CN111362825A - 一种6-去甲基-6-脱氧四环素的制备工艺 - Google Patents

一种6-去甲基-6-脱氧四环素的制备工艺 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种6‑去甲基‑6‑脱氧四环素的制备工艺。它具体包括如下步骤：将去甲金霉素和尿素依次加入到软水中混合均匀，在氢气的环境下，以Pd/C为催化剂进行反应，过滤催化剂，得到化合物I；将得到化合物I溶于醇，加入酸搅拌至全溶，加入DMF在氢气的环境下以Pd/C为催化剂进行反应，过滤催化剂，得到化合物II；化合物II减压浓缩回收醇干燥后，加入到软水中，并加入尿素溶清，过滤得复盐；将复盐加到醇中，低温搅拌2h，过滤得高纯度的化合物II。本发明的有益效果是：避免开环生成具有内酯结构的异构体；既提高收率又提高纯度；既提高了生产的安全系数，又减少了有机溶剂损耗造成的成本损失；使反应温度降低，产品纯度提高；减少形成差向异构体。

Description

一种6-去甲基-6-脱氧四环素的制备工艺
技术领域
本发明涉及化工相关技术领域，尤其是指一种6-去甲基-6-脱氧四环素的制备工艺。
背景技术
6-去甲基-6-脱氧四环素(6-demethyl-6-deoxytetracycline)，化学名：(4S,4aS,5aR,12aS)-4-(Dimethylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11-dioxo-2-naphthacenecarboxamide，是四环素类广谱抗生素米诺环素(Minocycline)的重要中间体。分子结构如下：
Figure BDA0002434517290000011
目前所知的方法有以下几种：
(1)McCormick JRD.在专利US3160661中提到，去甲金霉素与硼化物形成螯合物后再氢化。该法收率低，副产物多，不易提纯。
Figure BDA0002434517290000012
(2)Bernardi L,Colonna V.在专利DE2，232，900中提到，去甲基霉素溶于甲酸，用Rh/C催化氢解得到6-去甲基-6-脱氧四环素。该法需要大量甲酸，并且Rh/C价格昂贵，贵金属回收套用率低。
Figure BDA0002434517290000021
(3)Luigi Bemardi在专利US3901942中提到，将去甲金霉素盐酸盐溶于50％的DMF水溶液中，用Rh/C氢化5～6h，检测到有6-去甲基-6-脱氧四环素生成，但未提及提纯方法。
Figure BDA0002434517290000022
(4)Yutaka Saito在专利US4849136中提到，将去甲金霉素溶于乙醇，用Pd/C催化氢化后加浓硫酸，形成硫酸盐析出，收率只有30％。
Figure BDA0002434517290000023
(5)陈德福在文献(中国医药工业杂质，2008，325-327)报道了在Pd/C催化下于4～8MPa下两步氢化分别脱出C7位上的氯和C6位上的羟基，总收率56％。
Figure BDA0002434517290000031
(6)陈元伟等在专利CN103387511中提出，去甲基金霉素加入到低级醇中，并加入硫酸，高氯酸等使物料溶清，用Rh/C作催化剂，加氢18h～22h，反应液浓缩后，过柱得到6-去甲基-6-脱氧四环素。单步反应时间过长，且需要过柱，操作繁琐。
Figure BDA0002434517290000032
去甲基金霉素，在酸性条件下，C6位的羟基与C5a位的氢脱去一分子水，发生消除反应；C4位上的二甲胺基在酸性条件下(pH2～6)可发生差向异构化，形成差向异构体。在碱性条件下，四环素C环容易被破坏，生成具有内酯结构的异构体。
综合所述，必须要缩短反应时间和反应压力，尽量控制反应体系中强酸强碱的出现。按照传统的合成方法合成6-去甲基-6-脱氧四环素，无法避免各种不利因素。
发明内容
