JPH0791252B2 - ７‐ジメチルアミノ‐６‐デメチル‐６‐デオキシテトラサイクリンの製造法 - Google Patents
７‐ジメチルアミノ‐６‐デメチル‐６‐デオキシテトラサイクリンの製造法Info
- Publication number
- JPH0791252B2 JPH0791252B2 JP18448988A JP18448988A JPH0791252B2 JP H0791252 B2 JPH0791252 B2 JP H0791252B2 JP 18448988 A JP18448988 A JP 18448988A JP 18448988 A JP18448988 A JP 18448988A JP H0791252 B2 JPH0791252 B2 JP H0791252B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- demethyl
- deoxytetracycline
- dimethylamino
- formalin
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は医薬品の製造法に関する。更に詳しくは高品質
の７−ジメチルアミノ−６−デメチル−６−デオキシテ
トラサイクリンの製造法に関する。
の７−ジメチルアミノ−６−デメチル−６−デオキシテ
トラサイクリンの製造法に関する。
従来の技術 ７−ジメチルアミノ−６−デメチル−６−デオキシテト
ラサイクリンは、ミノサイクリンと呼ばれ、医薬として
有用な抗生物質である。７−ジメチルアミノ−６−デメ
チル−６−デオキシテトラサイクリンの製造法としては
例えば次のような方法が知られている。
ラサイクリンは、ミノサイクリンと呼ばれ、医薬として
有用な抗生物質である。７−ジメチルアミノ−６−デメ
チル−６−デオキシテトラサイクリンの製造法としては
例えば次のような方法が知られている。
即ち、特公昭42−8380には７−ニトロ−６−デメチル−
６−デオキシテトラサイクリンと水素加圧下に還元し更
に、ホルムアルデヒドにより水素還元メチル化する方法
が、フランス特許92,088には、11a−クロロ−６−デメ
チル−６−デオキシ−７−（ｐ−スルホフエニルアゾ）
テトラサイクリンに、水素還元及びホルムアルデヒドに
よる水素還元メチル化を施す方法が、特公昭52−15594
には、７−（1,2−ビス−置換ヒドラジノ）−６−デメ
チル−６−デオキシテトラサイクリンに、水素還元及び
ホルムアルデヒドによる水素還元メチル化を施す方法が
記載されている。これらの他にも、J.Ogr.Chem.36,723
（1971）、７−アミノ−６−デメチル−６−デオキシテ
トラサイクリンをホルムアルデヒドにより水素還元メチ
ル化する反応においては反応速度の低下、中間生成物で
ある７−モノメチルアミノ−６−デメチル−６−デオキ
シテトラサイクリンの生成、未反応物（原料）の残留等
を防ぐために通常理論量より多い量のホルマリンが用い
られる。上記の文献における製法においても理論量より
多い量のホルマリンが用いられている。しかしながらこ
れらの文献には反応生成物（反応液）に含まれ、後記す
るような障害になるホルマリンの除去法についての記載
はない。
６−デオキシテトラサイクリンと水素加圧下に還元し更
に、ホルムアルデヒドにより水素還元メチル化する方法
が、フランス特許92,088には、11a−クロロ−６−デメ
チル−６−デオキシ−７−（ｐ−スルホフエニルアゾ）
テトラサイクリンに、水素還元及びホルムアルデヒドに
よる水素還元メチル化を施す方法が、特公昭52−15594
には、７−（1,2−ビス−置換ヒドラジノ）−６−デメ
チル−６−デオキシテトラサイクリンに、水素還元及び
ホルムアルデヒドによる水素還元メチル化を施す方法が
記載されている。これらの他にも、J.Ogr.Chem.36,723
（1971）、７−アミノ−６−デメチル−６−デオキシテ
トラサイクリンをホルムアルデヒドにより水素還元メチ
ル化する反応においては反応速度の低下、中間生成物で
ある７−モノメチルアミノ−６−デメチル−６−デオキ
シテトラサイクリンの生成、未反応物（原料）の残留等
を防ぐために通常理論量より多い量のホルマリンが用い
られる。上記の文献における製法においても理論量より
多い量のホルマリンが用いられている。しかしながらこ
れらの文献には反応生成物（反応液）に含まれ、後記す
るような障害になるホルマリンの除去法についての記載
はない。
発明が解決しようとする問題点 前記したような製法で得られたホルマリン及び７−ジメ
チルアミノ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイク
リンを含有した反応液から目的物（７−ジメチルアミノ
−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン）を取
り出すためには吸着処理、濃縮、水による希釈、抽出等
の操作が必要であるがホルマリンが残留しているとこれ
らの操作中にホルマリンが目的物に反応してそのメチロ
ール化物あるいはその他の副生成物を生成しその結果目
的物の純度、収量を下げる原因となる。
チルアミノ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイク
リンを含有した反応液から目的物（７−ジメチルアミノ
−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン）を取
り出すためには吸着処理、濃縮、水による希釈、抽出等
の操作が必要であるがホルマリンが残留しているとこれ
らの操作中にホルマリンが目的物に反応してそのメチロ
ール化物あるいはその他の副生成物を生成しその結果目
的物の純度、収量を下げる原因となる。
従ってこのような純度、収量の低下を招く反応液中のホ
ルマリンの除去法の確立が望まれている。
ルマリンの除去法の確立が望まれている。
問題点を解決する為の手段 本発明者らは前記したような問題的を解決すべく鋭意研
究を重ねた結果ある特定のアミンがホルマリンの除去に
有効であることを見出し本発明に到った。即ち本発明は
７−アミノ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイク
リンをホルマリンを用いて水素還元メチル化してえたホ
ルマリン含有の反応液にヒドロキシルアミン又は尿素に
よる処理を施し次いで７−ジメチルアミノ−６−デメチ
ル−６−デオキシテトラサイクリンを分離することを特
徴とする７−ジメチルアミノ−６−デメチル−６−デオ
キシテトラサイクリンの製造法を提供する。
究を重ねた結果ある特定のアミンがホルマリンの除去に
有効であることを見出し本発明に到った。即ち本発明は
７−アミノ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイク
リンをホルマリンを用いて水素還元メチル化してえたホ
ルマリン含有の反応液にヒドロキシルアミン又は尿素に
よる処理を施し次いで７−ジメチルアミノ−６−デメチ
ル−６−デオキシテトラサイクリンを分離することを特
徴とする７−ジメチルアミノ−６−デメチル−６−デオ
キシテトラサイクリンの製造法を提供する。
カルボニル化合物がヒドロキシルアミンと反応をなおす
ことは公知であり７−ジメチルアミノ−６−デメチル−
６−デオキシテトラサイクリンのようなカルボニル基を
２個有する化合物においても何の障害もなくヒドロキシ
ルアミンが適用出来ることは全く予想しえなかったもの
である。
ことは公知であり７−ジメチルアミノ−６−デメチル−
６−デオキシテトラサイクリンのようなカルボニル基を
２個有する化合物においても何の障害もなくヒドロキシ
ルアミンが適用出来ることは全く予想しえなかったもの
である。
本発明の製法を実施するに当り、使用されるヒドロキシ
ルアミンは、塩酸塩、硫酸塩、有機酸塩等、塩の形ある
いは遊離の形で用いる事ができる又尿素はそのままの形
で使用する。ヒドロキシルアミン又は尿素による処理方
法としては、反応終了後、反応液に直接添加する方法、
別途水或いは、その他の溶媒にヒドロキシルアミンを添
加し、得られた溶液を攪拌している中に反応液を注ぎ処
理させる方法等があげられる。ヒドロキシルアミン又は
尿素の使用量は残留しているホルムアルデヒドに対し、
0.8倍モルから２倍モル程度、特に等モル付近がよい。
処理時間は通常５分〜２時間であり、処理温度は０〜50
℃ぐらいが適当であるが、室温で行ってもよい。
ルアミンは、塩酸塩、硫酸塩、有機酸塩等、塩の形ある
いは遊離の形で用いる事ができる又尿素はそのままの形
で使用する。ヒドロキシルアミン又は尿素による処理方
法としては、反応終了後、反応液に直接添加する方法、
別途水或いは、その他の溶媒にヒドロキシルアミンを添
加し、得られた溶液を攪拌している中に反応液を注ぎ処
理させる方法等があげられる。ヒドロキシルアミン又は
尿素の使用量は残留しているホルムアルデヒドに対し、
0.8倍モルから２倍モル程度、特に等モル付近がよい。
処理時間は通常５分〜２時間であり、処理温度は０〜50
℃ぐらいが適当であるが、室温で行ってもよい。
尿素又はヒドロキシルアミンを溶解するための溶媒とし
ては特に制限はないが、水の他、メタノール、ブタノー
ル、メチルセロソルブ等のアルコール類、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性
溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類、アセト
ン、メチルエチルケトン等のケトン類、塩化メチレン、
クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、セトラヒドロ
フラン、ジオキサン等のエーテル類等が用いられる。
ては特に制限はないが、水の他、メタノール、ブタノー
ル、メチルセロソルブ等のアルコール類、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性
溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類、アセト
ン、メチルエチルケトン等のケトン類、塩化メチレン、
クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、セトラヒドロ
フラン、ジオキサン等のエーテル類等が用いられる。
この場合、ヒドロキシルアミンは、用いる溶媒の種類に
より、溶解しやすい形（塩又は遊離形）のものを使用す
るのが好ましい。処理液の液性は、酸性、中性、塩基性
のいずれでもかまわないが、酸性乃至中性の条件で処理
するのがヒドロキシルアミンとミノサイクリンの安定性
の点から好ましい。
より、溶解しやすい形（塩又は遊離形）のものを使用す
るのが好ましい。処理液の液性は、酸性、中性、塩基性
のいずれでもかまわないが、酸性乃至中性の条件で処理
するのがヒドロキシルアミンとミノサイクリンの安定性
の点から好ましい。
次に７−ジメチルアミノ−６−デメチル−６−デオキシ
テトラサイクリンとホルマリンを含む反応液のヒドロキ
シルアミン又は尿素による処理の詳細につき説明する。
テトラサイクリンとホルマリンを含む反応液のヒドロキ
シルアミン又は尿素による処理の詳細につき説明する。
７−アミノ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイク
リンは先に述べたように７−ニトロ−６−デメチル−６
−デオキシテトラサイクリン、11a−クロロ−６−デメ
チル−６−デオキシ−７−（スルホフエニルアゾ）−テ
トラサイクリン又は、７−（1,2−ビス−置換ヒドラジ
ノ）−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン等
をパラジウム、白金、ロジウム等の貴金属又は、亜クロ
ム酸ニッケル、亜クロム酸銅の様な卑金属系触媒の存在
下、水素添加反応を施すことによりえられるものであ
り、通常引き続きホルムアルデヒドを添加して水素添加
反応により還元メチル化することにより７−ジメチルア
ミノ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンを
含んだ反応液をえる。その際の反応条件は、前述の文献
により公知である。また、単離した７−アミノ−６−デ
メチル−６−デオキシテトラサイクリンを用い、ホルム
アルデヒドを用いて、水素存在下、上記の貴金属又は、
卑金属型の触媒を添加して還元的メチル化を行わせる事
によって７−ジメチルアミノ−６−デメチル−６−デオ
キシテトラサイクリンをえてもよい。更にはホルムアル
デヒとNaH3CNによるか、ホルムアルデヒドと亜鉛−塩酸
又はギ酸による還元メチル化によって７−ジメチルアミ
ノ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンを含
む反応液をえてもよい。
リンは先に述べたように７−ニトロ−６−デメチル−６
−デオキシテトラサイクリン、11a−クロロ−６−デメ
チル−６−デオキシ−７−（スルホフエニルアゾ）−テ
トラサイクリン又は、７−（1,2−ビス−置換ヒドラジ
ノ）−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン等
をパラジウム、白金、ロジウム等の貴金属又は、亜クロ
ム酸ニッケル、亜クロム酸銅の様な卑金属系触媒の存在
下、水素添加反応を施すことによりえられるものであ
り、通常引き続きホルムアルデヒドを添加して水素添加
反応により還元メチル化することにより７−ジメチルア
ミノ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンを
含んだ反応液をえる。その際の反応条件は、前述の文献
により公知である。また、単離した７−アミノ−６−デ
メチル−６−デオキシテトラサイクリンを用い、ホルム
アルデヒドを用いて、水素存在下、上記の貴金属又は、
卑金属型の触媒を添加して還元的メチル化を行わせる事
によって７−ジメチルアミノ−６−デメチル−６−デオ
キシテトラサイクリンをえてもよい。更にはホルムアル
デヒとNaH3CNによるか、ホルムアルデヒドと亜鉛−塩酸
又はギ酸による還元メチル化によって７−ジメチルアミ
ノ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンを含
む反応液をえてもよい。
このようにしてえられた反応液には目的物の他過剰に使
用されたホルマリが残留している。そしてこのようなホ
ルムアルデヒドによる還元的メチル化が終了した反応液
に、直接、ヒドロキシルアミン若しくはその塩又は尿素
を添加し反応させるか、前記した、溶媒の中にヒドロキ
シルアミン又は、その塩又は尿素を添加し、溶解、攪拌
している中に前記反応液を注いで処理を行う。所定時間
処理した後、例えば活性炭や吸着樹脂イオン交換樹脂等
で処理し７−ジメチルアミノ−６−デメチル−６−デオ
キシテトラサイクリンを吸着させて分離し、その後脱着
させて目的物を取り出したり、溶媒抽出後溶媒を留去し
て目的物を取り出したり、目的物に対する溶解力の小さ
い溶媒に注いで沈澱として目的とする７−ジメチルアミ
ノ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンを効
率よく高純度で取り出すことができる。
用されたホルマリが残留している。そしてこのようなホ
ルムアルデヒドによる還元的メチル化が終了した反応液
に、直接、ヒドロキシルアミン若しくはその塩又は尿素
を添加し反応させるか、前記した、溶媒の中にヒドロキ
シルアミン又は、その塩又は尿素を添加し、溶解、攪拌
している中に前記反応液を注いで処理を行う。所定時間
処理した後、例えば活性炭や吸着樹脂イオン交換樹脂等
で処理し７−ジメチルアミノ−６−デメチル−６−デオ
キシテトラサイクリンを吸着させて分離し、その後脱着
させて目的物を取り出したり、溶媒抽出後溶媒を留去し
て目的物を取り出したり、目的物に対する溶解力の小さ
い溶媒に注いで沈澱として目的とする７−ジメチルアミ
ノ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンを効
率よく高純度で取り出すことができる。
実施例 実施例により本発明の製造法を更に具体的に説明する。
実施例1. フランス特許92,088に準じて、11a−クロロ−６−デメ
チル−６−デオキシ−７−（ｐ−スルホフエニルアゾ）
テトラサイクリン30gをメチルセロソルブ600ml中でパラ
ジウム炭素触媒を用い水素還元し、37％のホルムアルデ
ヒド水溶液30.8gを仕込んで水素下で、還元メチル化を
実施した。
チル−６−デオキシ−７−（ｐ−スルホフエニルアゾ）
テトラサイクリン30gをメチルセロソルブ600ml中でパラ
ジウム炭素触媒を用い水素還元し、37％のホルムアルデ
ヒド水溶液30.8gを仕込んで水素下で、還元メチル化を
実施した。
反応終了後、不溶の触媒を別し、７−ジメチルアミノ
−６−デメチ−６−デオキシテトラサイクリン及びホル
マリンを含有する反応液を得た。３ビーカーにヒドロ
キシルアミン・1/2硫酸塩15.7g及び水２を仕込み、攪
拌しつつ、室温で前記の反応液を徐々に仕込んだ。全体
のpHは1.5であった。この条件で15分間処理（攪拌）し
た後、20％NaOHを用いて、徐々に液性を中性（pH:7.0
5）とした。これに約15分間を要した。得られた処理ず
みの反応液を吸着樹脂（商品名、ダイヤイオンHP20、三
菱化成製）で処理し、７−ジメチルアミノ−６−デメチ
ル−６−デオキシテトラサイクリンを吸着させた。これ
を水洗した後、塩酸を含有するメタノールで溶出し、メ
タノールを留去後pHを４に調整して、白色結晶として、
７−ジメチルアミノ−６−デメチル−６−デオキシテト
ラサイクリンを得た。更に液からカラム吸着法により
液中に流出した目的物を回収した。これらをまとめて
室温で減圧下に乾燥し17.8gの７−ジメチルアミノ−６
−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン・１塩酸塩
・２水物を得た。
−６−デメチ−６−デオキシテトラサイクリン及びホル
マリンを含有する反応液を得た。３ビーカーにヒドロ
キシルアミン・1/2硫酸塩15.7g及び水２を仕込み、攪
拌しつつ、室温で前記の反応液を徐々に仕込んだ。全体
のpHは1.5であった。この条件で15分間処理（攪拌）し
た後、20％NaOHを用いて、徐々に液性を中性（pH:7.0
5）とした。これに約15分間を要した。得られた処理ず
みの反応液を吸着樹脂（商品名、ダイヤイオンHP20、三
菱化成製）で処理し、７−ジメチルアミノ−６−デメチ
ル−６−デオキシテトラサイクリンを吸着させた。これ
を水洗した後、塩酸を含有するメタノールで溶出し、メ
タノールを留去後pHを４に調整して、白色結晶として、
７−ジメチルアミノ−６−デメチル−６−デオキシテト
ラサイクリンを得た。更に液からカラム吸着法により
液中に流出した目的物を回収した。これらをまとめて
室温で減圧下に乾燥し17.8gの７−ジメチルアミノ−６
−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン・１塩酸塩
・２水物を得た。
液体クロマトグラフによる純度は99.1％であり、ホルム
アルデヒドの作用により生成した副生成物は、0.04％で
あった。
アルデヒドの作用により生成した副生成物は、0.04％で
あった。
比較例1. 実施例１におけるのと同様にして７−ジメチルアミノ−
６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンとホルマ
リンを含んだ反応液をえた。この反応液につきヒドロキ
シルアミンによる処理を施すことなく実施例１における
のと同様にして吸着樹脂による吸着、水洗、塩酸を溶解
したメタノールによる溶出、及びメタノールを留去とい
う操作を施し濃縮液を得た。次いでpH＝４に調節し、析
出した結晶を別した。室温で減圧下乾燥し9.7gの７−
ジメチルアミノ−６−デメチル−６−デオキシテトラサ
イクリン・１塩酸塩・２水物を得た。このものの液体ク
ロマトグラフによる分析では、約3.6％の不明物を含ん
でいた。
６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンとホルマ
リンを含んだ反応液をえた。この反応液につきヒドロキ
シルアミンによる処理を施すことなく実施例１における
のと同様にして吸着樹脂による吸着、水洗、塩酸を溶解
したメタノールによる溶出、及びメタノールを留去とい
う操作を施し濃縮液を得た。次いでpH＝４に調節し、析
出した結晶を別した。室温で減圧下乾燥し9.7gの７−
ジメチルアミノ−６−デメチル−６−デオキシテトラサ
イクリン・１塩酸塩・２水物を得た。このものの液体ク
ロマトグラフによる分析では、約3.6％の不明物を含ん
でいた。
この不明物は、ホルムアルデヒドと、７−ジメチルアミ
ノ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンとの
反応による生成物と同じ液体クロマトグラフィーにおけ
る保持時間を示した。この不明物を液体クロマトグラフ
で分取して、C13−NMRスペクトルを測定したところ、７
−ジメチルアミノ−６−デメチル−６−デオキシテトラ
サイクリンのスペクトルに加えて、65ppmに、芳香族環
に直結した−CH2OHの炭素と推定されるピークが存在し
た。
ノ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンとの
反応による生成物と同じ液体クロマトグラフィーにおけ
る保持時間を示した。この不明物を液体クロマトグラフ
で分取して、C13−NMRスペクトルを測定したところ、７
−ジメチルアミノ−６−デメチル−６−デオキシテトラ
サイクリンのスペクトルに加えて、65ppmに、芳香族環
に直結した−CH2OHの炭素と推定されるピークが存在し
た。
実施例2. 特公昭42−8380に準じて、７−ニトロ−６−デメチル−
６−デオキシ−テトラサイクリン硫酸塩12gを、メチル
セロソルブ中で、37％ホルムアルデヒド15.3gを添加し
て、水素雰囲気下、パラジウム炭素触媒の存在下、還元
及び還元メチル化を実施した。
６−デオキシ−テトラサイクリン硫酸塩12gを、メチル
セロソルブ中で、37％ホルムアルデヒド15.3gを添加し
て、水素雰囲気下、パラジウム炭素触媒の存在下、還元
及び還元メチル化を実施した。
反応終了後、不溶の触媒を別し、７−ジメチルアミノ
−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンとホル
マリンを含有した反応液を得た。２ビーカーにヒドロ
キシルアミン・1/2硫酸塩14.3g及び水１を仕込み、撹
拌しつつ室温で、先に得た反応液を徐々に仕込んだ。15
分間そのまま攪拌した後、20％NaOH水溶液で中性とし、
更に15分間攪拌した。得られた溶液につきクロロホルム
１を用いて、３回抽出した。抽出液につき減圧下にク
ロロホルムを留去し、残渣に、50mlの水を加え更に濃塩
酸でpHを1.2とし完溶させた。ここに0.5gの活性炭を加
え、10分間処理した後別し、液に10％NaOH水溶液を
加えてpHを4.0に調整した。
−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンとホル
マリンを含有した反応液を得た。２ビーカーにヒドロ
キシルアミン・1/2硫酸塩14.3g及び水１を仕込み、撹
拌しつつ室温で、先に得た反応液を徐々に仕込んだ。15
分間そのまま攪拌した後、20％NaOH水溶液で中性とし、
更に15分間攪拌した。得られた溶液につきクロロホルム
１を用いて、３回抽出した。抽出液につき減圧下にク
ロロホルムを留去し、残渣に、50mlの水を加え更に濃塩
酸でpHを1.2とし完溶させた。ここに0.5gの活性炭を加
え、10分間処理した後別し、液に10％NaOH水溶液を
加えてpHを4.0に調整した。
析出した結晶を別し、室温で減圧下乾燥した。8.2gの
７−ジメチルアミノ−６−デメチル−６−デオキシテト
ラサイクリン・１塩酸塩・２水物が得られた。このもの
の液体クロマトグラフによる純度は98.8％であり、目的
物のメチロール化物と推定される化合物は0.12％であっ
た。
７−ジメチルアミノ−６−デメチル−６−デオキシテト
ラサイクリン・１塩酸塩・２水物が得られた。このもの
の液体クロマトグラフによる純度は98.8％であり、目的
物のメチロール化物と推定される化合物は0.12％であっ
た。
比較例2. 実施例２と同様な方法で反応を実施し７−ジメチルアミ
ノ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンとホ
ルマリンを含んだ反応液をえた。この反応液につきヒド
ロキシルアミンによる処理を施すことなく実施例２と同
様にしてクロロホルム抽出、クロロホルム留去、活性炭
処理、結晶出しを行い、室温で減圧乾燥後4.8gの７−ジ
メチルアミノ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイ
クリン・１塩酸塩・２水物を得た。
ノ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンとホ
ルマリンを含んだ反応液をえた。この反応液につきヒド
ロキシルアミンによる処理を施すことなく実施例２と同
様にしてクロロホルム抽出、クロロホルム留去、活性炭
処理、結晶出しを行い、室温で減圧乾燥後4.8gの７−ジ
メチルアミノ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイ
クリン・１塩酸塩・２水物を得た。
このものの液体クロマトグラフによる純度は94.1％であ
り、メチロール化物と推定される化合物は1.9％含有さ
れていた。
り、メチロール化物と推定される化合物は1.9％含有さ
れていた。
実施例3. 実施例１と同様の還元メチル化を行うことにより得られ
たホルマリン含有反応液を、攪拌しつつ室温にて３ビ
ーカーに尿素10.7g及び水２の溶液中に徐々に仕込ん
だ。
たホルマリン含有反応液を、攪拌しつつ室温にて３ビ
ーカーに尿素10.7g及び水２の溶液中に徐々に仕込ん
だ。
全体のpHは1.0であった。この条件で６時間処理（攪
拌）すると、不溶解分が析出するので、これを別後、
液を20％NaOHを用いて、徐々に液性を中性（pH＝7.0
5）とした。これに15分間要した。
拌）すると、不溶解分が析出するので、これを別後、
液を20％NaOHを用いて、徐々に液性を中性（pH＝7.0
5）とした。これに15分間要した。
得られた処理ずみの反応液を吸着樹脂（商品名、ダイヤ
イオンHP20、三菱化成製）で処理し、７−ジメチルアミ
ノ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンを吸
着させた。これを水洗した後、塩酸を含有するメタノー
ルで溶出し、メタノールを留去後、pHを４に調整して白
色結晶として、７−ジメチルアミノ−６−デメチル−６
−デオキシテトラサイクリンを得た。更に液からカラ
ム吸着法により液中に流出した目的物を回収した。こ
れらをまとめて室温で減圧下に乾燥し18.8gの７−ジメ
チルアミノ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイク
リン・１塩酸塩・２水物を得た。
イオンHP20、三菱化成製）で処理し、７−ジメチルアミ
ノ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンを吸
着させた。これを水洗した後、塩酸を含有するメタノー
ルで溶出し、メタノールを留去後、pHを４に調整して白
色結晶として、７−ジメチルアミノ−６−デメチル−６
−デオキシテトラサイクリンを得た。更に液からカラ
ム吸着法により液中に流出した目的物を回収した。こ
れらをまとめて室温で減圧下に乾燥し18.8gの７−ジメ
チルアミノ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイク
リン・１塩酸塩・２水物を得た。
液体クロマトグラフによる純度は99.1％であり、ホルム
アルデヒドの作用により生成した副生成物は、0.06％で
あった。
アルデヒドの作用により生成した副生成物は、0.06％で
あった。
実施例4. 特公昭42−8380に準じて、７−ニトロ−６−デメチル−
６−デオキシ−テトラサイクリン硫酸塩12gを、メチル
セロソルブ中で、37％ホルムアルデヒド15.3gを添加し
て、水素雰囲気下、パラジウム炭素触媒の存在下、還元
及び還元メチル化を実施した。
６−デオキシ−テトラサイクリン硫酸塩12gを、メチル
セロソルブ中で、37％ホルムアルデヒド15.3gを添加し
て、水素雰囲気下、パラジウム炭素触媒の存在下、還元
及び還元メチル化を実施した。
反応終了後、不溶の触媒を別し、７−ジメチルアミノ
−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンとホル
マリンを含有した反応液を得た。２ビーカーに尿素1
0.5g及び水１を仕込み、攪拌しつつ室温で、先に得た
反応液を徐々に仕込んだ。８時間そのまま攪拌した後、
20％NaOH水溶液で中性とし、更に15分間攪拌した。得ら
れた溶液につきクロロホルム１を用いて、３回抽出し
た。抽出液につき減圧下にクロロホルムを留去し、残渣
に、50mlの水を加え更に濃塩酸でpHを1.2とし完溶させ
た。ここに0.5gの活性炭を加え、10分間処理した後別
し、液に10％NaOH水溶液を加えてpHを4.0に調整し
た。
−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンとホル
マリンを含有した反応液を得た。２ビーカーに尿素1
0.5g及び水１を仕込み、攪拌しつつ室温で、先に得た
反応液を徐々に仕込んだ。８時間そのまま攪拌した後、
20％NaOH水溶液で中性とし、更に15分間攪拌した。得ら
れた溶液につきクロロホルム１を用いて、３回抽出し
た。抽出液につき減圧下にクロロホルムを留去し、残渣
に、50mlの水を加え更に濃塩酸でpHを1.2とし完溶させ
た。ここに0.5gの活性炭を加え、10分間処理した後別
し、液に10％NaOH水溶液を加えてpHを4.0に調整し
た。
析出した結晶を別し、室温で減圧下乾燥した。8.2gの
７−ジメチルアミノ−６−デメチル−６−デオキシテト
ラサイクリン・１塩酸塩・２水物が得られた。このもの
の液体クロマトグラフによる純度は98.8％であり、目的
物のメチロール化物と推定される化合物は0.12％であっ
た。
７−ジメチルアミノ−６−デメチル−６−デオキシテト
ラサイクリン・１塩酸塩・２水物が得られた。このもの
の液体クロマトグラフによる純度は98.8％であり、目的
物のメチロール化物と推定される化合物は0.12％であっ
た。
発明の効果 ７−アミノ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイク
リンのホルマリンを用いた水素還元アルキル化によって
えられた目的物である７−ジメチルアミノ−６−デメチ
ル−６−デオキシテトラサイクリンと原料であるホルマ
リンを含んだ反応液からホルマリンのみを選択的に除去
し、高純度の目的物を得る製法が確立された。
リンのホルマリンを用いた水素還元アルキル化によって
えられた目的物である７−ジメチルアミノ−６−デメチ
ル−６−デオキシテトラサイクリンと原料であるホルマ
リンを含んだ反応液からホルマリンのみを選択的に除去
し、高純度の目的物を得る製法が確立された。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 佐野 和明 東京都保谷市下保谷２―７―21―103 (72)発明者 斉藤 義則 埼玉県与野市上落合1018 (72)発明者 広木 清二 東京都足立区足立４―37―９
Claims (1)
- 【請求項１】７−アミノ−６−デメチル−６−デオキシ
テトラサイクリンをホルマリンを用いて水素還元メチル
化してえたホルマリン含有の反応液にヒドロキシルアミ
ン又は尿素による処理を施し次いで７−ジメチルアミノ
−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンを分離
することを特徴とする７−ジメチルアミノ−６−デメチ
ル−６−デオキシテトラサイクリンの製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18448988A JPH0791252B2 (ja) | 1987-07-28 | 1988-07-26 | ７‐ジメチルアミノ‐６‐デメチル‐６‐デオキシテトラサイクリンの製造法 |
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62-186563 | 1987-07-28 | ||
| JP18656387 | 1987-07-28 | ||
| JP16878588 | 1988-07-08 | ||
| JP63-168785 | 1988-07-08 | ||
| JP18448988A JPH0791252B2 (ja) | 1987-07-28 | 1988-07-26 | ７‐ジメチルアミノ‐６‐デメチル‐６‐デオキシテトラサイクリンの製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02138244A JPH02138244A (ja) | 1990-05-28 |
| JPH0791252B2 true JPH0791252B2 (ja) | 1995-10-04 |
Family
ID=27323066
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP18448988A Expired - Fee Related JPH0791252B2 (ja) | 1987-07-28 | 1988-07-26 | ７‐ジメチルアミノ‐６‐デメチル‐６‐デオキシテトラサイクリンの製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0791252B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101920196B (zh) * | 2010-07-26 | 2012-10-03 | 暨南大学 | 一种合成纽甜用氢化催化剂及其制备方法 |
| CN111362825B (zh) * | 2020-04-01 | 2023-03-24 | 宁波天泽新材料科技有限公司 | 一种6-去甲基-6-脱氧四环素的制备工艺 |
-
1988
- 1988-07-26 JP JP18448988A patent/JPH0791252B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH02138244A (ja) | 1990-05-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5587541B2 (ja) | ノルオキシモルホン化合物の精製方法 | |
| KR20120105015A (ko) | 이오딕사놀의 제조 및 정제 | |
| US5202449A (en) | Process for purifying 7-dimethylamino-6-demethyl-6-deoxytetracycline | |
| US4902790A (en) | Novel process for the synthesis of amikacin | |
| FR2680786A1 (fr) | Procede de synthese de glucuronides d'epoxy-4,5 morphinanes. | |
| JP2502412B2 (ja) | アミカシン前駆体の製造方法 | |
| JPH0791252B2 (ja) | ７‐ジメチルアミノ‐６‐デメチル‐６‐デオキシテトラサイクリンの製造法 | |
| US4918208A (en) | Process for producing 7-dimethylamino-6-demethyl-6-deoxytetracycline | |
| EP1951657A1 (en) | Process for the manufacture of iohexol | |
| JP2007530504A (ja) | ガバペンチンの調製方法 | |
| EP3842418A1 (en) | Method for the purification of cysteamine | |
| US7476760B2 (en) | Purification and production methods of 1-aminocyclopropanecarboxylic acid | |
| US4677213A (en) | 2,5-diamino-1,4-dioxane derivatives and process for production thereof | |
| JP4895510B2 (ja) | バリオールアミンの製造方法 | |
| JP2023077019A (ja) | Ｚ－α－メトキシイミノ－２－フラン酢酸アンモニウム塩の精製方法 | |
| SMALL et al. | Acetomorphine and acetocodeine | |
| JPWO2007010838A1 (ja) | （−）−ヒドロキシクエン酸のアルカリ土類金属塩の製造法 | |
| JP4085199B2 (ja) | Ｏ，Ｏ−ジメチル−Ｏ−（ｐ−シアノフェニル）ホスホロチオエートの製造方法 | |
| WO2020129591A1 (ja) | アミドアルコール化合物の製造方法 | |
| JP2022523984A (ja) | ４－アミノ－５－メチルピリドンを調製する方法 | |
| CN114605241A (zh) | 一种盐酸艾司氯胺酮中间体的制备方法及其中间体 | |
| JP2022530334A (ja) | スガマデクスを調製するための新しいプロセス | |
| CN114920661A (zh) | 一种2-氟-3-氨基苯甲酸的合成方法 | |
| JP5142613B2 (ja) | ヒダントイン環を有する化合物の製造方法 | |
| JPH0737434B2 (ja) | ７−ジメチルアミノ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンの採取法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |