ES2863977T3 - Un nuevo procedimiento para la preparación de derivados de tetralina y naftaleno - Google Patents

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Abstract

Un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula IVa **(Ver fórmula)** en la que Y se selecciona de grupo hidroxilo o hidroxilo protegido, halógeno, grupo amino o alquilamino, grupo amido o amido sustituido o grupo ftalimida, en el que: hidroxilo protegido quiere decir un grupo hidroxilo apropiadamente protegido con un grupo protector; alquilamino quiere decir un grupo amino sustituido con uno o dos grupos alquilo iguales o diferentes; amido quiere decir -NHCOX en la que X se selecciona de un grupo alquilo, alcoxi, alcoxialquilo o alquilamino; amido sustituido quiere decir -N(Z)COX, en la que X se define como anteriormente y Z es alquilo; que comprende las siguientes etapas: a) transposición alílica de un compuesto de fórmula la, **(Ver fórmula)** para formar el compuesto de fórmula IIa **(Ver fórmula)** que se puede aislar opcionalmente; b) isomerización de un compuesto de fórmula IIa para formar un compuesto de fórmula IIIa **(Ver fórmula)** en la que Y se define como anteriormente, que se puede aislar opcionalmente; c) conversión de un compuesto de fórmula IIIa en un compuesto de fórmula IVa, que se puede aislar opcionalmente como un compuesto libre o una sal **(Ver fórmula)** en la que Y se define como anteriormente.

Description

DESCRIPCIÓN
Un nuevo procedimiento para la preparación de derivados de tetralina y naftaleno
Campo técnico de la invención
La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para la preparación de derivados de tetralina y naftaleno. Se considera que tales compuestos son interesantes como componentes básicos útiles o debido a su actividad biológica.
Antecedentes de la invención
Los compuestos que comprenden núcleos bicíclicos tales como el núcleo naftalénico o tetralinico son de particular interés, ya sea porque poseen actividad biológica, o porque son valiosos intermedios para la síntesis de otros. Por consiguiente, existe un interés continuo para el desarrollo de nuevos métodos sintéticos para tales compuestos. En el documento EP 1831159 se preparan derivados de tetralina, para su uso en el tratamiento de enfermedades del SNC y trastornos del tracto gastrointestinal, partiendo de la fluorotetralona mostrada en el siguiente esquema.
Figure imgf000002_0001
Según este procedimiento, se necesitan cinco etapas para obtener la amina del respectivo intermedio de fenilsulfonilo y, además, se usa LiAlH4 y NaN3, que se sabe que son difíciles de manipular a escala industrial.
En el documento EP 0728738 se preparan derivados de tetralina (e indano) según el siguiente esquema.
Figure imgf000002_0002
Esta ruta sintética requiere el uso de un catalizador metálico para la etapa de hidrogenación.
En el documento EP 1564202 se prepara agomelatina, un compuesto usado para el tratamiento del trastorno depresivo mayor (EP0447285B1), a partir de 7-metoxitetralona:
Figure imgf000003_0001
Este procedimiento es bastante corto, pero emplea el uso de bencilamina y ácido heptanoico, sustancias que presentan toxicidad.
Figure imgf000003_0002
En el documento WO2012046253A2 se prepara agomelatina según el esquema anterior. El procedimiento necesita temperaturas muy bajas para la realización de la primera etapa (por debajo de -702C), condiciones difíciles de mantener en los procedimientos de fabricación. También se considera que la segunda etapa, que incluye la reducción del grupo CN y la eliminación para la formación de un doble enlace, es una reacción de la que se encuentran informes contradictorios en la técnica anterior.
En el documento EP2562151A1 se prepara agomelatina por medio de un derivado de cloroetilnaftaleno preparado según el siguiente esquema. El procedimiento continúa con dos rutas posibles: i) formación de la respectiva ftalimida e hidrólisis, ii) formación del respectivo nitroderivado y subsecuente hidrogenación catalítica, iii) formación del respectivo derivado de N,N-diformilaminoetilo, seguido de hidrólisis. El intermedio de etilamina obtenido se acetila a continuación, en condiciones conocidas, a agomelatina.
Figure imgf000003_0003
El procedimiento también es muy largo e incluye el uso de sulfato de dimetilo, que es una sustancia genotóxica conocida.
En vista de las desventajas anteriores, todavía existe la necesidad de un procedimiento sintético para tales derivados de naftaleno y tetralina que usará reactivos más seguros, será corto y al mismo tiempo apropiado para la industrialización.
Sumario de la invención
La presente invención describe un nuevo procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula IVa
Figure imgf000004_0001
en la que Y se selecciona de grupo hidroxilo o hidroxilo protegido, halógeno, grupo amino o alquilamino, grupo amido o amido sustituido o grupo ftalimida, en la que:
hidroxilo protegido quiere decir un grupo hidroxilo apropiadamente protegido con un grupo protector; alquilamino quiere decir un grupo amino sustituido con uno o dos grupos alquilo iguales o diferentes;
amido quiere decir -NHCOX en la que X se selecciona de un grupo alquilo, alcoxi, alcoxialquilo o alquilamino; amido sustituido quiere decir -N(Z)COX, en la que X se define como anteriormente y Z es alquilo;
que comprende las siguientes etapas:
a) transposición alílica de un compuesto de fórmula la,
Figure imgf000004_0002
para formar el compuesto de fórmula IIa
Figure imgf000004_0003
que se puede aislar opcionalmente;
b) isomerización de un compuesto de fórmula IIa para formar un compuesto de fórmula IIIa
Y
Figure imgf000004_0004
tiiíi
en la que Y se define como anteriormente, que se puede aislar opcionalmente;
c) conversión de un compuesto de fórmula IIIa en un compuesto de fórmula IVa, que se puede aislar opcionalmente como un compuesto libre o una sal
Figure imgf000004_0005
en la que Y se define como anteriormente.