本发明是为了克服现有技术中存在上述的不足，提供了一种能够提高收率和纯度且减少差向异构体的6-去甲基-6-脱氧四环素的制备工艺。
为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种6-去甲基-6-脱氧四环素的制备工艺，具体包括如下步骤：
(1)将去甲金霉素和尿素依次加入到软水中混合均匀，在氢气的环境下，以Pd/C为催化剂在0.3～0.8Mpa压力下进行反应，反应液用浓盐酸溶清后，过滤催化剂，滤液用氨水调节pH在6～8，脱除7-位氯得到6-去甲基四环素的化合物I；
(2)将得到化合物I的湿料或者干料溶于醇，加入酸搅拌至全溶，加入DMF在氢气的环境下以Pd/C为催化剂在0.3～0.8Mpa压力下进行反应，过滤催化剂，脱除6-位羟基得到6-去甲基-6-脱氧四环素的化合物II；
(3)化合物II减压浓缩回收醇干燥后，加入到软水中，并加入尿素溶清，再用氨水调节pH到3～6，过滤得6-去甲基-6-脱氧四环素-尿素复盐；
(4)将6-去甲基-6-脱氧四环素-尿素复盐加到醇中，调节pH至7～8，15～25℃下保温搅拌1～2h，过滤得高纯度的化合物II。
本发明采用两步法，总反应时间＜15h，第一步生成化合物I中，以尿素做缚酸剂，调节pH维持在6～8，减少了C环被破坏，从而避免开环生成具有内酯结构的异构体；同时，尿素可与生成的化合物I形成复盐，既提高收率又提高纯度；另外，以软水替代有机溶剂，既提高了生产的安全系数，又减少了有机溶剂损耗造成的成本损失。第二步生成化合物II中，DMF的加入既可以增加化合物II与酸形成盐的溶解性，又可以促进反应中羟基的脱落，减少了C6位的羟基与C5a位的氢脱去一分子水，发生消除反应，使反应温度降低，产品纯度提高；而且在酸性条件下的反应时间短，减少了C4位上的二甲胺基在酸性条件下(pH2～6)可发生差向异构化，形成差向异构体。
作为优选，在步骤(1)中，去甲金霉素和软水的投料比为1：2.5～5；去甲金霉素和尿素的投料比为1：1～3。
作为优选，在步骤(1)中，加氢时间为4～6小时，脱氯时的反应温度控制在25～50℃；在步骤(2)中，加氢时间为3～5小时，脱羟基时的反应温度控制在25～50℃。
作为优选，在步骤(1)和步骤(2)中，催化剂Pd/C的质量分数为5～10％，去甲金霉素或化合物I和催化剂的投料比为1：0.02～0.05。
作为优选，所述的醇为C1～C4的醇，优选甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种，在步骤(2)中，化合物I和醇的投料比为1：2～4；在步骤(4)中，6-去甲基-6-脱氧四环素-尿素复盐和醇的投料比为1：1～5。
作为优选，在步骤(2)中，所述的酸为甲烷磺酸、对甲苯磺酸、浓硫酸中的一种或多种，化合物I和酸的投料比为1：0.3～0.5。
作为优选，在步骤(2)中，化合物I和DMF的投料比为1：0.1～0.5。
作为优选，在步骤(3)中，化合物II和软水的投料比为1：2～4，化合物II和尿素的投料比为1：1～3。
作为优选，调节pH的酸为浓盐酸，调节pH的碱为液碱、浓氨水和三乙胺中的一种或多种。
作为优选，整个反应进程采用HPLC进行监控，步骤(1)中以原料去甲金霉素＜0.5％为结束加氢反应，步骤(2)中化合物I＜1％为结束加氢反应，其中百分数为HPLC的面积百分数。
本发明的有益效果是：避免开环生成具有内酯结构的异构体；既提高收率又提高纯度；既提高了生产的安全系数，又减少了有机溶剂损耗造成的成本损失；使反应温度降低，产品纯度提高；减少形成差向异构体。
附图说明
图1是本发明的合成路线图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施方式对本发明做进一步的描述。
如图1所述的实施例中，一种6-去甲基-6-脱氧四环素的制备工艺，具体包括如下步骤：
