CN115784966A - 一种6-溴-5-氟吲哚-2-酮的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了6‑溴‑5‑氟吲哚‑2‑酮的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：(1)将3‑溴‑4‑氟苯胺、氯醛水合物、盐酸羟胺在溶剂中混合，反应得到(E)‑N‑(3‑溴‑4‑氟苯基)‑2‑(羟基亚氨基)乙酰胺；(2)将步骤(1)得到的(E)‑N‑(3‑溴‑4‑氟苯基)‑2‑(羟基亚氨基)乙酰胺与硫酸反应，得到中间体I；(3)将步骤(2)中得到的中间体I与对甲苯磺酰肼反应，得到中间体II；(4)将步骤(3)得到的中间体II在溶剂中，与氢化铝锂反应得到所述6‑溴‑5‑氟吲哚‑2‑酮；本发明提供的反应路线，减少了反应步骤，同时简化了操作步骤，通过对甲苯磺酰肼反应去羰基，避免了影响6号位置上的溴，保证了产物的收率和纯度，具有良好的应用价值。

Description

一种6-溴-5-氟吲哚-2-酮的制备方法
技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种6-溴-5-氟吲哚-2-酮的制备方法。
背景技术
6-溴-5-氟吲哚-2-酮是一种重要的医药中间体。目前，常规制备6-溴-5-氟吲哚-2-酮的方法是使用2,4-二氟-5-溴硝基苯为起始原料，经丙二酸二甲酯钠形成2-(4-溴-5-氟-2-硝基苯基)丙二酸二甲酯，再使用盐酸水解，铁粉还原关环，步骤长，操作繁琐，原料昂贵。
因此，如何开发一种新型的合成方法，对于6-溴-5-氟吲哚-2-酮的实际应用具有重要意义。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种6-溴-5-氟吲哚-2-酮的制备方法，解决了现有的合成方法步骤长，操作繁琐的问题。同时原料廉价易得，后处理方法简单高效，同时相比原路线不需要过柱纯化，可以放大至公斤级。先合成绽红(方法很成熟)，再脱酮，最后得到产品。
为达此目的，本发明采用以下技术方案：
本发明提供了1.一种6-溴-5-氟吲哚-2-酮的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：(1)将3-溴-4-氟苯胺、氯醛水合物、盐酸羟胺在溶剂中混合，反应得到(E)-N-(3-溴-4-氟苯基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺；
(2)将步骤(1)得到的(E)-N-(3-溴-4-氟苯基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺与硫酸反应，得到中间体I；
(3)将步骤(2)中得到的中间体I与对甲苯磺酰肼反应，得到中间体II；
(4)将步骤(3)得到的中间体II在溶剂中，与氢化铝锂反应得到所述6-溴-5-氟吲哚-2-酮。
优选地，步骤(1)所述3-溴-4-氟苯胺、氯醛水合物、盐酸羟胺的摩尔比为1:(1.1～1.5):(3～5)，例如可以是1:1.1:3、1:1.2:4、1:1.4:4.5或1:1.5:5等。
优选地，步骤(1)中所述溶剂为水。
优选地，步骤(1)所述溶剂中还包括硫酸钠。本发明所使用的硫酸钠，主要用作关环反应。
优选地，步骤(1)中所述反应的温度为80～100℃，例如可以是80℃、85℃、90℃、95℃或100℃等。
优选地，步骤(1)中所述反应的时间为2～5h，例如可以是2h、3h、4h或5h等。
优选地，步骤(2)中相对于1mol的(E)-N-(3-溴-4-氟苯基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺，硫酸的体积为2.5～4L，例如可以是2.5L、3L、3.5L或4L等。
优选地，步骤(2)中所述反应的温度为80～100℃，例如可以是80℃、85℃、90℃、95℃或100℃等。
优选地，步骤(2)中所述反应的时间为2～5h，例如可以是2h、3h、4h或5h等。
优选地，步骤(3)中所述中间体I与对甲苯磺酰肼的摩尔比为1:1.1～1.5，例如可以是1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4或1:1.5等。
在本发明中，中间体I与对甲苯磺酰肼的反应，能够避免影响6号位置的溴，同时能够高效率的去羰基，相比于使用水合肼，毒性大，反应时间长。
相比于黄鸣龙反应，强碱芳基卤参与反应，副产物多。
优选地，步骤(3)中所述反应的溶剂为甲醇。
优选地，步骤(3)中所述反应的温度为40～60℃，例如可以是40℃、45℃、50℃、55℃或60℃。
优选地，步骤(4)中所述中间体II与氢化铝锂的摩尔比为1:1.05～1.3，例如可以是1:1.05、1:1.1、1:1.2、1:1.3等。
优选地，步骤(4)中所述反应的溶剂为四氢呋喃。
优选地，步骤(4)中所述反应的温度为60～80℃，例如可以是60℃、65℃、70℃、75℃或80℃等。
作为优选技术方案，本发明提供的6-溴-5-氟吲哚-2-酮的制备方法，包括如下步骤：(1)将摩尔比为1:(1.1～1.5):(3～5)的3-溴-4-氟苯胺、氯醛水合物、盐酸羟胺在水中混合，加入硫酸钠，80～100℃下反应2～5h得到(E)-N-(3-溴-4-氟苯基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺；
(2)将步骤(1)得到的(E)-N-(3-溴-4-氟苯基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺与硫酸反应，1mol的(E)-N-(3-溴-4-氟苯基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺，硫酸的体积为2.5～4L，反应温度为80～100℃，反应时间为2～5h，得到中间体I；
(3)将步骤(2)中得到的中间体I与对甲苯磺酰肼反应，摩尔比为1:1.1～1.5，反应溶剂为甲醇，反应温度为40～60℃得到中间体II；
(4)将步骤(3)得到的中间体II在溶剂中，与氢化铝锂反应，摩尔比为1:1.05～1.3，反应溶剂为四氢呋喃，反应温度为60～80℃，得到所述6-溴-5-氟吲哚-2-酮。
具体反应路线如下：
Figure BDA0004007059700000031
有益效果：
本发明通过新型反应路线，减少了反应步骤，同时简化了操作步骤，通过对甲苯磺酰肼反应去羰基，避免了影响6号位置上的溴，保证了产物的收率和纯度，具有良好的应用价值。
具体实施方式
为更好地说明本发明，便于理解技术方案，下面对本发明进一步详细说明。
实施例1
本实施例通过以下方法制备6-溴-5-氟吲哚-2-酮
(1)在500mL圆底烧瓶中，加入3-溴-4-氟苯胺(6g，0.0316mol)、水(350mL)、氯醛水合物(6.27g，0.0379mol)、盐酸羟胺(8.78g，0.1263mol)和硫酸钠(30g)。缓慢加入HCl(9mL)。反应将混合物在85℃下搅拌4小时至沉淀物形成，过滤收集得到(E)-N-(3-溴-4-氟苯基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺；
Figure BDA0004007059700000032
(2)向浓硫酸(40mL)中加入(E)-N-(3-溴-4-氟苯基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺(4g，0.0152mol)，温度升至90℃并保持3小时，将反应产物加入到冰水中，得到沉淀，过滤得到产物中间体I(3.0g,80％)。
Figure BDA0004007059700000041
(3)向50℃的甲醇溶液中加入中间体I，并加入对甲苯磺酰肼(1.1摩尔当量)，回流反应，将反应混合物浓缩至其体积的一般并冷却至5℃，滤出产物得到中间体II。
Figure BDA0004007059700000042
(4)将中间体II溶于在四氢呋喃中，加入氢化铝锂(1.1当量)，回流反应。将反产物冷却至5℃，加入硫酸钠干燥。过滤，滤饼用四氢呋喃洗，合并有机相得到6-溴-5-氟吲哚-2-酮，产率43％。
Figure BDA0004007059700000043
1H NMR(400MHz,dmso)δ10.68(s,1H),7.30(d,J＝7.8Hz,1H),7.14(d,J＝7.2Hz,1H),3.62(s,2H)。
实施例2
本实施例通过以下方法制备6-溴-5-氟吲哚-2-酮
(1)在500mL圆底烧瓶中，加入3-溴-4-氟苯胺(5g，0.0261mol)、水(300mL)、氯醛水合物(5.19g，0.0314mol)、盐酸羟胺(5.8g，0.0835mol)和硫酸钠(25g)。缓慢加入HCl(7.5mL)。反应将混合物在90℃下搅拌3小时至沉淀物形成，过滤收集得到(E)-N-(3-溴-4-氟苯基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺；
Figure BDA0004007059700000051
(2)向浓硫酸(40mL)中加入(E)-N-(3-溴-4-氟苯基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺(5g，0.019mol)，温度升至85℃并保持4小时，将反应产物加入到冰水中，得到沉淀，过滤得到产物中间体I(3.5g,75％)。
Figure BDA0004007059700000052
(3)向50℃的甲醇溶液中加入中间体I，并加入对甲苯磺酰肼(1.1摩尔当量)，回流反应，将反应混合物浓缩至其体积的一般并冷却至5℃，滤出产物得到中间体II。
Figure BDA0004007059700000053
(4)将中间体II溶于在四氢呋喃中，加入氢化铝锂(1.1当量)，回流反应。将反产物冷却至5℃，加入硫酸钠干燥。过滤，滤饼用四氢呋喃洗，合并有机相得到6-溴-5-氟吲哚-2-酮，产率45％。
Figure BDA0004007059700000054
1H NMR(400MHz,dmso)δ10.68(s,1H),7.30(d,J＝7.8Hz,1H),7.14(d,J＝7.2Hz,1H),3.62(s,2H)。
对比例1
本对比例与实施例1的步骤基本相同，唯一不同的是将步骤(3)中对甲苯磺酰肼替换为水合肼进行反应。反应需要140℃过夜，毒性大，后处理繁琐。
对比例2
本对比例与实施例1的步骤基本相同，唯一不同的是，步骤(3)进行黄鸣龙反应。
Figure BDA0004007059700000061
本对比例提供的反应路线，收率较低，难以后处理，不利于产物的纯化。

Claims (9)

1.一种6-溴-5-氟吲哚-2-酮的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：(1)将3-溴-4-氟苯胺、氯醛水合物、盐酸羟胺在溶剂中混合，反应得到(E)-N-(3-溴-4-氟苯基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺；
(2)将步骤(1)得到的(E)-N-(3-溴-4-氟苯基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺与硫酸反应，得到中间体I；
(3)将步骤(2)中得到的中间体I与对甲苯磺酰肼反应，得到中间体II；
(4)将步骤(3)得到的中间体II在溶剂中，与氢化铝锂反应得到所述6-溴-5-氟吲哚-2-酮。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述3-溴-4-氟苯胺、氯醛水合物、盐酸羟胺的摩尔比为1:(1.1～1.5):(3～5)。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述溶剂为水；
优选地，步骤(1)所述溶剂中还包括硫酸钠；
优选地，步骤(1)中所述反应的温度为80～100℃；
优选地，步骤(1)中所述反应的时间为2～5h。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中相对于1mol的(E)-N-(3-溴-4-氟苯基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺，硫酸的体积为2.5～4L；
优选地，步骤(2)中所述反应的温度为80～100℃；
优选地，步骤(2)中所述反应的时间为2～5h。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述中间体I与对甲苯磺酰肼的摩尔比为1:1.1～1.5。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述反应的溶剂为甲醇；
优选地，步骤(3)中所述反应的温度为40～60℃。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中所述中间体II与氢化铝锂的摩尔比为1:1.05～1.3。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中所述反应的溶剂为四氢呋喃；
优选地，步骤(4)中所述反应的温度为60～80℃。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：(1)将摩尔比为1:(1.1～1.5):(3～5)的3-溴-4-氟苯胺、氯醛水合物、盐酸羟胺在水中混合，加入硫酸钠，80～100℃下反应2～5h得到(E)-N-(3-溴-4-氟苯基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺；
(2)将步骤(1)得到的(E)-N-(3-溴-4-氟苯基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺与硫酸反应，1mol的(E)-N-(3-溴-4-氟苯基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺，硫酸的体积为2.5～4L，反应温度为80～100℃，反应时间为2～5h，得到中间体I；
(3)将步骤(2)中得到的中间体I与对甲苯磺酰肼反应，摩尔比为1:1.1～1.5，反应溶剂为甲醇，反应温度为40～60℃得到中间体II；
(4)将步骤(3)得到的中间体II在溶剂中，与氢化铝锂反应，摩尔比为1:1.05～1.3，反应溶剂为四氢呋喃，反应温度为60～80℃，得到所述6-溴-5-氟吲哚-2-酮。
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