Según otro objetivo de la presente invención, el procedimiento descrito anteriormente puede comprender además la etapa d), en la que Y se convierte en un grupo amido, preferiblemente NHCOCH3, cuando Y es distinto de un grupo amido.
Un objetivo particular de la presente invención es una transposición alílica no revelada previamente de un compuesto de Fórmula Ia que permite la preparación de un compuesto de Fórmula IIa.
Un objetivo adicional de la presente invención es la preparación de un compuesto de Fórmula Illa a partir de un compuesto de Fórmula Ia o IIa que comprende una etapa de transposición alílica.
Según un objetivo adicional de la invención, las etapas a) y b) del procedimiento descrito anteriormente se pueden realizar sin aislamiento de ningún compuesto intermedio.
Según otro objetivo de la invención, las etapas a), b) y c) del procedimiento descrito anteriormente se pueden realizar sin aislamiento de ningún compuesto intermedio.
Un objetivo adicional de la presente invención es un nuevo procedimiento para la preparación de un compuesto de Fórmula IVa a partir de un compuesto de Fórmula Ia.
Figure imgf000005_0001
en las que A e Y se definen como anteriormente
En particular, la presente invención describe la preparación de un compuesto de Fórmula IVa a partir de un compuesto de Fórmula Ia por medio de un nuevo procedimiento que comprende una etapa de transposición alílica. El nuevo procedimiento para la transformación de un compuesto de Fórmula Ia en un compuesto de Fórmula IVa comprende las siguientes etapas:
a) transposición alílica del compuesto de fórmula Ia, proporcionando un compuesto de fórmula IIa, en la que Y se define como anteriormente
Figure imgf000005_0002
b) isomerización, proporcionando un compuesto de fórmula Illa, en la que Y se define como anteriormente
Figure imgf000005_0003
c) conversión en un compuesto de fórmula IVa, en la que Y se define como antes.
En una realización preferida de la presente invención, Y es un átomo de halógeno, más preferiblemente un átomo de cloro. Según un objetivo adicional de la presente invención, el procedimiento descrito anteriormente puede comprender además la etapa d), en la que Y se convierte en un grupo amido, preferiblemente NHCOCH3, cuando Y es distinto de un grupo amido.
En una realización preferida, la etapa d) Y es preferiblemente un átomo de halógeno, incluso más preferiblemente un átomo de cloro.
Según un objetivo adicional de la invención, las etapas a) y b) del procedimiento descrito anteriormente se pueden realizar sin aislamiento de ningún compuesto intermedio.
Según otro objetivo de la invención, las etapas a), b) y c) del procedimiento descrito anteriormente se pueden realizar sin aislamiento de ningún compuesto intermedio.
Un objetivo particular de la presente invención es una transposición alílica no revelada previamente de un compuesto de Fórmula Ia que permite la preparación de un compuesto de Fórmula IIa.
Un objetivo adicional de la presente invención es la preparación de un compuesto de Fórmula IIIa a partir de un compuesto de Fórmula Ia o IIa mediante una etapa de transposición alílica.
En una realización preferida de la presente invención, la preparación de los compuestos IIa y IIIa se proporciona mediante los procedimientos descritos anteriormente, en los que Y es preferiblemente un átomo de halógeno, lo más preferiblemente un átomo de cloro.
Un objetivo adicional de la presente invención es un nuevo procedimiento para la preparación de agomelatina (compuesto de Fórmula VI) o una sal de la misma, a partir de un compuesto de Fórmula Ia.
Figure imgf000006_0001
En particular, la presente invención describe la preparación de agomelatina de fórmula VI o una sal de la misma a partir de un compuesto de fórmula Ia por medio de un nuevo procedimiento que comprende una etapa de transposición alílica.
En un objetivo adicional de la presente invención, el procedimiento descrito anteriormente puede comprender además convertir el compuesto de fórmula IVa en un compuesto de fórmula V, que a continuación se convierte en el compuesto de fórmula VI.
Figure imgf000006_0002
En otro objetivo de la presente invención, el procedimiento descrito anteriormente puede comprender además convertir el compuesto de fórmula IVa en un compuesto de fórmula VII, como se define a continuación, convertido adicionalmente en el compuesto de fórmula V y a continuación en el compuesto de fórmula VI.
Definiciones generales
El término "anillo aromático" quiere decir un grupo aromático de C6-18, formado por uno o más anillos, que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes, o sin sustituir. Preferiblemente, el anillo aromático es un sistema de anillo de C6-10. Los ejemplos típicos incluyen fenilo, naftilo y antracenilo.
El término "anillo heterocíclico" quiere decir un anillo aromático, definido como anteriormente, que contiene uno o más heteroátomos. Los heteroátomos apropiados serán evidentes para los expertos en la técnica e incluyen, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno, azufre, fósforo y silicio. Los heteroátomos preferidos son nitrógeno, oxígeno y azufre.
El término "alquilo" quiere decir un grupo monovalente de cadena lineal o ramificada de fórmula CmH2m+1 o un grupo cíclico de fórmula CmH2m-1, siendo m el número de átomos de carbono. Los grupos alquilo preferibles son grupos alquilo de C1-20 , más preferiblemente grupos alquilo de C1-10, más preferiblemente grupos alquilo de C1-8. Los grupos alquilo particularmente preferidos incluyen, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, /so-propilo, n-butilo, se c-butilo, /so­ butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo.