(1)将去甲金霉素和尿素依次加入到软水中混合均匀，在氢气的环境下，以Pd/C为催化剂在0.3～0.8Mpa压力下进行反应，反应液用浓盐酸溶清后，过滤催化剂，滤液用氨水调节pH在6～8，脱除7-位氯得到6-去甲基四环素的化合物I；去甲金霉素和软水的投料比为1：2.5～5；去甲金霉素和尿素的投料比为1：1～3；催化剂Pd/C的质量分数为5～10％，去甲金霉素或化合物I和催化剂的投料比为1：0.02～0.05；加氢时间为4～6小时，脱氯时的反应温度控制在25～50℃。
(2)将得到化合物I的湿料或者干料溶于醇，加入酸搅拌至全溶，加入DMF在氢气的环境下以Pd/C为催化剂在0.3～0.8Mpa压力下进行反应，过滤催化剂，脱除6-位羟基得到6-去甲基-6-脱氧四环素的化合物II；催化剂Pd/C的质量分数为5～10％，去甲金霉素或化合物I和催化剂的投料比为1：0.02～0.05；加氢时间为3～5小时，脱羟基时的反应温度控制在25～50℃；醇为C1～C4的醇，优选甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种，化合物I和醇的投料比为1：2～4；酸为甲烷磺酸、对甲苯磺酸、浓硫酸中的一种或多种，化合物I和酸的投料比为1：0.3～0.5；化合物I和DMF的投料比为1：0.1～0.5。
(3)化合物II减压浓缩回收醇干燥后，加入到软水中，并加入尿素溶清，再用氨水调节pH到3～6，过滤得6-去甲基-6-脱氧四环素-尿素复盐；化合物II和软水的投料比为1：2～4，化合物II和尿素的投料比为1：1～3。
(4)将6-去甲基-6-脱氧四环素-尿素复盐加到醇中，调节pH至7～8，15～25℃下保温搅拌1～2h，过滤得高纯度的化合物II；醇为C1～C4的醇，优选甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种，6-去甲基-6-脱氧四环素-尿素复盐和醇的投料比为1：1～5。
调节pH的酸为浓盐酸，调节pH的碱为液碱、浓氨水和三乙胺中的一种或多种。整个反应进程采用HPLC进行监控，步骤(1)中以原料去甲金霉素＜0.5％为结束加氢反应，步骤(2)中化合物I＜1％为结束加氢反应，其中百分数为HPLC的面积百分数。
实施例1
将100g软水降温至25℃，依次加入25g去甲金霉素，25g尿素，搅拌10分钟后将上述混合液和0.5g 7％Pd/C(折干后)投入到500ml的氢化反应釜中。用0.4MPa的氮气和0.4MPa的氢气分别置换3次。在0.5MPa的氢气下，控温在30～35℃，反应6h，中控至原料为0.45％。反应结束，泄氢气，氮气置换三次。放料，降温至25℃，滴加浓盐酸15g，搅拌15分钟待析出的物料完全溶解后，过滤Pd/C。收集滤液，滴加24g液碱，25℃保温析晶1h，抽滤，得化合物I(6-去甲基四环素)，烘干得19.6g，纯度98.5％，收率84.77％。
19.6g化合物I加入到100g甲醇中，35℃内加入1.0g甲烷磺酸，溶解后投到500ml的氢化反应釜中，再加入0.4g 7％Pd/C(折干)和2g DMF。用0.4MPa的氮气和0.4MPa的氢气分别置换3次。在0.7MPa的氢气下，控温在30～35℃,中控至原料为0.35％。反应结束后，泄氢气，氮气置换三次。过滤催化剂，滤液30℃减压旋蒸干。
将得到的蒸干后的化合物II(6-去甲基-6-脱氧四环素)粗品溶解到60g软水中，加入20g尿素，降温至25℃，用氨水调节pH到5.5，保温搅拌1h，过滤得湿料38.9g。滤饼加入到60g甲醇中，再用氨水调节pH到7.5，25℃下保温搅拌1h，过滤得高纯度6-去甲基-6-脱氧四环素，烘干得15.1g黄绿色粉末，纯度97.2％，收率80％。
实施例2
将100g软水降温至25℃，依次加入25g去甲金霉素，25g尿素，搅拌10分钟后将上述混合液和0.5g 5％Pd/C(折干后)投入到500ml的氢化反应釜中。用0.4MPa的氮气和0.4MPa的氢气分别置换3次。在0.6MPa的氢气下，控温在40～45℃，反应6h中控至原料为0.4％。反应结束，泄氢气，氮气置换三次。放料，降温至25℃，滴加浓盐酸15g，搅拌15分钟待析出的物料完全溶解后，过滤Pd/C。收集滤液，滴加20g氨水，25℃保温析晶1h，抽滤，得化合物I(6-去甲基四环素)，烘干得20g，纯度98.8％，收率86.5％。
