JPH02138244A - ７‐ジメチルアミノ‐６‐デメチル‐６‐デオキシテトラサイクリンの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は医薬品の製造法に関する。更に詳しくは高品質
の７−ジメチルアミノ−６−デメチル−６−デオキシテ
トラサイクリンの製造法に関する。

従来の技術 ７−ジメチルアミノ−６−デメチル−６−デオキシテト
ラサイクリンは、ミノサイクリンと呼ばれ、医薬として
有用な抗生物質である。７−ジメチルアミノ−６−デメ
チル−６−デオキシテトラサイクリンの製造法としては
例えば次のような方法が知られている。

即ち、特公昭４２−８３８０には７−ニトロ−６−ジメ
チル−６−ブオキシテトラサイクリンと水素加圧下に還
元し更に、ホルムアルデヒドにより水素還元メチル化す
る方法が、フランス特許（Ｊ　２．０８８　Ｋは、１ｌ
ａ−クロロ−６−ジメチル−６−ブオキシー７−（ｐ−
スルホフェニルアゾ）テトラサイクリンに、水素還元及
びホルムアルデヒドによる水素還元メチル化を施す方法
が、特公昭５２−１５５９４には、７−（１，２−ビス
ー置換ヒドラジノ）−６−ジメチル−６−ブオキシテト
ラサイクリンに、水素還元及びホルムアルデヒドによる
水素還元メチル化を施す方法が記載されている。これら
の他にも、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、　３６．７２３（１
９７１）、　　７−７ミノー６−デメチルー６−デオキ
シテトラサイクリンなホルムアルデヒドにより水素還元
メチル化する反応においては反応速度の低下、中間生成
物である７−モノメチルアミノ−６−デメチル−６−デ
オキシテトラサイクリンの生成、未反応物（原料）の残
留等を防ぐために通常理論量より多い量のホルマリンが
用いられる。上記の文献における製法においても理論量
より多い量のホルマリンが用いられている。しかしなが
らこれらの文献には反応生成物（反応液）に含まれ、後
記するような障害になるホルマリンの除去法についての
記載はない。

発明が解決しようとする問題点 前記したような製法でえられたホルマリン及び７−ジメ
チルアミノ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイク
リンを含有した反応液から目的物（７−ジメチルアミノ
−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン）を取
り出すためには吸着処理、濃縮、水による希釈、抽出等
の操作が必要であるがホルマリンが残留しているとこれ
らの操作中にホルマリンが目的物に反応してそのメチロ
ール化物あるいはその他の副生成物を生成しその結果目
的物の純度、収量を下げる原因となる。

従ってこのような純度、収量の低下を招く反応液中のホ
ルマリンの除去法の確立が望まれている。

問題点を解決する為の手段 本発明者らは前記したような問題点を解決すべく鋭意研
究を重ねた結果ある特定のアミンがホルマリンの除去に
有効であることを見出し本発明に到った。即ち本発明は
７−アミノ−６−ジメチル−６−デオキシテトラサイク
リンをホルマリンを用いて水素還元メチル化してえたホ
ルマリン含有の反応液にヒドロキシルアミン又は尿素に
よる処理を施し次いで７−ジメチルアミノ−６−デメチ
ル−６−デオキシテトラサイクリンを分離することを特
徴とする７−ジメチルアミノ−６−デメチル−６−デオ
キシテトラサイクリンの製造法を提供する。

カルボニル化合物がヒドロキシルアミンと反応をおこす
ことは公知であり７−ジメチルアミン−６−デメチル−
６−デオキシテトラサイクリンのようなカルボニル基を
２個有する化合物においても何の障害もなくヒドロキシ
ルアミンが適用出来ることは全く予想しえなかったもの
である。

本発明の製法を実施するに当り、使用されるヒドロキシ
ルアミンは、塩酸塩、硫酸塩、有機酸塩等、塩の形ある
いは遊離の形で用いる事ができる又尿素はそのままの形
で使用する。ヒドロキシルアミン又は尿素による処理方
法としては、反応終了後、反応液に直接添加する方法、
別途水或いは、その他の溶媒にヒドロキシルアミンを添
加し、得られた溶液を撹拌している中に反応液を注ぎ処
理させる方法等があげられる。

ヒドロキシルアミン又は尿素の使用量は残留しているホ
ルムアルデヒドに対し、０．８倍モルから２倍モル程度
、特に等モル付近がよい。処理時間は通常５分〜２時間
であり、処理温度は０〜５（］℃ぐらいが適当であるが
、室温で行ってもよい。

尿素又はヒドロキシルアミンを溶解するための溶媒とし
ては特に制限はないが、水の他、メタノール、ブタノー
ル、メチルセロソルブ等のアルコール類、ジメチルホル
ム了ミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性
溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類、アセト
ン、メチルエチルケトン等のケトン類、塩化メチレン、
クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン等のエーテル類等が用いられる。

この場合、ヒドロキシルアミンは、用いる溶媒の種類に
より、溶解しやすい形（塩又は遊離形）のものを使用す
るのが好ましい。処理液の液性は、酸性、中性、塩基性
のいずれでもかまわないが、酸性乃至中性の条件で処理
するのがヒドロキシルアミンとミノサイクリンの安定性
の点から好ましい。

次に７−ジメチルアミノ−６−デメチル−６−デオキシ
テトラサイクリンとホルマリンヲ含む反応液のヒドロキ
シルアミン又は尿素による処理の詳細につき説明する。

７−アミノ−６−ジメチル−６〜デオキシテトラサイク
リンは先に述べたように７−二トロ６−デメチルー６−
デオキシテトラサイクリン、１ｌａ−クロロ−６−ジメ
チル−６−ブオキシー７−（スルホフェニルアゾ）−テ
トラサイクリン又は、７−（１，２−ビスー置換ヒドラ
ジノ）−６−デフチル−６−デオキシテトラサイクリン
等をパラジウム、白金、ロジウム等の貴金属又は、亜ク
ロム酸ニッケル、亜クロム酸銅の様な卑金属系触媒の存
在下、水素添加反応を施すことによりえられるものであ
り、通常引き続きホルムアルデヒドを添加して水素添加
反応により還元メチル化することにより７−ジメチルア
ミノ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンを
含んだ反応液をえる。その際の反応条件は、前述の文献
により公知である。また、単離した７−アミノ−６−ジ
メチル−６−ブオキシテトラサイクリンを用い、ホルム
アルデヒドを用いて、水素存在下、上記の貴金属又は、
卑金属型の触媒を添加して還元的メチル化を行わせる事
によって７−ジメチルアミノ−６−デメチル−６−デオ
キシテトラサイクリンをえてもよい。更にはホルムアル
デヒドトＮａ　Ｉ−ｈＣＮによるか、ホルムアルデヒド
と亜鉛−塩酸又はギ酸による還元メチル化によって７−
ジメチルアミノ−６−デメチル−６−デオキシテトラサ
イクリンを含む反応液をえてもよい。

このようにしてえられた反応液には目的物の他過剰に使
用されたホルマリンが残留している。

そしてこのようなホルムアルデヒドによる還元的メチル
化が終了した反応液に、直接、ヒドロキシルアミン若し
くはその塩又は尿素を添加し反応させるか、前記した、
溶媒の中にヒドロキシルアミン又は、その塩又は尿素を
添加し、溶解、撹拌している中に前記反応液を注いで処
理を行う。所定時間処理した後、例えば活性炭や吸着樹
脂イオン交換樹脂等で処理し７−ジメチルアミノ−６−
デメチル−６−デオキシテトラサイクリンを吸着させて
分離し、その後脱着させて目的物を取り出したり、溶媒
抽出後溶媒を留去して目的物を取り出したり、目的物に
対する溶解力の小さい溶媒に注いで沈澱として目的とす
る７−ジメチルアミノ−６−デメチル−６−デオキシテ
トラサイクリンを効率よく高純度で取り出すことができ
る。

実施例 実施例により本発明の製造法を更に具体的に説明する。

実施例１゜ フランス特許９２，０８８に準じて、１ｌａ−クロロ−
６−ジメチル−６−ブオキシー７−（ｐ−スルホフェニ
ルアゾ）テトラサイクリン３０ｇをメチルセロソルブ６
００ｍ１中でパラジウム炭素触媒を用い水素還元し、３
７％のホルムアルデヒド水溶液３０．８ｇを仕込んで水
素下で、還元メチル化を実施した。

反応終了後、不溶の触媒を戸別し、７−ジメチルアミノ
−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン及びホ
ルマリンを含有する反応液を得た。３２ビーカーにヒド
ロキシルアミン・１／２硫酸塩１５．７ｇ及び水２１を
仕込み、撹拌しつつ、室温で前記の反応液を徐々に仕込
んだ。

全体のｐ１〜Ｉは１．５であった。この条件で１５分間
処理（撹拌）した後、２０％Ｎａ　０１−１を用いて、
徐々に液性な中性（ｐｌ−Ｉ　：　７．０５　）とした
。これに約１５分間を要した。得られた処理ずみの反応
液を吸着樹脂（商品名、ダイヤイオンＩ−Ｉ　Ｐ　２０
、三菱化成製）で処理し、７−ジメチルアミノ−６−デ
メチル−６−デオキシテトラサイクリンを吸着させた。

これを水洗した後、塩酸を含有するメタノールで溶出し
、メタノールな留去後ｐｌ−１を４に調整して、白色結
晶として、７−ジメチルアミン−６−デメチル−６−デ
オキシテトラサイクリンを得た。更にＦ液からカラム吸
着法によりＦ液中に流出した目的物を回収した。

これらをまとめて室温で減圧下に乾燥し１７．８ｇの７
−ジメチルアミノ−６−デメチル−６＝デオキシテトラ
サイクリン・１塩酸塩・２水物゛を得た。

液体クロマトグラフによる純度は９９．１％であり、ホ
ルムアルデヒドの作用により生成した副生成物は、０．
０４％であった。

比較例１゜ 実施例１におけるのと同様にして７−ジメチルアミノ−
６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンとホルマ
リンを含んだ反応液をえた。

この反応液につきヒドロキシルアミンによる処理を施す
ことな〈実施例１におけるのと同様にして吸着樹脂によ
る吸着、水洗、塩酸を溶解したメタノールによる溶出、
及びメタノールな留去という操作を施し濃縮液を得た。

次いでｐｉ−１−４に調節し、析出した結晶を戸別した
。室温で減圧下乾燥し９．７ｇの７−ジメチルアミノ−
６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン・ｌ塩酸
塩・２水物を得た。このものの液体クロマトグラフによ
る分析では、約３．６％の不明物を含んでいた。

この不明物は、ホルムアルデヒドと、７−ジメチルアミ
ノ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンとの
反応による生成物と同じ液体クロマトグラフィーにおけ
る保持時間を示した。

この不明物を液体クロマトグラフで分取して、Ｃ，、−
ＮＭＩＩスペクトルを測定したところ、７−ジメチルア
ミノ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンの
スペクトルに加えて、　６５１）ｌ）”に、芳香族環に
直結したーＣＩｒ２０ＩＩの炭素と推定されるピークが
存在した。

実施例２゜ 特公昭４２−８３８０に準じて、７−二トロ６−デメチ
ルー６−デオキシーテトラサイクリン硫酸塩１２ｇを、
メチルセロソルブ中で、３７％ホルムアルデヒド１５．
３ｇを添加して、水素雰囲気下、パラジウム炭素触媒の
存在下、還元及び還元メチル化を実施した。

反応終了後、不溶の触媒を炉別し、７−ジメチルアミノ
−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンとホル
マリンを含有した反応液を得た。２１ビーカーにヒドロ
キシルアミン・１／２硫酸塩１４．３ｇ及び水１２を仕
込み、撹拌しつつ室温で、先に得た反応液を徐々に仕込
んだ。

１５分間そのまま撹拌した後、２０％Ｎａ　ＯＨ水溶液
で中性とし、更に１５分間撹拌した。得られた溶液につ
きクロロホルム１．、ｅを用いて、３回抽出した。抽出
液につき減圧下にクロロホルムを留去し、残渣に、５０
ｍ１の水を加え更に濃塩酸でｐＩ−１を１．２とし完溶
させた。ここに０．５ｇの活性炭を加え、１０分間処理
した後戸別し、ｐ液に１０％Ｎａ０ｔｌ水溶液を加えて
ｐＨを４．０に調整した。

析出した結晶を戸別し、室温で減圧下乾燥した。

８．２ｇの７−ジメチルアミノ−６−デメチル−６−デ
オキシテトラサイクリン・ｌ塩酸塩・２水物が得られた
。このものの液体クロマトグラフによる純度は９８．８
％であり、目的物のメチロール化物と推定される化合物
は０．１２％であった。

比較例２゜ 実施例２と同様な方法で反応を実施し７−ジメチルアミ
ノ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンとホ
ルマリンを含んだ反応液をえた。この反応液につきヒド
ロキシルアミンによる処理を施すことな〈実施例２と同
様にしてクロロホルム抽出、クロロホルム留去、　活性
炭処理、結晶出しを行い、室温で減圧乾燥後４．８ｇの
７−ジメチルアミノ−６−デメチル−６デオキシテトラ
サイクリン・ｌ塩酸塩・２水物を得た。

このものの液体クロマトグラフによる純度は９４．１％
であり、メチロール化物と推定される化合物は１．９％
含有されていた。

実施例３゜ 実施例１と同様の還元メチル化を行うことにより得られ
たホルマリン含有反応液を、撹拌しつつ室温にて３１ビ
ーカーに尿素１０７ｇ及び水２にの溶液中に徐々に仕込
んだ。

全体の叶Ｉは１．０であった。この条件で６時間処理（
撹拌）すると、不溶解分が析出するので、これを戸別後
、炉液を２０％Ｎａ０Ｉ−１を用いて、徐々に液性な中
性（ｐＨ＝７．０５）とした。これに１５分間要した。

得られた処理ずみの反応液を吸着樹脂（商品名、ダイヤ
イオンＩ−Ｉ　Ｐ　２０、三菱化成製）で処理し、７−
ジメチルアミノ−６−デメチル−６−デオキシテトラサ
イクリンを吸着させた。これを水洗した後、塩酸を含有
するメタノールで溶出し、メタノールを留去後、ｐｌ−
１を４に調整して白色結晶として、７−ジメチルアミノ
−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンを得た
。

更に炉液からカラム吸着法により炉液中に流出した目的
物を回収した。これらをまとめて室温で減圧下に乾燥し
ｉｓ、ｓｇの７−ジメチル了ミノ−６−ゾメチルー６−
デオキシテトラサイクリン・１塩酸塩・２水物を得た。

液体クロマトグラフによる純度は９９．１％であり、ホ
ルムアルデヒドの作用により生成した副生成物は、００
６％であった。

実施例４゜ 特公昭４２−８３８０に準じて、７−二トロー〇−デメ
チルー６−ゾオキシーテトラサイクリン硫酸塩１２ｇを
、メチルセロソルブ中で、３７％ホルムアルデヒド１５
．３ｇを添加して、水素雰囲気下、パラジウム炭素触媒
の存在下、還元及び還元メチル化を実施した。

反応終了後、不溶の触媒を戸別し、７−ジメチルアミノ
−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンとホル
マリンを含有した反応液を得た。２２ビーカーに尿素１
０．５ｇ及び水１２を仕込゛み、撹拌しつつ室温で、先
に得た反応液を徐々に仕込んだ。８時間そのまま撹拌し
た後、２０％Ｎａ　０１−１水溶液で中性とし、更に１
５分間撹拌した。得られた溶液につきクロロホルム１ノ
を用いて、３回抽出した。抽出液につき減圧下にクロロ
ホルムを留去し、残渣に、５６ｍｔの水を加え更に濃塩
酸でｐｌｌを１．２とし完溶させた。

ここに０．５ｇの活性炭を加え、１０分間処理した後戸
別し、炉液に１０％Ｎａ　ＯＨ水溶液を加えてｐｔｌを
４，０に調整した。

析出した結晶を戸別し、室温で減圧下乾燥した。

８．２ｇの７−ジメチルアミノ−６−デメチル−〇−デ
オキシテトラサイクリン・１塩酸塩・２水物が得られた
。このものの液体クロマトグラフによる純度は９８．８
％であり、目的物のメチロール化物と推定される化合物
は０．１２％であった。

発明の効果 ７−アミノ−６−ジメチル−６−ブオキシテトラサイク
リンのホルマリンを用いた水素還元アルキル化によって
えられた目的物である７−ジメチル了ミノ−６−ゾメチ
ルー６−デオキシテトラサイクリンと原料であるホルマ
リンを含んだ反応液からホルマリンのみを選択的に除去
し、高純度の目的物を得る製法が確立された。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １、７−アミノ−６−デメチル−６−デオキシテトラサ
   イクリンをホルマリンを用いて水素還元メチル化してえ
   たホルマリン含有の反応液にヒドロキシルアミン又は尿
   素による処理を施し次いで７−ジメチルアミノ−６−デ
   メチル−６−デオキシテトラサイクリンを分離すること
   を特徴とする７−ジメチルアミノ−６−デメチル−６−
   デオキシテトラサイクリンの製造法。