CN115073309A - 一种邻羟基苄胺的制备方法 - Google Patents

一种邻羟基苄胺的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN115073309A
CN115073309A CN202210643324.1A CN202210643324A CN115073309A CN 115073309 A CN115073309 A CN 115073309A CN 202210643324 A CN202210643324 A CN 202210643324A CN 115073309 A CN115073309 A CN 115073309A
Authority
CN
China
Prior art keywords
hydroxybenzylamine
salicylaldehyde
temperature
solvent
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202210643324.1A
Other languages
English (en)
Inventor
沈建伟
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Suzhou Jingye Medicine & Chemical Co ltd
Original Assignee
Suzhou Jingye Medicine & Chemical Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Suzhou Jingye Medicine & Chemical Co ltd filed Critical Suzhou Jingye Medicine & Chemical Co ltd
Priority to CN202210643324.1A priority Critical patent/CN115073309A/zh
Publication of CN115073309A publication Critical patent/CN115073309A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C249/00—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C249/02—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of compounds containing imino groups
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/584—Recycling of catalysts

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

本发明公开了一种邻羟基苄胺的制备方法，以水杨醛为起始原料，经胺化反应、氢化反应直接得到邻羟基苄胺和二邻羟基苄基胺混合物，混合物再经成盐纯化和重结晶纯化得到高纯度的邻羟基苄胺。本发明原料易得、反应条件温和、易操作、产品质量好、成本低且环境污染小，具有较高经济效益。