20g化合物I加入到100g乙醇中，15℃内加入1.0g甲烷磺酸，溶解后投到500ml的氢化釜中，再加入0.5g 5％Pd/C(折干)和2g DMF。用0.4MPa的氮气和0.4MPa的氢气分别置换3次。在0.8MPa的氢气下，控温在30～35℃,反应5h，中控得原料为0.4％。反应结束后，泄氢气，氮气置换三次。过滤催化剂，滤液30℃减压旋蒸干。
将得到的蒸干后的化合物II(6-去甲基-6-脱氧四环素)粗品溶解到60g软水中，加入20g尿素，降温至25℃，用氨水调节pH到5，保温搅拌1h，过滤得湿料43g。滤饼加入到60g甲醇中，再用氨水调节pH到7.5，25℃下保温搅拌1h，过滤得高纯度6-去甲基-6-脱氧四环素，烘干得16g黄绿色粉末，纯度98.2％，收率83.1％。
实施例3
将100g软水降温至25℃，依次加入25g去甲金霉素，30g尿素，搅拌10分钟后将上述混合液和1.0g 5％Pd/C(折干后)投入到500ml的氢化反应釜中。用0.4MPa的氮气和0.4MPa的氢气分别置换3次。在0.6MPa的氢气下，控温在40～45℃，反应4h中控至原料为0.25％。反应结束，泄氢气，氮气置换三次。放料，降温至15℃，滴加浓盐酸16g，搅拌15分钟待析出的物料完全溶解后，过滤Pd/C。收集滤液，滴加21g氨水，25℃保温析晶1h，抽滤，得化合物I(6-去甲基四环素)，烘干得21.3g，纯度97.8％，收率92％。
21.3g化合物I加入到100g甲醇中，15℃内加入1.1g甲烷磺酸，溶解后投到500ml的氢化釜中，再加入1.0g 5％Pd/C(折干)和8g DMF。用0.4MPa的氮气和0.4MPa的氢气分别置换3次。在0.8MPa的氢气下，控温在30～35℃,反应5h，中控得原料为0.56％。反应结束后，泄氢气，氮气置换三次。过滤催化剂，滤液30℃减压旋蒸干。
将得到的蒸干后的化合物II(6-去甲基-6-脱氧四环素)粗品溶解到70g软水中，加入22g尿素，降温至15℃，用氨水调节pH到4.5，保温搅拌1h，过滤得湿料45.5g。滤饼加入到70g甲醇中，再用氨水调节pH到7，25℃下保温搅拌1h，过滤得高纯度6-去甲基-6-脱氧四环素，烘干得18.4g黄绿色粉末，纯度96.5％，收率90.2％。
实施例4
将100g软水降温至25℃，依次加入25g去甲金霉素，30g尿素，搅拌10分钟后将上述混合液和1.0g 5％Pd/C(折干后)投入到500ml的氢化反应釜中。用0.4MPa的氮气和0.4MPa的氢气分别置换3次。在0.7MPa的氢气下，控温在40～45℃，反应4h中控至原料为0.3％。反应结束，泄氢气，氮气置换三次。放料，降温至15℃，滴加浓盐酸15g，搅拌15分钟待析出的物料完全溶解后，过滤Pd/C。收集滤液，滴加20g氨水，15℃保温析晶1h，抽滤，得化合物I(6-去甲基四环素)，烘干得20.5g，纯度98.5％，收率88.67％。
20.5g化合物I加入到100g甲醇中，15℃内加入0.8g甲烷磺酸，溶解后投到500ml的氢化釜中，再加入1.0g 5％Pd/C(折干)和5g DMF。用0.4MPa的氮气和0.4MPa的氢气分别置换3次。在0.8MPa的氢气下，控温在30～35℃,反应5h，中控得原料为0.3％。反应结束后，泄氢气，氮气置换三次。过滤催化剂，滤液30℃减压旋蒸干。
将得到的蒸干后的化合物II(6-去甲基-6-脱氧四环素)粗品溶解到100g软水中，加入40g尿素，降温至15℃，用氨水调节pH到5.2，保温搅拌1h，过滤得湿料50.3g。滤饼加入到70g甲醇中，再用氨水调节pH到7.4，15℃下保温搅拌1h，过滤得高纯度6-去甲基-6-脱氧四环素，烘干得17.9g黄绿色粉末，纯度98.4％，收率90.7％。
