CN105555758A - 制备1，2，3，4-四氢化萘和萘衍生物的新方法 - Google Patents

制备1，2，3，4-四氢化萘和萘衍生物的新方法 Download PDF

Info

Publication number
CN105555758A
CN105555758A CN201480037292.4A CN201480037292A CN105555758A CN 105555758 A CN105555758 A CN 105555758A CN 201480037292 A CN201480037292 A CN 201480037292A CN 105555758 A CN105555758 A CN 105555758A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
formula
iii
alkyl
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201480037292.4A
Other languages
English (en)
Inventor
V·T·科夫蒂斯
E·尼尔科斯米蒂斯
C·斯泰撒基斯
T·安德烈乌
C·瑞普迪斯
A-A·乌尔乌格力
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pharmathen SA
Original Assignee
Pharmathen SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmathen SA filed Critical Pharmathen SA
Publication of CN105555758A publication Critical patent/CN105555758A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
    • C07C41/22—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds by introduction of halogens; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明涉及用于制备式(IV)的1，2，3，4-四氢化萘和萘衍生物的新方法，包括阿戈美拉汀和其药学上可接受的盐。由于有用的构造单元或由于它们的生物活性，这样的化合物被认为是引人关注的。式(IV)的化合物由式(I)的化合物通过烯丙型重排经由中间体(III)制备。

Description

制备1，2，3，4-四氢化萘和萘衍生物的新方法
技术领域
本发明涉及制备1，2，3，4-四氢化萘和萘衍生物的新方法。由于有用的构造单元或由于它们的生物活性，这样的化合物被认为是引人关注的。
背景技术
包含诸如萘或1，2，3，4-四氢化萘核心的二环核心的化合物是特别引人关注的，因为它们具有生物活性，或者因为它们是合成其它化合物的有价值的中间体。因此，存在对研发这样的化合物的新的合成方法的持续关注。
在EP1831159中，制备了1，2，3，4-四氢化萘衍生物，其用于治疗CNS疾病和胃肠道紊乱，如下面的方案所示，从氟-四氢萘酮开始。
根据该方法，从各自的苯磺酰基中间体获得胺需要五个步骤，并且另外，其使用LiAlH4和NaN3，其已知难以在工业规模中操作。
在EP0728738中，根据下面的方案制备1，2，3，4-四氢化萘(和茚满)衍生物。
该合成路线需要使用金属催化剂用于氢化步骤。
EP1564202由7-甲氧基-四氢萘酮制备了阿戈美拉汀(Agomelatine)，一种用于治疗严重抑郁障碍的化合物(EP0447285B1)：
该方法是非常短的，但是使用了苄胺和庚酸，其是显示毒性的物质。
WO2012046253A2根据上面的方案制备了阿戈美拉汀。该方法需要非常低的温度(-70℃以下)用于进行第一个步骤，在制作过程中条件难于保持。还认为包括还原CN基团和消除双键的形成的第二步骤是与现有技术中发现的报道相冲突的反应。
在EP2562151A1中，通过根据下面的方案制备的氯乙基萘衍生物制备了阿戈美拉汀。该方法以两个可能的路线进行：i)形成各自的邻苯二甲酰亚胺并且水解，ii)形成各自的硝基-衍生物并且随后催化氢化，iii)形成各自的N，N-二甲酰胺基乙基衍生物，随后水解。然后在已知条件下将获得的乙胺中间体乙酰化为阿戈美拉汀。
该方法也非常的长，并且包括使用已知的为遗传毒性物质的硫酸二甲酯。
鉴于上述缺点，仍然存在对这样的萘和1，2，3，4-四氢化萘衍生物的合成方法的需要，其将使用更安全的试剂，将简短并同时适于工业化。
发明内容
本发明公开了由式I的化合物制备式IV的化合物的新的方法，
其中环A可以是芳族或杂芳族环，其中每个可以任选地被取代，并且Y可以是卤素，优选地为氯原子、羟基或被保护羟基、氨基或取代的氨基、酰胺基或取代的酰胺基、或邻苯二甲酰亚胺基团。
具体地，本发明公开了通过包括烯丙型重排步骤的新方法由式I的化合物制备式IV的化合物。
将式I的化合物转化为式IV的化合物的新方法包括下面的步骤：
a)式I的化合物的烯丙型重排，提供式II的化合物，
其中A和Y如上限定；
b)异构化，提供式III的化合物，
其中A和Y如上限定；
c)转化为式IV的化合物，
其中A和Y如上限定。
根据本发明的另一目的，上面描述的方法可进一步包括步骤d)，其中当Y不是酰氨基时，Y被转化为酰氨基，优选地为NHCOCH3。
本发明的具体目的是先前未公开的式I的化合物的烯丙型重排，其能够制备式II的化合物。
本发明的进一步目的是由式I或II的化合物制备式III的化合物，其包括烯丙型重排步骤。
根据发明的进一步目的，可以进行上面描述的方法的步骤a)和b)，而不分离任何中间体化合物。
根据发明的另一目的，可以进行上面描述的方法的步骤a)、b)和c)，而不分离任何中间体化合物。
本发明的进一步目的是由式Ia的化合物制备式IVa的化合物的新方法。
其中A和Y如上限定。
具体地，本发明公开了通过包括烯丙型重排步骤的新方法由式Ia的化合物制备式Ia的化合物。
将式Ia的化合物转化为式IVa的化合物的新方法包括下面的步骤：
a)式I的化合物的烯丙型重排，提供式IIa的化合物，其中Y如上限定；
b)异构化，提供式IIIa的化合物，其中Y如上限定；
c)转化为式IVa的化合物，其中Y如上限定。
在本发明的优选实施方式中，Y是卤素原子，更优选地是氯原子。根据本发明的进一步目的，上面描述的方法可进一步包括步骤d)，其中当Y不是酰氨基时，Y被转化为酰氨基，优选地为NHCOCH3。
在优选实施方式中，步骤d)Y优选为卤素原子，甚至更优选地为氯原子。
根据发明的进一步目的，可以进行上面描述的步骤a)和b)，而不分离任何中间化合物。
根据发明的另一目的，可以进行上面描述的步骤a)、b)和c)，而不分离任何中间化合物。
本发明的具体目的是先前未公开的式Ia的化合物的烯丙型重排，其能够制备式IIa的化合物。
本发明的进一步目的是通过烯丙型重排步骤由式Ia或IIa的化合物制备式IIIa的化合物。
在本发明的优选实施方式中，通过上面描述的方法提供化合物IIa和IIIa的制备，其中Y优选为卤素原子，最优选地为氯原子。
本发明的进一步目的是由式Ia的化合物制备阿戈美拉汀(式VI的化合物)或其盐的新方法。
具体地，本发明公开了通过包括烯丙型重排步骤的新方法由式Ia的化合物制备式VI的阿戈美拉汀或其盐。
在本发明的进一步目的中，上面描述的方法可进一步包括将式IVa的化合物转化为式V的化合物，其然后被转化为式VI的化合物。
在本发明的另一目的中，上面描述的方法可进一步包括将式IVa的化合物转化为式VII的化合物，如下面所限定，进一步被转化为式V的化合物，并且然后被转化为式VI的化合物。
一般定义
术语“芳族环”表示由一个或多个环形成的C6-18芳族基团，其可以被一个或多个取代基取代，或者不被取代。优选地，芳族环是C6-10环系统。典型的实例包括苯基、萘基和蒽基。
术语“杂环”表示包含一个或多个杂原子的如上定义的芳族环。适合的杂原子对本领域技术人员将是显而易见的，并且包括，例如氮、氧、硫、磷和硅。优选的杂原子是氮、氧和硫。
术语“烷基”表示式CmH2m+1的单价直链或支链基团，或者式CmH2m-1的环基团，其中m为碳原子数目。优选的烷基基团是C1-20烷基，更优选地是C1-10烷基，更优选地是C1-8烷基。特别优选的烷基包括，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基。
术语“卤代烷基”指在烷基链的一个或多个位置上被一个或多个卤素原子取代的烷基。
术语“链烯基”表示包含一个或多个碳碳双键和至少两个碳原子的单价直链或支链部分。这些部分符合式CmH(2m-1)，其中m为存在的碳原子的数目。优选地，链烯基为C2-20链烯基，更优选地还为C2-10链烯基，更优选地还为C2-10，更优选地还为C2-8链烯基。
术语“炔基”表示包含一个或多个碳碳三键和至少两个碳原子的单价直链或支链部分。这些部分符合式CmH(2m-3)，其中m为存在的碳原子的数目。优选的炔基为C2-20炔基，更优选地还为C2-10炔基，更优选地还为C2-10炔基，更优选地还为C2-8炔基。
术语“芳基”指如上所定义的芳族环系统。
术语“取代的羟基”表示-O-烷基、-O-芳基、-O-C(O)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-SO2-O-烷基、-O-SO2-O-卤代烷基、-O-SO-2-O-芳基。优选的取代的羟基为-O-C1-8烷基、-O-C6-10芳基、-O-C(O)-C1-8-烷基、-O-C(O)-C6-10-芳基、-O-SO2-O-C1-8烷基、被一个或多个卤素原子取代的-O-SO2-O-C1-8烷基、-O-SO-2-O-C6-10芳基。更优选的取代的羟基为-O-甲基、-O-乙基、O-正丙基、O-异丙基、-O-正丁基、-O-异丁基、-O-仲丁基、-O-苯基、-O-对甲苯基、-O-1-萘基、-O-2-萘基、为-O-C(O)-甲基、-O-C(O)-乙基、-O-C(O)-正丙基、-O-C(O)-异丙基、-O-C(O)-苯基、-O-SO2-甲基、-O-SO2-三氟甲基、-O-SO2-对甲苯基。更优选的取代的羟基为-O-甲基、-O-乙基、O-正丙基、O-异丙基、-O-苯基、-O-对甲苯基、-O-SO2-甲基、-O-SO2-三氟甲基、-O-SO2-对甲苯基。更优选的取代的羟基为-O-甲基、-O-乙基、O-正丙基、O-异丙基、-O-SO2-甲基、-O-SO2-三氟甲基、-O-SO2-对甲苯基。
术语“氨基烷基”表示被一个或两个相同或不同的烷基取代的氨基。优选的氨基烷基基团为-N(C1-20-烷基)2。更优选的氨基烷基基团为-N(C1-8-烷基)2。
术语“烷氧基羰基”表示烷基-O-C(O)-基团。优选的烷氧基羰基基团为(C1-20烷基)-O-C(O)-基团，更优选地为(C1-8-烷基)-O-C(O)-基团。
术语“被保护羟基”指适当地以保护基团保护的羟基基团。这样的基团在本领域内是已知的，并且诸如在Greene’sProtectiveGroupsonOrganicSynthesis4thEdition，JohnWiley&Son，PeterG.M.Wuts，TheodoraW.Greene，PrintISBN：9780471697541中举例。优选的保护基团是三苯甲基、苄基、萘基、甲氧基苄基、对硝基苄基、苯甲酰基、取代的苯甲酰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、己基二甲基甲硅烷基、烯丙基、甲氧基甲基、(2-甲氧基乙氧基)甲基、四氢吡喃基。
术语取代的氨基表示用一个或两个烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷基羰基(alkylocarbonyl)取代的氨基，其中烷氧基为烷基-O-，烷氧基烷基为烷基-O-烷基-，氨基烷基如上所定义，并且其中每个烷基优选地如上所定义。
术语“酰氨基”表示-NHCOX，其中X为烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷基羰基或氨基烷基，如上所定义。
术语“取代的酰氨基”表示-N(Z)COX，其中X如上所定义，并且Z是烷基。
术语苯二(甲)酰亚氨基指自由基
其中上面定义的术语被描述为取代的，适合的取代基的实例可包括卤素、烷基、卤代烷基、环烷基、链烯基、炔基、芳基、卤代、羟基、取代的羟基、氨基、取代的氨基、硝基、氰基、甲酰基、烷基羰基、烷氧基羰基、羧基中的一种或多种。
盐
本领域技术人员应当理解，无论何时可能，式II、III、IV、V和VI的化合物还可以以加成(addition)盐的形式存在。本文中制备的化合物的可接受的盐包括适合的酸加成或其碱性盐。适合的药品盐的综述可见于Berge等人，J.Pharm.Sci.，66，1，19(1977)。例如，使用强酸诸如无机酸，如硫酸、磷酸或氢卤酸；使用强有机羧酸诸如未被取代或取代的(如被卤素)1至4个碳原子的链烷羧酸，诸如乙酸和三氟乙酸；使用饱和的或不饱和的二羧酸，例如草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、邻苯二甲酸或对苯二甲酸(tetraphthalic)；使用羟基羧酸，例如抗坏血酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或柠檬酸；使用氨基酸，例如天冬氨酸或谷氨酸；使用苯甲酸；或使用有机磺酸，诸如取代或未取代(例如，被卤素)的(C1-4)-烷基-或芳基-磺酸，诸如甲烷-或对甲苯磺酸，形成盐。不是药物上可接受的盐可仍然在发明的保护范围内。
水合物和溶剂合物
本领域技术人员应当进一步理解，本发明中制备的化合物可被分离为溶剂合物、水合物或无水形式。因此，术语“化合物”可被解释为指任意上述形式。
立体异构体
本领域技术人员应当知道，式I的化合物可以以不同的非对映异构形式或其混合物出现。虽然对于重排步骤这不是重要的，但是任何非对映异构体或非对映异构体的混合物在本发明的范围内。
本领域技术人员应当进一步知道，关于它们的几何异构体，任何组合物的式II的化合物的异构化将导致式III的相应的桥环化合物。
具体实施方式
本发明提供制备式IV的化合物的方法，其中A可以是芳族或杂芳族环，其中每个可以任选地被取代，并且Y可以是卤素、羟基或被保护羟基、氨基或取代的氨基、酰氨基或取代的酰氨基、或邻苯二甲酰亚胺基团。
方法包括下面的步骤：
a)通过烯丙型重排，将式I的化合物转化为式II的化合物，其中A和Y如上限定。
b)异构化式II的化合物为式III的化合物，其中A和Y如上限定。
c)将式III的化合物转换为式IV的化合物，其中A和Y如上限定，其可任选地被分离为游离化合物或盐。
在本发明的另一实施方式中，上面描述的方法可进一步包括步骤d)，其中当Y不是酰氨基时，Y被转化为酰氨基，优选地为NHCOCH3。
在步骤a)中，在可诱导式I的化合物的OH基团转化为良好的离去基团的条件下或在包括卤化试剂、Brownsted-Lowry酸或Lewis酸的条件下进行重排。
反应可在一般的有机溶剂溶剂中进行，诸如醇，例如甲醇、乙醇或类似的醇；醚，例如乙醚；四氢呋喃(THF)或类似物，或卤化溶剂，例如二氯甲烷、氯仿或类似物。重排的温度可以从大约-30℃至选择的溶剂的沸点改变。可以任选地分离式II的化合物。
在步骤b)中，异构化发生在常用的可有效地溶剂化式II的化合物的有机溶剂中。可以任选地分离式III的化合物。
在步骤c)中，制备式IV的化合物可通过本领域中已知的用于使部分氢化的芳族化合物脱氢的方法实现。例如，式III的化合物的脱氢可通过使用S8、2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)、p-氯醌或过渡金属催化在氢受体存在下完成。
在步骤d)中，包括取代反应和酰化反应。取代步骤可使用氮源实现。非限制性实例为氨、一般类型的胺RNH2、R2NH、一般类型的二烷基亚磷酰胺化合物H2NP(O)(OR)2、邻苯二甲酰亚胺衍生物(如，其盐，诸如邻苯二甲酰亚胺钾)、叠氮化物衍生物(如，其盐，诸如叠氮化钠)和一般类型的磺酰胺RSO3NH2，其中R为如上所定义的烷基或芳基。酰化步骤可以在碱的存在下使用卤代烷或酰基酸酐进行。
在本发明的另一实施方式中，我们意外地发现步骤c)还可使用催化量的DDQ进行。由于DDQ被认为是遗传毒性的并且此外导致费力的检查过程的事实，该特征是相对于现有技术方法重要的改进。因此，用于工业方法中的量显著减少是本发明的主要优点。在进行芳构化反应之后，DDQ可以通过使用包括一种或多种辅助氧化剂的适合的催化循环再生。辅助氧化剂的非限制性实例为PbO2、HClO4/H2SO4、HIO4、MnO2、Mn(OAc)3、亚硝酸叔丁酯(TBN)/O2、NaNO2/O2、FeCl3、Pd(OAc)3、HNO3。
在本发明的优选实施方式中，取代步骤使用氨水进行。
在上面描述的方法的实施方式中，本发明公开了由式Ia的化合物制备式IVa的化合物。
在本发明的仍另一实施方式中，步骤a)可在包括Brownsted-Lowry酸的酸性条件下进行。非限制性实例是氢卤酸、硫酸、乙酸或类似物。该步骤还可使用Lewis酸进行，诸如金属卤化物、半金属卤化物和非金属卤化物，例如TiHal4、LiHal或卤化试剂，诸如亚硫酰卤化物、卤化磷、草酰卤化物。步骤还可使用可使羟基转化为良好的离去基团的化合物进行，例如乙酰氯、p-甲苯磺酰基卤化物、三甲基甲硅烷基卤化物。反应的溶剂可以选自常用的有机溶剂，诸如醚，例如乙醚、THF或类似物或卤化的溶剂，例如二氯甲烷、氯仿或类似物。重排的温度可以从大约0℃至选择的溶剂的沸点改变。可以任选地分离式IIa的化合物。
步骤b)的反应中使用的溶剂可以选自一般的有机溶剂，优选地但不限于卤化的溶剂，诸如二氯甲烷、氯仿或1，2-二氯乙烷，或醚，诸如乙醚、THF或类似物。异构化在大约0℃和大约100℃之间的温度下发生。可以任选地分离式IIIa的化合物。
式IIIa的化合物的脱氢通过本领域中已知的用于部分氢化的芳族化合物脱氢的方法实现。在本发明的实施方式中，转化可在常用的有机溶剂中和环境温度下使用DDQ或p-氯醌有效地完成。所述氧化在短的反应时间内完成，通常在几个小时的过程中完成，但取决于化合物可能需要更长的反应时间。
在发明的另一实施方式中，脱氢可通过在氢受体的存在下催化量的Pd的活动实现。因为可使用氢受体未饱和的化合物，诸如1-十二烯、甲基丙烯酸烯丙酯，或带有可还原的官能团的化合物，诸如硝基烷烃或硝基芳烃。反应通常需要在100℃以上的温度下加热持续大约12h或更长的时间过程。
本发明的进一步目的是由式Ia的化合物制备阿戈美拉汀(式VI的化合物)或其盐的新方法，
包括下面的步骤：
a)通过烯丙型重排将式Ia的化合物转化为式IIa的化合物，其中Y是氯。
b)异构化式IIa的化合物为式IIIa的化合物，其中Y是氯。
c)转化为式IVa的化合物。
d)使IVa的化合物转化为式VI的化合物或其任意的盐，其中Y是氯。
在本发明的优选实施方式中，使用浓HCl水溶液处理式Ia的化合物。所需酸的量通常是起始材料的摩尔量的2和3倍之间。重排在常见有机溶剂中发生，诸如THF、乙醚、叔丁基甲基醚，优选地在THF中发生。反应的温度范围从大约0℃至大约40℃，通常为20-30℃之间。式Ia的化合物通常在0.5h至2h内被完全消耗。使用本领域已知的方法处理(workup)反应混合物。
在发明的实施方式中，在20和60℃之间，优选地20-30℃之间的温度范围下，搅拌常见的有机溶剂中的式IIa的化合物的溶液，常见的有机溶剂通常选自卤化的有机溶剂，诸如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷或类似物。异构化过程通常需要大约12h至大约24h完成。使用本领域已知的方法处理反应混合物。
在本发明的进一步实施方式中，可在任意低极性有机溶剂——优选地甲苯或二氯甲烷(DCM)——中使用1至2倍摩尔过量的DDQ芳构化式IIIa的化合物。在环境温度下，转化在短的反应时间内完成，通常1-2小时。还可在氢受体的存在下在活化的碳上使用各种钯源——诸如Pd金属或Pd(OH)2——使式IIIa的化合物脱氢。在优选实施方式中，使用与化合物IIIa相比3倍摩尔过量的甲基丙烯酸烯丙酯作为氢受体。反应在常见的有机溶剂中进行，诸如甲苯、THF、乙酸乙酯、MeOH，其中最佳选择为甲苯。通常地，在范围从100℃至130℃的温度下反应时间从大约12h至大约48h改变，并且产物可通过经过C矿垫的简单过滤分离。
在本发明的另一实施方式中，芳构化步骤可在氧气存在下使用催化量的DDQ使用NaNO2作为辅助氧化剂进行。完成转化所需的DDQ的量可以从底物的摩尔量的0.1至0.3倍改变。在优选实施方式中，该量可以低至底物的摩尔量的0.1倍。因此，NaNO2的量可以等于或大于使用的DDQ的量。在优选实施方式中，辅助氧化剂NaNO2的量与DDQ的摩尔量相同，在此情况下需要氧气存在。反应方式可选自各种中至高极性的非质子溶剂，诸如乙酸乙酯、丙酮、乙腈。优选地，芳构化步骤在乙腈中进行。反应温度可从30至110℃，优选地60和100℃之间改变。更具体地，芳构化通过在80-95℃之间加热实现。
在本发明的方面中，IVa被转化为阿戈美拉汀，其中Y是氯。
在本发明的进一步方面中，使用各种氮源，将化合物IVa(Y是氯)转化为化合物V的盐酸盐。
在优选实施方式中，转化可使用氨水作为亲核试剂通过取代反应直接实现。取代可通过在80和120℃之间的温度范围下加热双相系统实现，并通常在几个小时的时间过程内完成。
在另一实施方式中，所述转化可通过两步法完成，包括将其中Y是氯的式IVa的化合物转化为其中Y是邻苯二甲酰亚胺自由基的式IVa的化合物，并随后水解为式V的化合物。
使用邻苯二甲酰亚胺钾作为氮源，在大约100℃加热下，在极性溶剂诸如二甲基甲酰胺中制备化合物IVa(Y是邻苯二甲酰亚胺自由基)。通过在质子溶剂诸如甲醇或乙醇中肼解完成邻苯二甲酰亚胺IVa向化合物V的转化。
在本发明的进一步实施方式中，乙酰化式V的化合物或其盐形成式VI的化合物(阿戈美拉汀)。
在优选实施方式中，在常见的质子有机溶剂——诸如甲醇或乙醇，优选地乙醇——中使用乙酸酐作为酰化剂进行酰化。在选择的溶剂的沸点处加热大约1h之后，反应完成。使用本领域已知的方法处理反应混合物。在由常用的溶剂诸如水和乙醇的混合物重结晶后，以药物可接受的纯度分离最终产物——式VI的化合物。
在本发明的进一步实施方式中，通过烯丙型重排由式Ia的化合物制备阿戈美拉汀，式Ia的化合物由式VII的四氢萘酮制备。
实施例
实施例1：Y＝氯的化合物IIIa的制备，
将根据文献中已知的过程合成的式Ia的化合物(2.51g)溶解在60ml的THF中。在室温下加入浓HCl(37％w/w，3.1ml)。搅拌反应混合物持续1h，然后使用NaOH水溶液(10％w/w，10ml)，随后H2O(40ml)猝灭。使用乙酸乙酯(40ml)萃取反应混合物。分离有机相，并使用乙酸乙酯(60ml)再一次萃取水相。在无水硫酸钠上干燥合并的有机相，过滤并浓缩。将残渣溶解在25ml的CHCl3中并在室温下搅拌持续24h。在真空下去除溶剂以得到1.92g的Y＝氯的式IIIa的化合物。
实施例2：Y＝氯的化合物IIIa的制备
将根据文献中已知的过程合成的式Ia的化合物(245g)溶解在2.45L的二氯甲烷中。在室温下加入浓HCl(37％w/w，308ml)。搅拌反应混合物持续48h，然后冷却至15℃以下并使用NaOH水溶液(10％w/w，10ml)猝灭。在无水硫酸钠上干燥有机相并过滤。在真空下去除溶剂以得到257g的Y＝氯的式IIIa的化合物。
LC-MS：m/z223(100％)，224(18％)，225(35％)
HRMS(ESI)：计算的C13H16ClO[M+H]+223.08897；发现223.08851。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ7.07(d，J＝8.2Hz，1H)，6.79(d，J＝2.6Hz，1H)，6.70(dd，J＝8.2，2.6Hz，1H)，5.98(tt，J＝4.6，1.0Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.66(t，J＝7.6Hz，2H)，2.90(td，J＝7.6.2，1.0Hz，2H)，2.68(t，J＝8.0Hz，2H)，2.30-2.21(m，2H).
13CNMR(75MHz，CDCl3)δ158.63，135.05，132.98，128.98，128.39，128.20，111.26，109.44，55.43，43.19，36.34，27.31，23.51.
实施例3：化合物IVa(Y＝氯)的制备
将化合物IIIa(1.00g)的甲苯溶液加入150ml密封玻璃管中。加入甲基丙烯酸烯丙酯(1.89g)，随后加入Pd(OH)2/C(0.22g，5mmol％)。将管盖紧并在120℃下加热持续48h。将反应混合物冷却至室温，通过C矿垫过滤并依次用二氯甲烷、乙酸乙酯和甲醇清洗。将滤液浓缩至干燥以得到化合物IVa(Y＝氯)。
实施例4：化合物IVa(Y＝氯)的制备
将化合物IIIa(257g)的3.34L乙腈溶液加入5L的不锈钢高压反应器中。在一次加入固体DDQ(26.2g)，随后加入NaNO2(8.0g)。盖住反应器并将O2气流通入溶液。加热至85-100℃持续4h，使反应器内压力逐渐升高。将反应混合物冷却至室温并在真空下将溶剂去除。将残渣溶解在甲苯(1.93L)中，并加入Na2S2O5水溶液(10％w/v，0.76L)。搅拌混合物持续30分钟并通过C矿垫过滤。在无水硫酸钠上干燥有机相并过滤。将滤液浓缩至干燥以得到251.3g的化合物IVa(Y＝氯)。
HRMS(ESI)：计算的C13H13ClONa[M+Na]+243.05526；发现243.05474.
1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ7.79(d，J＝8.9Hz，1H)，7.72(d，J＝8.1Hz，1H)，7.36(d，J＝6.9Hz，1H)，7.32-7.28(m，1H)，7.26(d，J＝2.5Hz，1H)，7.19(dd，J＝9.0，2.5Hz，1H)，3.97(s，3H)，3.85(t，J＝7.9Hz，2H)，3.51(t，J＝7.8Hz，2H).
13CNMR(126MHz，CDCl3)δ157.9，132.7，132.5，130.4，129.2，127.4，127.3，123.1，117.9，101.9，55.2，43.8，36.5.
实施例5：化合物IVa(Y＝氯)的制备
可选地，将式IIIa的化合物(1.00g)溶解在甲苯中，并在室温下一次加入DDQ(1.22g)。在相同的温度下搅拌混合物持续1h，然后加入盐水(40ml)。使用环己烷(2×40ml)萃取混合物，在无水硫酸钠上干燥，在真空下过滤和浓缩以得到式IVa的化合物。
实施例6：化合物Va(V的盐酸盐)的制备
将化合物IVa(Y＝氯)(0.44g)的THF溶液(4.0ml)加入50ml密封玻璃管中。加入氨水溶液(25％w/w，6.0ml)并将管盖紧，并在110℃下加热12h。将反应混合物冷却至室温，分离有机相，并使用乙酸乙酯(3×20.0ml)萃取水相。在无水硫酸钠上干燥合并的有机相，过滤并浓缩以得到0.46g的化合物Va。
实施例7：化合物Va(V的盐酸盐)的制备
将化合物IVa(Y＝氯)(251g)的乙醇溶液(1.63L)加入5L的不锈钢高压反应器中。在搅拌下加入氨水溶液(25％w/w，1.63L)，并紧固地密封反应器，并在95-110℃下加热持续6h。将反应混合物冷却至室温并在真空下去除溶剂。在剧烈搅拌下加入软化水(1.8L)，然后加入0.63L的二氯甲烷。短暂搅拌双相系统并分离有机相。使用软化水(2×0.72L)清洗有机相两次。将合并的水相蒸发以得到棕色的湿饼。加入甲醇(0.5L)并蒸发至干燥。将二氯甲烷(0.75L)加至残渣中，剧烈搅拌得到的浆料持续1h。在真空下去除溶剂并使用二氯甲烷喷洗以得到166.2g的化合物Va。
HRMS(ESI)：计算的C13H16NO[M-Cl]+202.12319；发现202.12285。
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.00(s，1H)，7.88(d，J＝8.9Hz，1H)，7.78(d，J＝8.0Hz，1H)，7.53(d，J＝2.4Hz，1H)，7.41(d，J＝6.6Hz，1H)，7.32(d，J＝8.0Hz，1H)，7.22(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，3.99(s，1H)，3.45(dd，J＝9.7，6.9Hz，1H)，3.09(dd，J＝9.7，6.9Hz，1H).
13CNMR(126MHz，DMSO-d6)δ157.8，132.6，132.4，130.3，128.9，127.5，127.2，123.2，118.2，102.5，55.9，39.4，30.4.
实施例8：阿戈美拉汀(式VI)的制备
依次将乙酸钠(2.9g)和乙酸酐(2.3g)加入化合物Va(2.0g)的乙醇溶液中。将得到的混合物加热回流直到起始材料完全消耗。加入水(20.0ml)并搅拌混合物10分钟，然后使用乙酸乙酯(2×20.0ml)萃取。在无水硫酸钠上干燥合并的有机相，过滤并在真空下浓缩以得到式VI(阿戈美拉汀)的化合物。
HRMS(ESI)：计算的C15H18NO2[M+H]+244.13335；发现244.13321。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ7.76(d，J＝8.9Hz，1H)，7.69(d，J＝7.0Hz，1H)，7.47(d，J＝2.4Hz，1H)，7.31-7.24(m，2H)，7.19(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，5.63(brs，1H)，3.99(s，3H)，3.62(q，J＝7.0Hz，2H)，3.25(t，J＝7.0Hz，2H)，1.96(s，3H).
13CNMR(126MHz，CDCl3)δ170.3，157.9，133.6，133.2，130.2，129.3，127.1，127.0，123.1，118.3，102.4，55.5，40.1，33.2，23.3.
化合物VI的全合成路线

Claims (27)

1.制备式IV的化合物的方法，
其中A可以是芳族或杂芳族环，其中芳族环是由一个或多个环形成的C6-18的芳族基团，和杂环是如上所限定的芳族环，所述杂环包含一个或多个杂原子，所述芳族或杂芳族环中每个可以任选地被选自下面的基团的取代基取代，
i)烷基，其中烷基表示式CmH2m+1的单价直链或支链基团或式CmH2m-1的环基团，其中m为1至15个碳原子；
ii)卤代烷基，其中卤代烷基表示在烷基链的一个或多个位置上被一个或多个卤素原子取代的烷基；
iii)链烯基，其中链烯基表示包含一个或多个碳碳双键和至少两个碳原子的单价直链或支链部分，所述部分符合式CmH(2m-1)，其中m为存在的1至15个碳原子；
iv)炔基，其中炔基表示包含一个或多个碳碳三键和至少两个碳原子的单价直链或支链部分，所述部分符合式CmH(2m-3)，其中m为存在的1至15个碳原子；
v)芳基，其中芳基表示如上所限定的芳族环；
vi)卤原子；
vii)羟基；
viii)取代的羟基，其中取代的羟基表示-O-烷基、-O-芳基、-O-C(O)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-SO2-O-烷基、-O-SO2-O-卤代烷基、-O-SO-2-O-芳基；
ix)氨基；
x)氨基烷基，其中氨基烷基表示被一个或两个相同或不同的烷基取代的氨基；
xi)硝基；
xii)氰基；
xiii)甲酰基；
xiv)烷基羰基，其中烷基羰基表示烷基-C(O)-；
xv)烷氧基羰基，其中烷氧基羰基表示烷基-O-C(O)-基团；
xvi)羧基；
并且Y可以是羟基或被保护羟基、卤素、氨基或烷基氨基、酰氨基或取代的酰氨基、或邻苯二甲酰亚胺基团，其中：
被保护羟基表示适当地被保护基团保护的羟基；
烷基氨基如上限定；
酰氨基表示其中X可以为烷基、烷氧基、烷氧基烷基或烷基氨基；
取代的酰氨基表示-N(Z)COX，其中X如上限定并且Z为烷基；
所述方法包括下面的步骤：
a)式I的化合物的烯丙型重排，以形成式II的化合物；
其中A如上限定，
其中A和Y如上限定，其可以任选地被分离；
b)异构化式II的化合物以形成式III的化合物，
其中A和Y如上限定，其可以任选地被分离；
c)将式III的化合物转化为式IV的化合物，其可以任选地被分离为游离化合物或盐，
其中A和Y如上限定。
2.根据权利要求1所述的制备式IV的化合物的方法，其中当Y不是酰氨基时，进行将Y转化为酰氨基，优选地为NHCOCH3的额外的步骤。
3.将式III的化合物转化为式IV的化合物的方法，所述方法特征在于使用包括2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)的催化系统。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)的催化系统进一步包括辅助氧化剂，所述辅助氧化剂选自亚硝酸钠(NaNO2)/O2、PbO2、HClO4/H2SO4、HIO4、MnO2、Mn(OAc)3、亚硝酸叔丁酯(TBN)/O2、FeCl3、Pd(OAc)3、HNO3。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)的催化系统进一步包括作为辅助氧化剂的亚硝酸钠和任选地氧。
6.根据权利要求1或2所述的方法，其中步骤c)根据权利要求3或4进行。
7.由式I的化合物的烯丙型重排生产式II的化合物的方法，
其中A和Y如权利要求1所限定。
8.生产式III的化合物的方法，
其包括下面的步骤：
a)如权利要求1所限定的式I的化合物的烯丙型重排，以形成如权利要求1所限定的式II的化合物，
b)任选地分离式II的化合物，
c)异构化式II的化合物为式III的化合物，
其中A和Y如权利要求1中所限定，
d)任选地分离式III的化合物为游离化合物或其盐。
9.根据权利要求1所述的方法，其中化合物IV为化合物IVa，
化合物I为化合物Ia，
化合物II为化合物IIa
并且化合物III为化合物IIIa
其中Y如权利要求1中所限定。
10.根据权利要求2所述的方法，其中化合物IV为化合物IVa，化合物I为化合物Ia，化合物II为化合物IIa并且化合物III为化合物IIIa，如权利要求8中所限定。
11.根据权利要求3所述的方法，其中化合物III为化合物IIIa，并且化合物IV为化合物IVa。
12.根据权利要求4所述的方法，其中化合物III为化合物IIIa，并且化合物IV为化合物IVa。
13.根据权利要求8或9所述的方法，其中根据权利要求10或11进行步骤c)。
14.根据权利要求6所述的方法，其中化合物II为化合物IIa，并且化合物I为化合物Ia，如权利要求8中所限定。
15.根据权利要求7所述的方法，其中化合物III为化合物IIIa，化合物I为化合物Ia，并且化合物II为化合物IIa。
16.根据权利要求8-14所述的方法，其中Y为卤素。
17.根据权利要求8或12所述的方法，其进一步包括将其中Y不为氨基或酰氨基的式IVa的化合物转化为式V的化合物，
然后将所述式V的化合物与适合的酰化剂反应以生产式VI的阿戈美拉汀。
18.根据权利要求16制备阿戈美拉汀的方法，其特征在于：a)将其中Y是氯的式IVa的化合物转化为带有氨的化合物V，或b)将其中Y是氯的式IVa的化合物转化为式IVa的化合物(Y为邻苯二甲酰亚胺自由基)，然后将所述式IVa的化合物水解以形成化合物V。
19.式IIIa的化合物，其中Y是氯。
20.式IIa的化合物，其中Y是氯，其作为Z-异构体、E-异构体或这两种异构体以任意组合的混合物。
21.根据权利要求8制备的式IVa的化合物用于制备阿戈美拉汀的用途。
22.式IIIa的化合物用于制备式IVa的化合物的用途，其中Y是氯。
23.式IIIa的化合物用于制备式VI的阿戈美拉汀的用途，其中Y是氯。
24.式Ia的化合物用于制备式IIa的化合物的用途。
25.式Ia的化合物用于制备式IVa的化合物的用途。
26.式Ia的化合物用于制备式VI的阿戈美拉汀的用途。
27.式VII的四氢萘酮用于通过烯丙型重排制备阿戈美拉汀的用途。
CN201480037292.4A 2013-07-04 2014-06-19 制备1，2，3，4-四氢化萘和萘衍生物的新方法 Pending CN105555758A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EPPCT/EP2013/001959 2013-07-04
EP2013001959 2013-07-04
PCT/EP2014/001672 WO2015000555A2 (en) 2013-07-04 2014-06-19 A novel process for the preparation of tetralin and naphthalene derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN105555758A true CN105555758A (zh) 2016-05-04

Family

ID=51177012

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201480037292.4A Pending CN105555758A (zh) 2013-07-04 2014-06-19 制备1，2，3，4-四氢化萘和萘衍生物的新方法

Country Status (3)

Country Link
CN (1) CN105555758A (zh)
ES (1) ES2863977T3 (zh)
WO (1) WO2015000555A2 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106543034A (zh) * 2016-10-31 2017-03-29 苏州弘森药业股份有限公司 一种合成7‑甲氧基萘乙腈的方法
CN111807968B (zh) * 2020-07-01 2022-05-20 复旦大学 一种2-(1-环己烯基)乙胺的合成方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2866335B1 (fr) * 2004-02-13 2006-05-26 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'agomelatine
WO2012046253A2 (en) * 2010-10-08 2012-04-12 Msn Laboratories Limited Process for the preparation of n-[2- (7-methoxy-l-naphthyl) ethyl] acetamide and its novel crystalline forms
EP2562151A1 (en) * 2011-08-25 2013-02-27 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Processes for the preparation of agomelatine and its intermediates

Also Published As

Publication number Publication date
WO2015000555A3 (en) 2015-03-12
WO2015000555A2 (en) 2015-01-08
ES2863977T3 (es) 2021-10-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1853592B1 (en) Synthesis of himbacine analogs
CN102675268A (zh) 制备（1r，2r）-2-（2,3-二氢苯并呋喃-4-基）环丙甲胺的方法
CN102816200A (zh) 一种醋酸阿比特龙的制备方法
CN111278830A (zh) 一种parp抑制剂及其中间体的制备方法
WO2014108671A1 (en) Syntheses of n-heterocyclic carbenes and intermediates therefor
CN105555758A (zh) 制备1，2，3，4-四氢化萘和萘衍生物的新方法
CN114573569A (zh) 一种异喹啉类化合物的制备方法
EP3643714B1 (en) 4,5-disubstituted-1-hydro-pyrrole(2,3-f)quinolone-2,7,9-tricarboxylate compound and applications
CN106008366A (zh) 一种利匹韦林的制备方法
MXPA04008731A (es) Preparacion de acido n1-(2¦-piridil)-1,2-propanodiamino sulfamico y su uso en la sintesis de piperazinas biologicamente activas.
CN111039921A (zh) 伊马替尼及甲磺酸伊马替尼的合成工艺
KR101427221B1 (ko) 플루복사민 자유 염기의 정제방법 및 이를 이용한 고순도 플루복사민 말레이트의 제조방법
CN114349687B (zh) 3,5-二羧酸酯-1,4-二氢吡啶类氢化试剂及其制备方法和应用
CN111233745B (zh) （e）1-（9-烷基-咔唑-3-）-丙烯酸及其制备方法
CA2488034C (en) Process for the manufacture of 3-hydroxy-n-alkyl-1-cycloalkyl-6-alkyl-4-oxo-1,4-dihydropyridine-2-carboxamide and its related analogues
CZ294957B6 (cs) Způsob přípravy substituované imidazopyridinové sloučeniny
CN109928910B (zh) 抗偏头痛药物阿莫曲坦的制备方法
EP1904481B1 (en) Process for preparing benzimidazole compounds
EP3016931B1 (en) A novel process for the preparation of tetralin and naphthalene derivatives
CN113480523A (zh) 匹莫苯丹的制备方法
CN112479876B (zh) 氧氮杂环庚烷类螺环化合物、中间体及其制备方法
CN114349685B (zh) 1,4-二氢吡啶类氢化试剂及其制备方法和应用
CN115819323A (zh) 一种咔唑的合成方法
CN115784966A (zh) 一种6-溴-5-氟吲哚-2-酮的制备方法
TW202313600A (zh) 一種ｂ肝病毒核衣殼抑制劑的製備方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20160504