Description

一种邻羟基苄胺的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种邻羟基苄胺的制备方法。
背景技术
邻羟基苄胺，CAS号为[932-30-9]，分子结构式如下：
Figure BDA0003683102970000011
邻羟基苄胺是一种重要的有机合成中间体，其主要应用于丝绸染色上，亦可用于治疗动脉粥样硬化和高血压药物的合成上，也是一种重要的药物合成中间体。
现有的邻羟基苄胺合成工艺根据不同起始原料方法有三种：
(1)邻甲氧基苄胺为原料：
中国发明专利CN110803996A公开了采用邻甲氧基苄胺在大量氢溴酸存在下，回流脱除水，采用提高反应温度的方法脱甲基而得邻羟基苄胺。
上述方法原料难得，价格较高，使用大量氢溴酸且后续中和要用大量液碱，环境污染较大。
(2)邻羟基苯甲腈为原料：
美国专利US20120252007公开了采用邻羟基苯甲腈在催化剂钯存在下，在一定压力和温度下氢化而得邻羟基苄胺。
专利WO201215440公开了采用邻羟基苯甲腈为起始原料，在乙醚或四氢呋喃中用四氢铝锂还原而得邻羟基苄胺。
上述两种方法合成收率较高，但原料难得，且要么用昂贵的贵金属催化剂，要么用昂贵危险的还原剂，不适合工业化生产。
(3)水杨醛为原料：
美国专利US6884887B1公开了采用水杨醛和氨水在均相催化剂存在下，在一定的温度和压力下氢化合成邻羟基苄胺，伴有大量的二(邻羟基苄基)胺，比例为51/45。
专利WO2017197488公开了采用水杨醛的氨水形成亚胺，再用硼氢化钠还原而得邻羟基苄胺。
上述两种方法采用原料便宜易得，但催化剂昂贵，用副产较多；化学还原法污染严重，且收率低，操作复杂。
发明内容
为解决现有技术的缺陷，本发明提供一种邻羟基苄胺的制备方法，以水杨醛为起始原料，经胺化反应、氢化反应直接得到邻羟基苄胺和二邻羟基苄基胺混合物，混合物再经成盐纯化和重结晶纯化得到高纯度的邻羟基苄胺。
优选的，所述邻羟基苄胺的制备方法，包括如下步骤：
1)将水杨醛溶(结构式Ⅱ)解在含氨溶剂中完成胺化反应，再加入催化剂雷尼镍在一定温度和压力下进行氢化反应，得到邻羟基苄胺(结构式Ⅰ)和二邻羟基苄基胺(结构式Ⅲ)混合物；
Figure BDA0003683102970000021
2)将步骤1)所得混合物脱溶后加入含酸水溶液成盐，滤除不溶杂质后，用碱中和游离邻羟基苄胺固体，固体经含水溶剂重结晶后得高纯度产品邻羟基苄胺(结构式Ⅰ)。
优选的，步骤1)所用溶剂(含氨溶剂)选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇等低级醇中的一种或几种，优选甲醇；氨在溶剂中的重量百分含量为3％～40％，优选10％～20％。
优选的，步骤1)中：水杨醛与氨的摩尔比为1:1～10，优选1:4～5；水杨醛与雷尼镍的重量比为1:0.05～0.6，优选1:0.15～0.25；氨化的温度为10～40℃，优选20～25℃；氢化反应的温度为20～120℃，优选80～90℃；氢化压力为0.1～10MPa，优选0.15～5MPa；氢化保温时间为1～10小时，优选3～5小时。
优选的，步骤2)所用酸(含酸水溶液中的酸)选自盐酸、硫酸、磷酸中的一种或几种，优选盐酸。
优选的，步骤2)所用碱(中和游离邻羟基苄胺固体的碱)选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、氨水中的一种或几种，优选氨水。
优选的，步骤2)所用溶剂(重结晶所用含水溶剂)选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇水中的一种或几种，优选乙醇。
优选的，步骤2)中：水杨醛与酸的摩尔比为1:0.3～1.0，优选1:0.65～0.85；水杨醛与水的重量比为1:3～10，优选1:5～6；成盐温度为0～100℃，优选50～60℃；成盐时间为1～10小时，优选2～3小时；成盐的温度为-10～20℃，优选0℃左右；成盐的搅拌时间为1～5小时，优选2～3小时。
优选的，步骤2)中：水杨醛与碱的摩尔比为1:0.7～3.0，优选1:1.4～1.6；重结晶的温度为-5～50℃，优选0℃左右；重结晶的搅拌时间为1～5小时，优选2～3小时。
优选的，步骤2)中：含水溶剂的含水量5％～85％，优选20％～25％；重结晶的固体与溶剂的重量比为1:3～10，优选1:5～6；溶解温度为20～100℃，优选50～60℃。
本发明的优点和有益效果在于：提供一种邻羟基苄胺的制备方法，本发明原料易得、反应条件温和、易操作、产品质量好、成本低且环境污染小，具有较高经济效益。
本发明具有如下特点：
(1)本发明以水杨醛为起始原料，原料价格低且易得。
(2)本发明氢化采用雷尼镍为催化剂，可重复回用，生产成本低。
(3)本发明的制备过程包括胺化氢化，成盐、中和以及重结晶。本发明反应条件温和，操作简单；污染小，产率高，产品质量好，生产成本低，易于工业化生产。
附图说明
图1是本发明制备的邻羟基苄胺的NMR图谱。
具体实施方式
下面结合附图和实施例，对本发明的具体实施方式作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，而不能以此来限制本发明的保护范围。
本发明提供一种邻羟基苄胺的制备方法，包括如下步骤：
1)将水杨醛溶解在含氨溶剂中完成胺化反应，再加入催化剂雷尼镍在一定温度和压力下进行氢化反应，得到邻羟基苄胺和二邻羟基苄基胺混合物；
步骤1)中：
所用溶剂(含氨溶剂)选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇等低级醇中的一种或几种，优选甲醇；氨在溶剂中的重量百分含量为3％～40％，优选10％～20％；
水杨醛与氨的摩尔比为1:1～10，优选1:4～5；水杨醛与雷尼镍的重量比为1:0.05～0.6，优选1:0.15～0.25；氨化的温度为10～
40℃，优选20～25℃；氢化反应的温度为20～120℃，优选80～90℃；氢化压力为0.1～10MPa，优选0.15～5MPa；氢化保温时间为1～10小时，优选3～5小时；
2)将步骤1)所得混合物脱溶后加入含酸水溶液成盐，滤除不溶杂质后，用碱中和游离邻羟基苄胺固体，固体经含水溶剂重结晶后得高纯度产品邻羟基苄胺；
步骤2)中：
所用酸(含酸水溶液中的酸)选自盐酸、硫酸、磷酸中的一种或几种，优选盐酸；
所用碱(中和游离邻羟基苄胺固体的碱)选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、氨水中的一种或几种，优选氨水；
所用溶剂(重结晶所用含水溶剂)选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇水中的一种或几种，优选乙醇；