本发明采用两步法，总反应时间＜15h，第一步生成化合物I中，以尿素做缚酸剂，调节pH维持在6～8，减少了C环被破坏，从而避免开环生成具有内酯结构的异构体；同时，尿素可与生成的化合物I形成复盐，既提高收率又提高纯度；另外，以软水替代有机溶剂，既提高了生产的安全系数，又减少了有机溶剂损耗造成的成本损失。第二步生成化合物II中，DMF的加入既可以增加化合物II与酸形成盐的溶解性，又可以促进反应中羟基的脱落，减少了C6位的羟基与C5a位的氢脱去一分子水，发生消除反应，使反应温度降低，产品纯度提高；而且在酸性条件下的反应时间短，减少了C4位上的二甲胺基在酸性条件下(pH2～6)可发生差向异构化，形成差向异构体。

Claims (10)

1.一种6-去甲基-6-脱氧四环素的制备工艺，其特征是，具体包括如下步骤：
(1)将去甲金霉素和尿素依次加入到软水中混合均匀，在氢气的环境下，以Pd/C为催化剂在0.3～0.8Mpa压力下进行反应，反应液用浓盐酸溶清后，过滤催化剂，滤液用氨水调节pH在6～8，脱除7-位氯得到6-去甲基四环素的化合物I；
(2)将得到化合物I的湿料或者干料溶于醇，加入酸搅拌至全溶，加入DMF在氢气的环境下以Pd/C为催化剂在0.3～0.8Mpa压力下进行反应，过滤催化剂，脱除6-位羟基得到6-去甲基-6-脱氧四环素的化合物II；
(3)化合物II减压浓缩回收醇干燥后，加入到软水中，并加入尿素溶清，再用氨水调节pH到3～6，过滤得6-去甲基-6-脱氧四环素-尿素复盐；
(4)将6-去甲基-6-脱氧四环素-尿素复盐加到醇中，调节pH至7～8，15～25℃下保温搅拌1～2h，过滤得高纯度的化合物II。
2.根据权利要求1所述的一种6-去甲基-6-脱氧四环素的制备工艺，其特征是，在步骤(1)中，去甲金霉素和软水的投料比为1：2.5～5；去甲金霉素和尿素的投料比为1：1～3。
3.根据权利要求1所述的一种6-去甲基-6-脱氧四环素的制备工艺，其特征是，在步骤(1)中，加氢时间为4～6小时，脱氯时的反应温度控制在25～50℃；在步骤(2)中，加氢时间为3～5小时，脱羟基时的反应温度控制在25～50℃。
4.根据权利要求1所述的一种6-去甲基-6-脱氧四环素的制备工艺，其特征是，在步骤(1)和步骤(2)中，催化剂Pd/C的质量分数为5～10％，去甲金霉素或化合物I和催化剂的投料比为1：0.02～0.05。
5.根据权利要求1所述的一种6-去甲基-6-脱氧四环素的制备工艺，其特征是，所述的醇为C1～C4的醇，优选甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种，在步骤(2)中，化合物I和醇的投料比为1：2～4；在步骤(4)中，6-去甲基-6-脱氧四环素-尿素复盐和醇的投料比为1：1～5。
6.根据权利要求1所述的一种6-去甲基-6-脱氧四环素的制备工艺，其特征是，在步骤(2)中，所述的酸为甲烷磺酸、对甲苯磺酸、浓硫酸中的一种或多种，化合物I和酸的投料比为1：0.3～0.5。
7.根据权利要求1所述的一种6-去甲基-6-脱氧四环素的制备工艺，其特征是，在步骤(2)中，化合物I和DMF的投料比为1：0.1～0.5。
8.根据权利要求1所述的一种6-去甲基-6-脱氧四环素的制备工艺，其特征是，在步骤(3)中，化合物II和软水的投料比为1：2～4，化合物II和尿素的投料比为1：1～3。
9.根据权利要求1所述的一种6-去甲基-6-脱氧四环素的制备工艺，其特征是，调节pH的酸为浓盐酸，调节pH的碱为液碱、浓氨水和三乙胺中的一种或多种。
10.根据权利要求1所述的一种6-去甲基-6-脱氧四环素的制备工艺，其特征是，整个反应进程采用HPLC进行监控，步骤(1)中以原料去甲金霉素＜0.5％为结束加氢反应，步骤(2)中化合物I＜1％为结束加氢反应，其中百分数为HPLC的面积百分数。
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