CN111892509B - 一种米诺环素的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种米诺环素的制备方法，所述米诺环素为(4S,4aS,5aR,12aS)‑4,7‑双二甲胺基‑3,10,12,12a‑四羟基‑1,11‑二氧代‑1,4,4a,5,5a,6,11,12a‑八氢并四苯‑2‑甲酰胺，由Sancycline山环素经酰基保护酚羟基后选择性二甲氨基化6‑位。本工艺路线采取保护策略后，避免了9‑位二甲氨基化副产物的生成，纯化简单。反应中避免使用贵金属，生产单元操作简单，安全环保，十分适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种米诺环素的制备方法，属药物合成技术领域。
背景技术
米诺环素的化学名称是：(4S,4aS,5aR,12aS)-4,7-双二甲胺基-3,10,12,12a-四羟基-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢并四苯-2-甲酰胺，结构式如下：
4,7-双(二甲氨基)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢-3,10,12,12a-四羟基-1,11-二氧-2-并四苯甲酰胺；二甲胺四环素；7-二甲胺基-6-去甲基-6-去氧四环素，CAS：10118-90-8。
米诺环素又称二甲胺四环素或美满环素，是一种广谱抗菌的四环素类抗生素。能与tRNA结合，达到抑菌的效果。米诺环素比同类药物具有更广的抗菌谱，具有抑菌活性。抗菌谱与四环素相近，对革兰阳性菌包括耐四环素的金黄色葡萄球菌、链球菌和革兰阴性菌中的淋病奈瑟球菌均有很强的作用；对革兰阴性杆菌的作用一般较弱；对沙眼衣原体和溶脲支原体亦有较好的抑制作用。
由山环素合成米诺环素的合成方法主要有以下几种：
1.直接硝化法：山环素经硝酸/硫酸硝化后得到7-位和9-位异构体，且9-位异构体更易生成，7-位硝化产物通过形成硫酸盐析出分离后，经还原甲基化后得到米诺环素。
2.叔丁基保护硝化法：山环素在强酸催化下与叔丁醇反应得到9-位保护产物，随后硝化位置发生在7-位，将硝基还原甲基化后，在三氟甲磺酸催化下脱去保护剂后得到米诺环素。
3.氯保护的重氮化法：首先用卤代剂保护11a位，然后与取代的苯基重氮盐反应的7-位加成产物，产物经催化氢化及甲基化后得到米诺环素；方法需要NCS额外保护11-位，以及重氮及偶氮化合物的不稳定，产物需要柱纯化等缺点。
4.偶氮加成还原法：在强酸性条件下(浓硫酸，甲磺酸或三氟乙酸)，山环素与偶氮二甲酸二苄酯发生C-7为加成产物，该中间体经催化加氢或二硫化物还原后得到产物；该方法由于偶氮二甲酸二苄酯的安全和成本问题，以及后期纯化困难，难以应用到工业上。
发明内容
本发明的目的是提供一种米诺环素的制备方法，是一条新颖的合成路线，将酚羟基保护后，选择性在7-位直接引入二甲胺基，避免了9-位的副产物以及高压氢化设备，最后酸脱保护成盐，总收率达到70％以上，适合大规模工业化生产。
为了实现上述目的，本发明采用的技术手段为：
米诺环素的制备方法，所述米诺环素的结构式如下：
包括如下步骤：
1)将山环素和酰基保护剂、碱在溶剂中反应后生成6-保护的山环素；
2)将6-保护的山环素和O-苯甲酰基-N,N-二甲基羟胺在Fe(III)催化下于溶剂中反应得到酚羟基保护的米诺环素；在酸性或碱性条件下脱除保护剂，并成盐得到米诺环素盐。
步骤1)中所述山环素和酰基保护剂、碱的摩尔比为1：(1.05～2)：(1.5～3)。
步骤1)中反应温度为-10～50℃，反应时间为0.5～20小时。
步骤1)中所述酰基保护剂为氯甲酸乙酯、氯甲酸甲酯、乙酸酐或苯甲酰氯中的一种；所述碱包括有机碱和无机碱，有机碱可以是三乙胺、吡啶或二异丙基乙胺等中的至少一种，无机碱可以是碳酸钠。
步骤2)中所述保护的山环素和O-苯甲酰基-N,N-二甲基羟胺、Fe(III)的摩尔比为1：(1.05～1.50)：(0.10～1.50)。
步骤2)中所述溶剂为甲苯、四氢呋喃或二氯甲烷；Fe(III)为三氯化铁、硫酸铁或磺酸铁。
步骤2)中所述保护的山环素和O-苯甲酰基-N,N-二甲基羟胺在Fe(III)催化下于溶剂中反应温度为0～100℃。
步骤2)中所述在酸性条件为盐酸、硫酸或三氟乙酸；碱性条件为碳酸钾、氢氧化钠或甲醇钠。
步骤2)中所述脱保护基反应温度为0-100℃。
本发明提供的米诺环素的制备方法，合成路线如下所示：
步骤1)合成得到的6-乙氧羰基保护的山环素可以分离或不经过分离，进入下一步反应，操作方便，收率高。
6-乙氧羰基山环素的合成，具体为：
将山环素、碱溶于溶剂，在-20～30℃下滴加酰基保护剂，在氮气保护下-10～50℃于搅拌反应0.5～20小时；反应结束后，经水洗浓缩后，产物不经纯化直接用于下一步反应。(或者浓缩后加入不良溶剂，析出产物)。其中所述山环素和酰基保护剂、碱的摩尔比为1：(1.05～2)：(1.5～3)。
米诺环素的合成，具体为：
氮气气氛下，将6-乙氧羰基山环素，O-苯甲酰基-N,N-二甲基羟胺溶于溶剂中，并加入Fe(III)催化，混合物在室温条件下搅拌1～24小时。TLC监控反应，至反应终点后，过滤除去固体，在滤液中加入盐酸在0-50℃下搅拌0.5-24小时，所得固体过滤搜集，并用溶剂淋洗固体，收集固体在真空干燥，得到米诺环素盐酸盐。其中所述6-乙氧羰基山环素和O-苯甲酰基-N,N-二甲基羟胺、Fe(III)的摩尔比为1：(1.05～1.50)：(0.10～1.50)。
有益效果：本发明采用Sancycline山环素经酰基保护酚羟基后选择性二甲氨基化6-位，本工艺路线采取保护策略后，避免了9-位二甲氨基化副产物的生成，纯化简单。反应中避免使用贵金属，生产单元操作简单，安全环保，十分适合工业化生产。
具体实施方式
原料来源：宁波天泽新材料科技有限公司
实施例1山环素6-位乙氧羰基的保护
结构式如下：
在50mL烧瓶中加入山环素(2mmol)，二氯甲烷(5mL)和三乙胺(3mmol)。混合物降温至0℃，缓慢滴加氯甲酸乙酯(2.2mmol)，保持温度不超过5℃。TLC监控反应，1小时内反应转化完全。加入10毫升水，分层。有机相浓缩至干，不经纯化直接用于下一步反应。ESI-MS m/z:487.2(M+H+)。
实施例2山环素6-位乙酰基的保护
结构式如下：
山环素(2mmol)，乙酸酐(6mmol)和吡啶(6mmol)加入到50毫升二氯甲烷中并回流不少于5小时。反应完成后，降温至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液调节至中性，有机相用12％食盐水洗涤后经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，不经纯化直接用于下一步反应。ESI-MSm/z:457.3(M+H+)。
实施例3山环素6-位苯甲酰基的保护
结构式如下：
山环素(2mmol)，碳酸钠(5g)和苯甲酰氯(2.5mmol)加入到50毫升甲醇中，并在25-35℃搅拌4小时。TLC显示反应完成，加入100毫升纯化水，用饱和碳酸氢钠水溶液调节至中性，有机相用12％食盐水洗涤后经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，不经纯化直接用于下一步反应。ESI-MS m/z:518.9(M+H+)。
实施例4米诺环素盐酸盐的合成
氮气气氛下，O-苯甲酰基-N,N-二甲基羟胺(2.3mmol)甲苯溶液(3毫升)加入6-位乙氧羰保护的山环素(2mmol)和三氯化铁(0.2mmol)甲苯悬浮液(5毫升)。混合物在室温条件下搅拌2小时。TLC监控反应，至反应终点后，过滤，固体用甲苯淋洗，在滤液中加入1毫升31％盐酸溶液，继续搅拌0.5小时，固体析出，过滤收集固体在60℃下真空干燥，得到米诺环素盐酸盐(1.8mmol)，收率90％。1H NMR(300MHz,DMSO/D2O),14.85(1H,),11.28(1H,s),9.51(1H,s),9.07(1H,s),7.43(2H,d),6.83(1H,d),4.24(1H,s),3.23(1H,m),2.83-2.90(9H,m),2.17-2.27(2H,m),1.51(1H,q)。
实施例5米诺环素三氟乙酸盐的合成
氮气气氛下，O-苯甲酰基-N,N-二甲基羟胺(2.3mmol)甲苯溶液(3毫升)加入6-位乙酰基保护的山环素(2mmol)和三氯化铁(0.2mmol)甲苯悬浮液(5毫升)。混合物在室温条件下搅拌2小时。TLC监控反应，至反应终点后，过滤，固体用甲苯淋洗。合并滤液，浓缩至干，加入甲醇(10毫升)及碳酸钾(4mmol)。混合物在60℃搅拌3小时。降至室温，过滤除去固体，加入三氟乙酸(1.1当量)，在此温度下继续搅拌2小时。室温下加入乙醚(40毫升)，搅拌2小时，过滤并用适量乙醚淋洗后干燥得到米诺环素三氟乙酸盐(1.52mmol)，收率76％，ESI-MSm/z:458.2(M+H+)。
实施例6
氮气气氛下，O-苯甲酰基-N,N-二甲基羟胺(2.3mmol)甲苯溶液(3毫升)加入6-位苯甲酰基保护的山环素(2mmol)和三氯化铁(0.2mmol)甲苯悬浮液(5毫升)。混合物在室温条件下搅拌2小时。TLC监控反应，至反应终点后，过滤，固体用甲苯淋洗。合并滤液，浓缩至5毫升，加入1毫升31％盐酸溶液，继续搅拌0.5小时，固体析出，过滤收集固体在60℃下真空干燥，得到米诺环素盐酸盐(1.62mmol)，收率81％。ESI-MS m/z:458.2(M+H+)。
Claims (8)
1.米诺环素的制备方法，所述米诺环素的结构式如下：
其特征在于，包括如下步骤：
1）将山环素和酰基保护剂、碱在溶剂中反应后生成6-保护的山环素；
2）将6-保护的山环素和O-苯甲酰基-N,N-二甲基羟胺在三氯化铁催化下于甲苯中反应得到酚羟基保护的米诺环素；在酸性或碱性条件下脱除保护剂，并同时成盐得到米诺环素盐；
所述酰基保护剂为氯甲酸乙酯、氯甲酸甲酯、乙酸酐或苯甲酰氯中的一种。
2.根据权利要求1所述的米诺环素的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述山环素和酰基保护剂、碱的摩尔比为1：（1.05~2）：（1.5~3）。
3.根据权利要求1所述的米诺环素的制备方法，其特征在于，步骤1)中反应温度为-10~50℃，反应时间为0.5~20小时。
4.根据权利要求1所述的米诺环素的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述碱为三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺或碳酸钠中的一种。
5.根据权利要求1所述的米诺环素的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述保护的山环素和O-苯甲酰基-N,N-二甲基羟胺、三氯化铁的摩尔比为1： （1.05~1.50）：（0.10~1.50）。
6.根据权利要求1所述的米诺环素的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述保护的山环素和O-苯甲酰基-N,N-二甲基羟胺在三氯化铁催化下于溶剂中反应温度为0~100°C。
7.根据权利要求1所述的米诺环素的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述脱保护基反应温度为0-100℃。
8.根据权利要求1所述的米诺环素的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述酸性条件为盐酸、硫酸或三氟乙酸；碱性条件为碳酸钾、氢氧化钠或甲醇钠。
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