水杨醛与酸的摩尔比为1:0.3～1.0，优选1:0.65～0.85；水杨醛与水的重量比为1:3～10，优选1:5～6；成盐温度为0～100℃，优选50～60℃；成盐时间为1～10小时，优选2～3小时；成盐的温度为-10～20℃，优选0℃左右；成盐的搅拌时间为1～5小时，优选2～3小时；
水杨醛与碱的摩尔比为1:0.7～3.0，优选1:1.4～1.6；重结晶的温度为-5～50℃，优选0℃左右；重结晶的搅拌时间为1～5小时，优选2～3小时；
含水溶剂的含水量5％～85％，优选20％～25％；重结晶的固体与溶剂的重量比为1:3～10，优选1:5～6；溶解温度为20～100℃，优选50～60℃。
本发明的具体实施例如下：
实施例1
通过以下步骤制备邻羟基苄胺：
1)氨化氢化反应：
在2000ml压力锅中加入氨/甲醇溶液641g(10.6％，4.00mol)，慢慢加入水杨醛122.0g(1.00mol)在室温下搅拌1hr，形成黄色溶液；
加入24.4g雷尼镍，盖好锅盖，氢气置换三次，压力调至2.0MPa，开启搅拌并加热，加热至80℃；控制温度在80～90℃，氢压在1.5～2.0MPa条件下氢化，不吸氢后保温数小时；
保温结束，冷却，冷至室温；出料，滤除催化剂；合并滤液和洗液，分析：邻羟基苄胺/二(邻羟基苄基)胺＝80.2/17.0，减压脱除溶剂，脱尽溶剂得残渣；
2)成盐、精制：
残渣中加入600ml水和80g浓盐酸；加热至50℃，并在50～60℃保温搅拌2～3hrs；保温结束，冷却，冷至0℃以下，搅拌2hrs；抽滤，固体用200ml冷水洗涤，抽干；
合并滤液和洗液，脱水至500ml左右；冷却，冷至10℃以下，慢慢滴加95g浓氨水，析出固体；滴完后冷却至0℃以下搅拌2hrs；抽滤，用200ml冷水洗涤；抽干，烘干得邻羟基苄胺粗品，含量97％左右；
粗品中加入400g 95％乙醇和100g水，在氮气保护下加热至60℃左右，固体溶解；冷却，冷至0℃，搅拌2hrs；抽滤，洗涤；烘干得米白色固体邻羟基苄胺89.8g，含量99.5％以上，收率73％。
实施例2：
通过以下步骤制备邻羟基苄胺：
1)氨化氢化反应：
在2000ml压力锅中加入氨/甲醇溶液481g(10.6％，3.00mol)，慢慢加入水杨醛122.0g(1.00mol)在室温下搅拌1hr，形成黄色溶液；
加入24.4g雷尼镍，盖好锅盖，氢气置换三次，压力调至2.0MPa，开启搅拌并加热，加热至80℃；控制温度在80～90℃，氢压在1.5～2.0MPa条件下氢化，不吸氢后保温数小时；
保温结束，冷却，冷至室温；出料，滤除催化剂；合并滤液和洗液，分析：邻羟基苄胺/二(邻羟基苄基)胺＝72.1/25.4，减压脱除溶剂，脱尽溶剂得残渣；
2)成盐、精制：
残渣中加入600ml水和72g浓盐酸；加热至50℃，并在50～60℃保温搅拌2～3hrs；保温结束，冷却，冷至0℃以下，搅拌2hrs；抽滤，固体用200ml冷水洗涤，抽干；
合并滤液和洗液，脱水至500ml左右；冷却，冷至10℃以下，慢慢滴加85g浓氨水，析出固体；滴完后冷却至0℃以下搅拌2hrs；抽滤，用200ml冷水洗涤；抽干，烘干得邻羟基苄胺粗品，含量96％左右；
粗品中加入400g 95％乙醇和100g水，在氮气保护下加热至60℃左右，固体溶解；冷却，冷至0℃，搅拌2hrs；抽滤，洗涤；烘干得米白色固体邻羟基苄胺80.0g，含量99.3％以上，收率65％。
本发明制备的邻羟基苄胺的NMR图谱如图1所示。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种邻羟基苄胺的制备方法，其特征在于，以水杨醛为起始原料，经胺化反应、氢化反应得到邻羟基苄胺和二邻羟基苄基胺混合物，混合物再经成盐纯化和重结晶纯化得到高纯度的邻羟基苄胺。
2.根据权利要求1所述的邻羟基苄胺的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)将水杨醛溶解在含氨溶剂中，加入催化剂雷尼镍进行氢化反应，得到邻羟基苄胺和二邻羟基苄基胺混合物；
2)将步骤1)所得混合物脱溶后加入含酸水溶液成盐，滤除不溶杂质后，用碱中和游离邻羟基苄胺固体，固体经含水溶剂重结晶后得高纯度产品邻羟基苄胺。
3.根据权利要求2所述的邻羟基苄胺的制备方法，其特征在于，步骤1)所用溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇中的一种或几种；氨在溶剂中的含量为3％～40％。
4.根据权利要求2所述的邻羟基苄胺的制备方法，其特征在于，步骤1)中：水杨醛与氨的摩尔比为1:1～10；水杨醛与雷尼镍的重量比为1:0.05～0.6；氨化的温度为10～40℃；氢化反应的温度为20～120℃；氢化压力为0.1～10MPa；氢化保温时间为1～10小时。
5.根据权利要求2所述的邻羟基苄胺的制备方法，其特征在于，步骤2)所用酸选自盐酸、硫酸、磷酸中的一种或几种。
6.根据权利要求2所述的邻羟基苄胺的制备方法，其特征在于，步骤2)所用碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、氨水中的一种或几种。
7.根据权利要求2所述的邻羟基苄胺的制备方法，其特征在于，步骤2)所用溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇水中的一种或几种。
8.根据权利要求2所述的邻羟基苄胺的制备方法，其特征在于，步骤2)中：水杨醛与酸的摩尔比为1:0.3～1.0；水杨醛与水的重量比为1:3～10；成盐温度为0～100℃；成盐时间为1～10小时；成盐的温度为-10～20℃；成盐的搅拌时间为1～5小时。
9.根据权利要求2所述的邻羟基苄胺的制备方法，其特征在于，步骤2)中：水杨醛与碱的摩尔比为1:0.7～3.0；重结晶的温度为-5～50℃；重结晶的搅拌时间为1～5小时。
10.根据权利要求2所述的邻羟基苄胺的制备方法，其特征在于，步骤2)中：含水溶剂的含水量5％～85％；重结晶的固体与溶剂的重量比为1:3～10；溶解温度为20～100℃。
CN202210643324.1A 2022-06-08 2022-06-08 一种邻羟基苄胺的制备方法 Pending CN115073309A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210643324.1A CN115073309A (zh) 2022-06-08 2022-06-08 一种邻羟基苄胺的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210643324.1A CN115073309A (zh) 2022-06-08 2022-06-08 一种邻羟基苄胺的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN115073309A true CN115073309A (zh) 2022-09-20