El término "haloalquilo" se refiere a grupos alquilo sustituidos con uno o más átomos de halógeno en una o más posiciones de la cadena de alquilo.
El término "alquenilo" quiere decir restos monovalentes de cadena lineal o ramificada que contienen uno o más dobles enlaces carbono-carbono y por lo menos 2 átomos de carbono. Estos restos se ajustan a la fórmula CmH(2m-1), siendo m el número de átomos de carbono presentes. Los grupos alquenilo preferidos son grupos alquenilo de C2-20, más preferiblemente todavía un grupo alquenilo de C2-10, más preferiblemente todavía un grupo alquenilo de C2-8.
El término "alquinilo" quiere decir restos monovalentes de cadena lineal o ramificada que contienen uno o más triples enlaces carbono-carbono y por lo menos 2 átomos de carbono. Estos restos se ajustan a la fórmula CmH(2m-3), siendo m el número de átomos de carbono presentes. Los grupos alquinilo preferidos son grupos alquinilo de C2-20, más preferiblemente todavía un grupo alquinilo de C2-10, más preferiblemente todavía un grupo alquinilo de C2-8.
El término "arilo" se refiere a un sistema de anillo aromático, como se definió anteriormente.
El término "hidroxi sustituido" quiere decir -O-alquilo, -O-arilo, -O-C(O)-alquilo, -O-C(O)-arilo, -O-SO2-O-alquilo, -O-SO2-O-haloalquilo, -O-SO-2-O-arilo. Los grupos hidroxilo sustituidos preferibles son -O-alquilo de C1-8, -O-arilo de C&-10, -O-C(O)-alquilo de C1-8, -O-C(O)-arilo de C6-10, -O-SO2-O-alquilo de C1-8, -O-SO2-O-alquilo de C1-8 sustituido con uno o más átomos de halógeno, -O-SO-2-O-arilo de C6-10. Los grupos hidroxilo sustituidos más preferibles son -O­ metilo, -O-etilo, O-n-propilo, O-i-propilo, -O-n-butilo, -O-i-butilo, -O-s e c -butilo, -O-fenilo, -O-p-tolilo, -O-1-naftilo, -O-2-naftilo, son -O-C(O)-metilo, -O-C(O)-etilo, -O-C(O)-n-propilo, -O-C(O)-i-propilo, -O-C(O)-fenilo, -O-SO2-metilo, -O-SO2-trifluorometilo, -O-SO2-p-tolilo. Los grupos hidroxilo sustituidos más preferibles son -O-metilo, -O-etilo, O-npropilo, O-i-propilo, -O-fenilo, -O-p-tolilo, -O-SO2-metilo, -O-SO2-trifluorometilo, -O-SO2-p-tolilo. Los grupos hidroxilo sustituidos más preferibles son -O-metilo, -O-etilo, O-n-propilo, O-/-propilo, -O-SO2-metilo, -O-SO2-trifluorometilo, -O-SO2-p-tolilo.
El término "aminoalquilo" quiere decir un grupo amino sustituido con uno o dos grupos alquilo iguales o diferentes. Los grupos aminoalquilo preferidos son -N(alquilo de C1-20)2. Los grupos aminoalquilo más preferidos son -N(alquilo de C1 -8)2.
El término "alcoxicarbonilo" quiere decir grupos alquil-O-C(O)-. Los grupos alcoxicarbonilo preferidos son grupos (alquil de C1-20)-O-C(O)-, más preferiblemente (alquil de C1-8)-O-C(O)-.
El término "hidroxilo protegido" se refiere a grupos hidroxilo apropiadamente protegidos con grupos protectores. Tales grupos son conocidos en la técnica y se ejemplifican tal como en Greene’s Protective Groups on Organic Synthesis 4th Edition, John Wiley & Son, Peter G. M. Wuts, Theodora W. Greene, Print ISBN: 9780471697541. Los grupos protectores preferidos son tritilo, bencilo, naftilo, metoxibencilo, p-nitrobencilo, benzoílo, un benzoílo sustituido, trimetilsililo, trietilsililo, isopropildimetilsililo, terc-butildimetilsililo, terc-butildifenilsililo, metoxildimetilsililo, terc-butildifenilsililo, terc-hexildimetilsililo, alilo, metoximetilo, (2-metoxietoxi)metilo, tetrahidropiranilo.
El término amino sustituido quiere decir un grupo amino sustituido con uno o dos grupos alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquilocarbonilo, en el que alcoxi es alquil-O-, alcoxialquilo es alquil-O-alquil-, aminoalquilo se define como anteriormente y en el que cada alquilo es preferiblemente como se define anteriormente.
El término "amido" quiere decir -NHCOX, en la que X es alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquilocarbonilo o aminoalquilo, como se define anteriormente.
El término "amido sustituido" quiere decir -N(Z)COX, en la que X se define como anteriormente y Z es alquilo.
El término ftalimido se refiere al radical
Figure imgf000007_0001
Cuando un término definido anteriormente se describe como sustituido, los ejemplos de sustituyentes apropiados pueden incluir uno o más de halógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, halo, hidroxilo, hidroxi sustituido, amino, amino sustituido, nitro, ciano, formilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, carboxilo.
Sales
La persona experta en la técnica apreciará que, siempre que sea posible, los compuestos de fórmulas IIa, IIIa, IVa, V y VI también pueden existir en forma de sales de adición. Las sales aceptables de los compuestos preparadas aquí incluyen las sales de adición de ácido o de base apropiadas de los mismos. Se puede encontrar una revisión de las sales farmacéuticas apropiadas en Berge et al., J. Pharm. Sci., 66, 1, 19 (1977). Las sales se forman, por ejemplo, con ácidos fuertes tales como ácidos minerales, por ejemplo, ácido sulfúrico, ácido fosfórico o hidrácidos; con ácidos carboxílicos orgánicos fuertes, tales como ácidos alcanocarboxílicos de 1 a 4 átomos de carbono que están sin sustituir o sustituidos (por ejemplo, con halógeno), tales como ácido acético y ácido trifluoroacético; con ácidos dicarboxílicos saturados o insaturados, por ejemplo oxálico, malónico, succínico, maleico, fumárico, ftálico o tetraftálico; con ácidos hidroxicarboxílicos, por ejemplo ácido ascórbico, glicólico, láctico, málico, tartárico o cítrico; con aminoácidos, por ejemplo ácido aspártico o glutámico; con ácido benzoico; o con ácidos sulfónicos orgánicos, tales como ácidos alquil de (C1-4)- o aril-sulfónicos que están sustituidos o no sustituidos (por ejemplo, con un halógeno) tales como ácido metanosulfónico o p-toluenosulfónico. Las sales que no son farmacéuticamente aceptables todavía pueden caer dentro del alcance de la invención.
Hidratos y solvatos
La persona experta en la técnica apreciará además que los compuestos preparados en la presente invención se pueden aislar como solvatos, hidratos o formas anhidras. Por lo tanto, se puede interpretar que el término "compuesto" se refiere a cualquiera de las formas anteriores.
Estereoisómeros
La persona experta en la técnica reconocerá que los compuestos de fórmula I se pueden presentar en diferentes formas diastereoisómeras o mezclas de las mismas. Aunque no es importante para la etapa de transposición, cualquier diastereómero o mezcla de diastereoisómeros está dentro del alcance de la invención.
La persona experta en la técnica reconocerá además que la isomerización de compuestos de fórmula IIa de cualquier composición, con respecto a sus isómeros geométricos, conduce a los correspondientes compuestos endocíclicos de fórmula IIIa.
Descripción detallada de la invención
La invención proporciona un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula IVa.
Figure imgf000008_0001
en la que
Y se selecciona de grupo hidroxilo o hidroxilo protegido, halógeno, grupo amino o alquilamino, grupo amido o amido sustituido o grupo ftalimida, en la que:
hidroxilo protegido quiere decir un grupo hidroxilo apropiadamente protegido con un grupo protector; alquilamino quiere decir un grupo amino sustituido con uno o dos grupos alquilo iguales o diferentes;
amido quiere decir -NHCOX en la que X se selecciona de un grupo alquilo, alcoxi, alcoxialquilo o alquilamino; amido sustituido quiere decir -N(Z)COX, en la que X se define como anteriormente y Z es alquilo;
que comprende las siguientes etapas:
a) transposición alílica de un compuesto de fórmula la,
Figure imgf000008_0002
para formar el compuesto de fórmula IIa
Figure imgf000008_0003
que se puede aislar opcionalmente;
b) isomerización de un compuesto de fórmula IIa para formar un compuesto de fórmula IIIa
Figure imgf000008_0004
en la que Y se define como anteriormente, que se puede aislar opcionalmente;
c) conversión de un compuesto de fórmula IIIa en un compuesto de fórmula IVa, que se puede aislar opcionalmente como un compuesto libre o una sal
Figure imgf000008_0005
en la que Y se define como anteriormente.
En otra realización de la presente invención, el procedimiento descrito anteriormente puede comprender además la etapa d), en la que Y se convierte en un grupo amido, preferiblemente NHCOCH3, cuando Y es distinto de un grupo amido.
En la etapa a), la transposición se realiza en condiciones que pueden inducir la transformación del grupo OH del compuesto de fórmula Ia en un buen grupo saliente, o en condiciones que comprenden reactivos halogenantes, en ácidos de Brownsted-Lowry o ácidos de Lewis.
La reacción se puede realizar en disolventes orgánicos típicos tales como alcoholes, por ejemplo, metanol, etanol o alcoholes similares; éteres, por ejemplo éter dietílico; tetrahidrofurano (THF) o similares, o disolventes halogenados, por ejemplo diclorometano, cloroformo o similares. La temperatura de la transposición puede variar desde alrededor de -30°C hasta el punto de ebullición del disolvente seleccionado. El compuesto de Fórmula IIa se puede aislar opcionalmente.
En la etapa b), la isomerización tiene lugar en disolventes orgánicos comúnmente usados que pueden solvatar eficientemente el compuesto de Fórmula II. El compuesto de Fórmula III se puede aislar opcionalmente.
En la etapa c), la preparación del compuesto de Fórmula IVa se puede lograr mediante métodos conocidos en la técnica para la deshidrogenación de compuestos aromáticos parcialmente hidrogenados. Por ejemplo, la deshidrogenación del compuesto de Fórmula IIIa se puede lograr usando S8 , 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (DDQ), p-cloranilo o catálisis de metales de transición en presencia de un aceptor de hidrógeno. En la etapa d) están implicadas una reacción de sustitución y una reacción de acilación. La etapa de sustitución se puede lograr con una fuente de nitrógeno. Los ejemplos no limitantes son amoniaco, aminas de tipo general RNH2, R2NH, compuestos de dialquilfosforamidita de tipo general H2NP(O)(OR)2, derivados de ftalimida (por ejemplo, sales de los mismos, como ftalimida de potasio), derivados de azidas (por ejemplo, sales de los mismos, como azida de sodio) y sulfonamidas de tipo general RSO3NH2, en la que R es un grupo alquilo o arilo, definido como anteriormente. La etapa de acilación se puede realizar con un haluro de alquilo o un anhídrido de acilo en presencia de una base.
En otra realización de la invención, descubrimos inesperadamente que la etapa c) también se puede realizar con una cantidad catalítica de DDQ. Esta característica es una mejora importante con respecto a los métodos de la técnica anterior, debido al hecho de que la DDQ se considera genotóxica y, además, conduce a laboriosos procedimientos de tratamiento. Por lo tanto, la reducción significativa de la cantidad usada en un procedimiento industrial es una ventaja importante de la presente invención. La DDQ, después de realizar la reacción de aromatización, se puede regenerar usando un ciclo catalítico apropiado que implica uno o más co-oxidantes. Los ejemplos no limitantes de co-oxidantes son PbO2, HClO4/H2SO4 , HIO4, MnO2, Mn(OAc)3 , nitrito de terc-butilo (TBN)/O2, NaNO2/O2, FeCl3 , Pd(OAc)3 , HNO3.
En una realización preferida de la invención, la etapa de sustitución se realiza con amoniaco acuoso.
En una realización del procedimiento descrito anteriormente, la presente invención describe la preparación de un compuesto de Fórmula IVa a partir de un compuesto de Fórmula Ia.
En otra realización más de la presente invención, la etapa a) se puede realizar en condiciones ácidas que implican ácidos de Brownsted-Lowry. Son ejemplos no limitantes los hidrácidos, el ácido sulfúrico, el ácido acético o similares. La etapa también se puede realizar con ácidos de Lewis, tales como haluros metálicos, haluros semimetálicos y haluros no metálicos, por ejemplo TiHaU, LiHal, o reactivos halogenantes tales como haluro de tionilo, haluros de fósforo, haluro de oxalilo. La etapa también se puede realizar con compuestos que pueden transformar el grupo hidroxilo en un buen grupo saliente, por ejemplo, cloruro de acetilo, haluro de p-tosilo, haluro de trimetilsililo. El disolvente de la reacción se puede seleccionar entre los disolventes orgánicos comúnmente usados, tales como éteres, por ejemplo, éter dietílico, THF o disolventes similares o halogenados, por ejemplo, diclorometano, cloroformo o similares. La temperatura de la transposición puede variar desde alrededor de 0°C hasta el punto de ebullición del disolvente seleccionado. El compuesto de Fórmula IIa se puede aislar opcionalmente. El disolvente usado en la reacción de la etapa b se puede seleccionar entre disolventes orgánicos típicos, preferiblemente, pero sin limitarse a disolventes halogenados tales como diclorometano, cloroformo o 1,2-dicloroetano o éteres tales como éter dietílico, THF o similares. La isomerización se produce a temperaturas entre alrededor de 0°C y alrededor de 100°C. El compuesto de Fórmula IIIa se puede aislar opcionalmente.
La deshidrogenación del compuesto de Fórmula IIIa tiene lugar mediante métodos conocidos en la técnica para la deshidrogenación de compuestos aromáticos parcialmente hidrogenados. En una realización de la presente invención, la transformación se podría lograr de manera eficiente usando DDQ o p-cloranilo en disolventes orgánicos comúnmente usados y a temperatura ambiente. Dicha oxidación se completa en tiempos de reacción cortos, usualmente en el transcurso de unas pocas horas, pero puede requerir un tiempo de reacción más largo dependiendo del compuesto.
En otra realización de la invención, la deshidrogenación se podría lograr mediante la acción de cantidades catalíticas de Pd en presencia de un aceptor de hidrógeno. Como aceptores de hidrógeno se pueden utilizar compuestos insaturados tales como 1-dodeceno, metacrilato de alilo o compuestos que llevan grupos funcionales reducibles tales como nitroalcanos o nitroarenos. La reacción requiere típicamente calentar a temperaturas superiores a 100°C durante un transcurso de alrededor de 12 h o más.
Un objetivo adicional de la presente invención es un método novedoso para la preparación de agomelatina (compuesto de fórmula VI) o una sal de la misma, a partir de un compuesto de fórmula Ia.
Figure imgf000010_0001
que comprende las siguientes etapas:
a) conversión del compuesto de Fórmula Ia en un compuesto de Fórmula IIa en la que Y es cloro por medio de una transposición alílica.
Figure imgf000010_0002
b) isomerización del compuesto de Fórmula IIa a un compuesto de Fórmula IIIa en la que Y es cloro.
Figure imgf000010_0003
c) conversión a un compuesto de Fórmula IVa
d) conversión del compuesto de Fórmula IVa, en la que Y es cloro, en un compuesto de Fórmula VI o cualquier sal del mismo.
Figure imgf000010_0004
En una realización preferida de la invención, el compuesto de Fórmula Ia se trata con HCl acuoso concentrado. La cantidad del ácido requerida es típicamente entre 2 y 3 veces la cantidad molar del material de partida. La transposición tiene lugar en disolventes orgánicos comunes tales como THF, éter dietílico, éter terc-butilmetílico, preferiblemente en THF. La temperatura de la reacción varía de alrededor de 0°C a alrededor de 40°C, siendo típicamente entre 20-30°C. El compuesto de fórmula Ia se consume por completo normalmente entre 0.5 y 2 horas. La mezcla de reacción se procesa usando métodos conocidos en la técnica.
En una realización de la invención se agita una disolución del compuesto de fórmula IIa en disolventes orgánicos comunes, típicamente seleccionados entre los halogenados tales como diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano o similares a una temperatura que varía entre 20 y 60°C, preferiblemente entre 20-30°C. El procedimiento de isomerización usualmente requiere de alrededor de 12 h a alrededor de 24 h para completarse. La mezcla de reacción se procesa usando métodos conocidos en la técnica.
En una realización adicional de la invención, la aromatización del compuesto de Fórmula IIIa se podría lograr usando DDQ, en un exceso molar de 1 a 2 veces, en cualquier disolvente orgánico de baja polarización, preferiblemente tolueno o diclorometano (DCM). La transformación se completa en tiempos de reacción cortos, típicamente 1-2 horas, a temperatura ambiente. El compuesto de Fórmula IIIa también se puede deshidrogenar usando diversas fuentes de paladio tales como Pd metálico o Pd(OH)2 sobre carbón activado en presencia de un aceptor de hidrógeno. En una realización preferida, se utiliza metacrilato de alilo como aceptor de hidrógeno en un exceso molar de 3 veces en comparación con el compuesto IIIa. La reacción se realiza en disolventes orgánicos comunes tales como tolueno, THF, acetato de etilo, MeOH, siendo la elección óptima el tolueno. Normalmente, el tiempo de reacción varía de alrededor de 12 h a alrededor de 48 h a un intervalo de temperatura de 100°C a 130°C y el producto se puede aislar mediante una simple filtración a través de una almohadilla de celite.
En otra realización de la presente invención, la etapa de aromatización se puede realizar con una cantidad catalítica de DDQ usando como co-oxidante NaNO2 en presencia de oxígeno gaseoso. La cantidad de DDQ necesaria para completar la transformación puede variar de 0.1 a 0.3 veces la cantidad molar del sustrato. En una realización preferida, esta cantidad puede ser tan baja como 0.1 veces la cantidad molar del sustrato. En consonancia, la cantidad de NaNO2 puede ser igual o mayor que la cantidad de DDQ usada. En una realización preferida, la cantidad de co-oxidante NaNO2 es la misma que la cantidad molar de DDQ, en cuyo caso se requiere la presencia de oxígeno gaseoso. Los medios de reacción se pueden seleccionar entre varios disolventes apróticos de media a alta polaridad tales como acetato de etilo, acetona, acetonitrilo. Preferiblemente, la etapa de aromatización se realiza en acetonitrilo. La temperatura de la reacción puede variar entre 30 y 110°C, preferiblemente entre 60 y 100°C. Más específicamente, la aromatización tiene lugar calentando entre 80-95°C.
En un aspecto de la invención, el compuesto de fórmula IVa, en la que Y es cloro, se convierte en agomelatina. En un aspecto adicional de la invención, el compuesto IVa (Y es cloro) se convierte en la sal de hidrocloruro del compuesto V, usando diversas fuentes de nitrógeno.
En una realización preferida, la transformación se puede lograr directamente mediante una reacción de sustitución usando amoniaco acuoso como nucleófilo. La sustitución se logra calentando un sistema bifásico en un intervalo de temperatura entre 80 y 120°C y típicamente se completa en unas pocas horas.
En otra realización, dicha transformación se puede lograr mediante un procedimiento de dos etapas que comprende la conversión del compuesto de fórmula IVa, en la que Y es cloro, en un compuesto de fórmula IVa, en la que Y es un radical ftalimida y la posterior hidrólisis a un compuesto de Fórmula V.
Figure imgf000011_0001
El compuesto IVa (Y es un radical ftalimida) se prepara usando ftalimida de potasio como fuente de nitrógeno calentando a alrededor de 100°C en disolventes polares tales como dimetilformamida. La conversión de la ftalimida-IVa en el compuesto V se realiza mediante hidrazinolisis en disolventes próticos tales como metanol o etanol.
En una realización adicional de la invención, la acetilación del compuesto de Fórmula V o una sal del mismo forma el compuesto de Fórmula VI (Agomelatina).
Figure imgf000011_0002
En una realización preferida, la acilación tiene lugar usando anhídrido acético como agente acilante en disolventes orgánicos próticos comunes, tales como metanol o etanol, preferiblemente etanol. La reacción se completa después de calentar al punto de ebullición del disolvente seleccionado durante alrededor de 1 h. La mezcla de reacción se procesa usando métodos conocidos en la técnica. El producto final, compuesto de Fórmula VI, se aísla con una pureza farmacéuticamente aceptable después de la recristalización en los disolventes comúnmente usados, tales como una mezcla de agua y etanol.
En una realización adicional de la invención, la agomelatina se prepara mediante una transposición alílica a partir del compuesto de fórmula la, que se prepara a partir de tetralona de fórmula VII.
Figure imgf000011_0003
Ejemplos
Ejemplo 1: Preparación del compuesto IIIa, Y = cloro
Figure imgf000011_0004
El compuesto de Fórmula Ia, sintetizado según el procedimiento conocido en la bibliografía (2.51 g), se disuelve en 60 ml de THF. Se añade HCl concentrado (37% peso/peso, 3.1 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita durante 1 hora y a continuación se enfría con NaOH acuoso (10% peso/peso, 10 ml), seguido de H2O (40 ml). La mezcla de reacción se extrae con acetato de etilo (40 ml). Se separa la fase orgánica y se extrae de nuevo la acuosa con acetato de etilo (60 ml). Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran y se concentran. El residuo se disuelve en 25 ml de CHCI3 y se agita a temperatura ambiente durante 24 h. El disolvente se retira al vacío para dar 1.92 g del compuesto de Fórmula IIIa, Y = cloro.
Ejemplo 2: Preparación del compuesto IIIa, Y = cloro
Figure imgf000012_0001
El compuesto de Fórmula Ia, sintetizado según el procedimiento conocido en la bibliografía (245 g), se disuelve en 2.45 l de diclorometano. Se añade HCl concentrado (37% peso/peso, 308 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita durante 48 horas y a continuación se enfría por debajo de 15°C y se inactiva con NaOH acuoso (10% peso/peso, 10 ml). La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se filtra. El disolvente se retira al vacío para dar 257 g de compuesto de Fórmula IIIa, Y = cloro.
LC-MS: m/z 223 (100%), 224 (18%), 225 (35%)
HRMS (ESI): calculado para C13H16CO [M H]+ 223.08897; hallado 223.08851.
1H RMN (500 MHz, CDCls): 57.07 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.79 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 6.70 (dd, J = 8.2, 2.6 Hz, 1 H), 5.98 (tt, J = 4.6, 1.0 Hz, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 3.66 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.90 (td, J = 7.6,2, 1.0 Hz, 2 H), 2.68 (t, J = 8.0 Hz, 2 H) ), 2.30 - 2.21 (m, 2H).
13C RMN (75 MHz, CDCla) 5 158.63, 135.05, 132.98, 128.98, 128.39, 128.20, 111.26, 109.44, 55.43, 43.19, 36.34, 27.31,23.51.
Ejemplo 3: Preparación del compuesto IVa (Y = cloro)
Figure imgf000012_0002
Se carga un tubo de vidrio sellado de 150 ml con una disolución del compuesto IIIa (1.00 g) en tolueno. Se añade metacrilato de alilo (1.89 g) seguido de Pd(OH)2/C (0.22 g, 5 mmol%). El tubo se tapa herméticamente y se calienta a 120°C durante 48 h. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se filtra a través de un lecho de celite y se lava sucesivamente con diclorometano, acetato de etilo y metanol. El filtrado se concentra hasta sequedad para proporcionar el compuesto IVa (Y = cloro).
Ejemplo 4: Preparación del compuesto IVa (Y = cloro)
Figure imgf000012_0003
Se carga un reactor de alta presión de acero inoxidable de 5 l con una disolución del compuesto IIIa (257 g) en 3.34 l de acetonitrilo. Se añade DDQ sólida (26.2 g) en una porción seguido de NaNO2 (8.0 g). Se tapa el reactor y se puga con una corriente de O2 gaseoso la disolución. Se deja que se acumule presión dentro del reactor, que se calienta hasta 85-100°C durante 4 h. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y el disolvente se retira al vacío. El residuo se disuelve en tolueno (1.93 l) y NaaSaOs acuoso (10% peso/v, 0.76 l). La mezcla se agita durante 30 min y se filtra a través de una almohadilla de celite. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se filtra. El filtrado se concentra a sequedad para dar 251.3 g del compuesto IVa (Y = cloro).
HRMS (ESI): calculado para C^H^dONa [M Na]+ 243.05526; hallado: 243.05474.
1H RMN (500 MHz, CDCI3): 57.79 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 7.32 - 7.28 (m, 1 H), 7.26 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.19 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1 H), 3.97 (s, 3 H), 3.85 (t, J = 7.9 Hz, 2 H), 3.51 (t, J = 7.8 Hz, 2 H).
13C RMN (126 MHz, CDCh) 5157.9, 132.7, 132.5, 130.4, 129.2, 127.4, 127.3, 123.1, 117.9, 101.9, 55.2, 43.8, 36.5.
Ejemplo 5: Preparación del compuesto IVa (Y = cloro)
Alternativamente, el compuesto de Fórmula IIIa (1.00 g) se disuelve en tolueno y se añade DDQ (1.22 g) en una porción a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita a la misma temperatura durante 1 h antes de añadir salmuera (40 ml). La mezcla se extrae con ciclohexano (2 x 40 ml), se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra al vacío para proporcionar el compuesto de Fórmula IVa.
Ejemplo 6: Preparación del compuesto Va (sal hidrocloruro de V)
Figure imgf000013_0001
Se carga un tubo de vidrio sellado de 150 ml con una disolución del compuesto IVa (Y = cloro) (0.44 g) en THF (4.0 ml). Se añade amoniaco acuoso (25% peso/peso, 6.0 ml) y el tubo se tapa herméticamente y se calienta a 110°C durante 12 h. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, la fase orgánica se separa y la acuosa se extrae con acetato de etilo (3 x 20.0 ml). Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran y se concentran para dar 0.46 g del compuesto Va.
Ejemplo 7: Preparación del compuesto Va (sal hidrocloruro de V)
Figure imgf000013_0002
Se carga un reactor de alta presión de acero inoxidable de 5 l con una disolución del compuesto IVa (Y = cloro) (251 g) en etanol (1.63 l). Se añade amoniaco acuoso (25% peso/peso, 1.63 l) con agitación y el reactor se cierra herméticamente y se calienta a 95 - 110°C durante 6 h. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y los disolventes se retiran al vacío. Se añade agua desmineralizada (1.8 l) con agitación vigorosa seguida de la adición de 0.63 l de diclorometano. Se agita brevemente el sistema bifásico y se separa la fase orgánica. La fase orgánica se lava dos veces con agua desmineralizada (2 x 0.72 l). Las fases acuosas combinadas se evaporan para producir una torta húmeda parda. Se añade metanol (0.5 l) y se evapora hasta sequedad. Se añade diclorometano (0.75 l) al residuo y la suspensión resultante se agita vigorosamente durante 1 hora. El disolvente se retira al vacío y se lava por pulverización con diclorometano para dar 166.2 g del compuesto Va.
HRMS (ESI): calculado para C13H16NO [M-Cl]+ 202.12319; hallado: 202.12285.
1H-RMN (500 MHz, DMSO-afe) 58.00 (s, 1 H), 7.88 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.53 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.41 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.22 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1 H), 3.99 (s, 1 H), 3.45 (dd, J = 9.7, 6.9 Hz, 1 H), 3.09 (dd, J = 9.7, 6.9 Hz, 1 H).
13C-RMN (126 MHz, DMSO-afe) 5 157.8, 132.6, 132.4, 130.3, 128.9, 127.5, 127.2, 123.2, 118.2, 102.5, 55.9, 39.4, 30.4.
Ejemplo 8: preparación de agomelatina (fórmula VI)
Figure imgf000013_0003
A una disolución del compuesto Va (2.0 g) en etanol, se añaden sucesivamente acetato de sodio (2.9 g) y anhídrido acético (2.3 g). La mezcla resultante se calienta a reflujo hasta el consumo total del material de partida. Se añade agua (20.0 ml) y la mezcla se agita durante 10 min y a continuación se extrae con acetato de etilo (2 x 20.0 ml). Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran y se concentran al vacío para proporcionar el compuesto de Fórmula VI (agomelatina).
HRMS (ESI): calculado para C15H18NO2 [M H]+ 244.13335; hallado: 244.13321.
1H RMN (500 MHz, CDCls): 57.76 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.69 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.47 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.31-7.24 (m, 2 H), 7.19 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1 H), 5.63 (s ancho, 1 H), 3.99 (s, 3 H), 3.62 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.25 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 1.96 (s, 3 H).
13C-RMN (126 MHz, CDCla) 5170.3, 157.9, 133.6, 133.2, 130.2, 129.3, 127.1, 127.0, 123.1, 118.3, 102.4, 55.5, 40.1, 33.2, 23.3.
Ruta sintética general hasta el compuesto VI
Figure imgf000014_0001

Claims (11)

REIVINDICACIONES
1. Un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula IVa
Figure imgf000015_0001
en la que
Y se selecciona de grupo hidroxilo o hidroxilo protegido, halógeno, grupo amino o alquilamino, grupo amido o amido sustituido o grupo ftalimida, en el que:
hidroxilo protegido quiere decir un grupo hidroxilo apropiadamente protegido con un grupo protector; alquilamino quiere decir un grupo amino sustituido con uno o dos grupos alquilo iguales o diferentes;
amido quiere decir -NHCOX en la que X se selecciona de un grupo alquilo, alcoxi, alcoxialquilo o alquilamino; amido sustituido quiere decir -N(Z)COX, en la que X se define como anteriormente y Z es alquilo;
que comprende las siguientes etapas:
a) transposición alílica de un compuesto de fórmula la,
Figure imgf000015_0002
para formar el compuesto de fórmula IIa
Figure imgf000015_0003
que se puede aislar opcionalmente;
b) isomerización de un compuesto de fórmula IIa para formar un compuesto de fórmula IIIa
Figure imgf000015_0004
en la que Y se define como anteriormente, que se puede aislar opcionalmente;
c) conversión de un compuesto de fórmula IIIa en un compuesto de fórmula IVa, que se puede aislar opcionalmente como un compuesto libre o una sal
Figure imgf000015_0005
en la que Y se define como anteriormente.
2. Un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula IVa según la reivindicación 1, en el que se realiza una etapa de adición, en el que Y se convierte en un grupo amido, preferiblemente NHCOCH3, cuando Y es distinto de un grupo amido.
3. Un procedimiento según las reivindicaciones 1 o 2, en el que la etapa c se realiza con el uso de un sistema catalítico que comprende 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (DDQ).
4. Un procedimiento según la reivindicación 3, en el que el sistema catalítico comprende además co-oxidantes seleccionados de nitrito de sodio (NaNO2)/O2, PbO2, HGO4/H2SO4, HIO4, MnO2, Mn(OAc)3 , nitrito de terc-butilo (TBN)/O2, FeCl3 , Pd(OAc)3 , HNO3.
5. Un procedimiento, según las reivindicaciones 1 y 2, en el que Y es halógeno.
6. Procedimiento, según las reivindicaciones 1 o 2, que comprende además convertir un compuesto de Fórmula IVa, en la que Y no es un grupo amino o amido, en un compuesto de fórmula V
Figure imgf000016_0001
que a continuación se hace reaccionar con un agente acilante apropiado para producir agomelatina de fórmula VI.
Figure imgf000016_0002
7. Compuesto de fórmula 11 Ia.
Figure imgf000016_0003
8. Uso del compuesto de fórmula IIIa, para la preparación de compuestos de fórmula IVa.
Figure imgf000016_0004
9. Uso del compuesto de fórmula IIIa para la preparación de agomelatina de fórmula VI.
Figure imgf000016_0005
10. Uso del compuesto de fórmula Ia, para la preparación de agomelatina de fórmula VI mediante transposición alílica del compuesto de fórmula Ia.
Figure imgf000016_0006
11. Uso de tetralona de fórmula VII para la preparación de agomelatina mediante transposición alílica del compuesto de fórmula Ia.
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