Family

ID=83252140

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202210643324.1A Pending CN115073309A (zh) 2022-06-08 2022-06-08 一种邻羟基苄胺的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN115073309A (zh)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001005741A1 (de) * 1999-07-17 2001-01-25 Degussa Ag Verfahren zur herstellung von aminen durch homogen katalysierte reduktive aminierung von carbonylverbindungen
WO2017197488A1 (en) * 2016-05-16 2017-11-23 Cyclenium Pharma Inc. Libraries of diverse macrocyclic compounds and methods of making and using the same

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001005741A1 (de) * 1999-07-17 2001-01-25 Degussa Ag Verfahren zur herstellung von aminen durch homogen katalysierte reduktive aminierung von carbonylverbindungen
WO2017197488A1 (en) * 2016-05-16 2017-11-23 Cyclenium Pharma Inc. Libraries of diverse macrocyclic compounds and methods of making and using the same

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111187153B (zh) 一种1,3-环己二酮的制备方法
CN113024385B (zh) 一种2,2＇-双(三氟甲基)-4,4＇-二氨基联苯的制备方法
CN112961046B (zh) 一种利用废弃生物质无碱合成乙醇酸的方法
CN114524771A (zh) 一种6-羟基-2,4,5-三氨基嘧啶硫酸盐的制备方法
CN112608243A (zh) 一种反式-3-氨基丁醇的合成方法
CN108752217B (zh) 一种度鲁特韦关键中间体2,4-二氟苄胺的合成方法
CN115073309A (zh) 一种邻羟基苄胺的制备方法
CN111620884B (zh) 一种三乙烯二胺的合成方法
CN112479853B (zh) 一种d-2-氯丙酰氯的制备方法及d-2-氯丙酰氯
CN114835661A (zh) 一种a-乙酰基-r-丁内酯工业制备方法
CN106986900A (zh) 一种n‑烷基葡萄糖亚胺的制备方法
CN108409651B (zh) 利用氯喹那多废渣制备8-羟基-2-甲基喹啉的方法
CN102173993B (zh) 合成4，6-二氨基间苯二酚盐酸盐的方法
CN111170932A (zh) 一种2-氨甲基-5-三氟甲基吡啶盐的制备方法
CN112679342A (zh) 一种反,反-4,4’-二环己基二甲酸的制备方法
CN112645824B (zh) 一种通过漆酶生物合成异丙胺盐酸盐的方法
CN109111371B (zh) 一种肼基乙酸乙酯盐酸盐的制备方法
CN101696173B (zh) 邻氨基对叔丁基苯酚的合成方法
CN100500643C (zh) 3,4,5-三苄氧基苯胺的化学合成方法
CN113387874B (zh) 6,6-二烷基哌啶-2-羧酸化合物的合成方法
CN114853619B (zh) 一种适于工业化生产的n-甲基酪胺盐酸盐的制备方法
CN113200880B (zh) 一种含有共轭结构的β-氨基酮的前体化合物及其制备方法
CN113264840B (zh) 一种高效的邻氨基苯甲醚的绿色生产工艺
CN108329223B (zh) 一种合成非尼布特的方法
CN106397226A (zh) 一种他莫昔芬的新制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination