JP6522498B2 - 7−二置換フェニルテトラサイクリン誘導体 - Google Patents
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Description
本出願は、2012年5月30日出願の米国特許仮出願番号第61/653,262号の優先権の利益を主張するものであり、その全内容はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
Xは、CR6R6'、C=CR6R6'、NR6"、O又はSであり;
R2、R2'及びR6"のそれぞれは、独立して、水素、ハロ又はRiであり、Riは、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、3〜8員環のヘテロシクロアルキル、アリール、へテロアリール、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルカルボニル、アリールカルボニル、C1〜C6アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、C1〜C6アルキルスルホニル、アリールスルホニル又はアリールアルキルであり;
R3、R10、R11及びR12のそれぞれは、独立して、水素又はRiiであり、Riiは、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、3〜8員環のヘテロシクロアルキル、アリール、へテロアリール、C1〜C6アルキルカルボニル、アリールカルボニル、C1〜C6アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、C1〜C6アルキルスルホニル、アリールスルホニル又はアリールアルキルであり;
R4、R4'、R5、R5'、R6、R6'、R8、R9、R13、R14及びR15のそれぞれは、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、チオール又はRiiiであり、Riiiは、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、アリール、へテロアリール、C3〜C8シクロアルキル、3〜8員環のヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、C3〜C8シクロアルキルオキシ、3〜8員環のヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、C1〜C6アルキルチオ、アリールチオ、C1〜C6アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、C1〜C6アルキルスルホニル、アリールスルホニル、C1〜C6アルキルアミノ、アリールアミノ、ジ-C1〜C6アルキルアミノ、ジアリールアミノ、C1〜C6アルキルカルボニル、C3〜C8シクロアルキルカルボニル、3〜8員環のヘテロシクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、C1〜C6アルキルカルボキシル、C3〜C8シクロアルキルカルボキシル、3〜8員環のヘテロシクロアルキルカルボキシル、アリールカルボキシル、ヘテロアリールカルボキシル、C1〜C6アルキルオキシカルボニル、C3〜C8シクロアルキルオキシカルボニル、3〜8員環のヘテロシクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、C1〜C6アルキルカルバミド、C3〜C8シクロアルキルカルバミド、3〜8員環のヘテロシクロアルキルカルバミド、アリールカルバミド、ヘテロアリールカルバミド、C1〜C6アルキルカルバミル、C3〜C8シクロアルキルカルバミル、3〜8員環のヘテロシクロアルキルカルバミル、アリールカルバミル又はヘテロアリールカルバミルであり;
Wは、ハロ、アルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシル又はチオールであり;
Yは、O又はNR7aであり;
Lは、C1〜6アルキレンであり;
Zは、OR7b、SR7b又はNR7bR7cであり;
R7a、R7b及びR7cのそれぞれは、独立して、水素、ハロ又はRivであり、Rivは、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、3〜8員環のヘテロシクロアルキル、アリール、へテロアリール、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルカルボニル、アリールカルボニル、C1〜C6アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、C1〜C6アルキルスルホニル、アリールスルホニル又はアリールアルキルである。前述のRi、Rii、Riii及びRivのそれぞれは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、チオール、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、アリール、へテロアリール、C3〜C8シクロアルキル、3〜8員環のヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、C3〜C8シクロアルキルオキシ、3〜8員環のヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、C1〜C6アルキルチオ、アリールチオ、C1〜C6アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、C1〜C6アルキルスルホニル、アリールスルホニル、C1〜C6アルキルアミノ、アリールアミノ、ジ-C1〜C6アルキルアミノ、ジアリールアミノ、C1〜C6アルキルカルボニル、C3〜C8シクロアルキルカルボニル、3〜8員環のヘテロシクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、C1〜C6アルキルカルボキシル、C3〜C8シクロアルキルカルボキシル、3〜8員環のヘテロシクロアルキルカルボキシル、アリールカルボキシル、ヘテロアリールカルボキシル、C1〜C6アルキルオキシカルボニル、C3〜C8シクロアルキルオキシカルボニル、3〜8員環のヘテロシクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、C1〜C6アルキルカルバミド、C3〜C8シクロアルキルカルバミド、3〜8員環のヘテロシクロアルキルカルバミド、アリールカルバミド、ヘテロアリールカルバミド、C1〜C6アルキルカルバミル、C3〜C8シクロアルキルカルバミル、3〜8員環のヘテロシクロアルキルカルバミル、アリールカルバミル及びヘテロアリールカルバミルからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によって置換されている)
の化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
Xは、CR6R6'、C=CR6R6'、NR6"、O又はSであり;
R2、R2'及びR6"のそれぞれは、独立して、水素、ハロ又はRiであり、Riは、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、3〜8員環のヘテロシクロアルキル、アリール、へテロアリール、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルカルボニル、アリールカルボニル、C1〜C6アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、C1〜C6アルキルスルホニル、アリールスルホニル又はアリールアルキルであり;
R3、R10、R11及びR12のそれぞれは、独立して、水素又はRiiであり、Riiは、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、3〜8員環のヘテロシクロアルキル、アリール、へテロアリール、C1〜C6アルキルカルボニル、アリールカルボニル、C1〜C6アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、C1〜C6アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキル又はプロドラッグ部分であり;
R4、R4'、R5、R5'、R6、R6'、R8、R9、R13、R14及びR15のそれぞれは、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、チオール又はRiiiであり、Riiiは、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、アリール、へテロアリール、C3〜C8シクロアルキル、3〜8員環のヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、C3〜C8シクロアルキルオキシ、3〜8員環のヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、C1〜C6アルキルチオ、アリールチオ、C1〜C6アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、C1〜C6アルキルスルホニル、アリールスルホニル、C1〜C6アルキルアミノ、アリールアミノ、ジ-C1〜C6アルキルアミノ、ジアリールアミノ、C1〜C6アルキルカルボニル、C3〜C8シクロアルキルカルボニル、3〜8員環のヘテロシクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、C1〜C6アルキルカルボキシル、C3〜C8シクロアルキルカルボキシル、3〜8員環のヘテロシクロアルキルカルボキシル、アリールカルボキシル、ヘテロアリールカルボキシル、C1〜C6アルキルオキシカルボニル、C3〜C8シクロアルキルオキシカルボニル、3〜8員環のヘテロシクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、C1〜C6アルキルカルバミド、C3〜C8シクロアルキルカルバミド、3〜8員環のヘテロシクロアルキルカルバミド、アリールカルバミド、ヘテロアリールカルバミド、C1〜C6アルキルカルバミル、C3〜C8シクロアルキルカルバミル、3〜8員環のヘテロシクロアルキルカルバミル、アリールカルバミル又はヘテロアリールカルバミルであり;
Wは、ハロ、アルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシル又はチオールであり;
Yは、O又はNR7aであり;
Lは、C1〜6アルキレンであり;
Zは、OR7b、SR7b又はNR7bR7cであり;
R7a、R7b及びR7cのそれぞれは、独立して、水素、ハロ又はRivであり、Rivは、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、3〜8員環のヘテロシクロアルキル、アリール、へテロアリール、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルカルボニル、アリールカルボニル、C1〜C6アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、C1〜C6アルキルスルホニル、アリールスルホニル又はアリールアルキルである。前述のRi、Rii、Riii及びRivのそれぞれは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、チオール、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、アリール、へテロアリール、C3〜C8シクロアルキル、3〜8員環のヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、C3〜C8シクロアルキルオキシ、3〜8員環のヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、C1〜C6アルキルチオ、アリールチオ、C1〜C6アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、C1〜C6アルキルスルホニル、アリールスルホニル、C1〜C6アルキルアミノ、アリールアミノ、ジ-C1〜C6アルキルアミノ、ジアリールアミノ、C1〜C6アルキルカルボニル、C3〜C8シクロアルキルカルボニル、3〜8員環のヘテロシクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、C1〜C6アルキルカルボキシル、C3〜C8シクロアルキルカルボキシル、3〜8員環のヘテロシクロアルキルカルボキシル、アリールカルボキシル、ヘテロアリールカルボキシル、C1〜C6アルキルオキシカルボニル、C3〜C8シクロアルキルオキシカルボニル、3〜8員環のヘテロシクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、C1〜C6アルキルカルバミド、C3〜C8シクロアルキルカルバミド、3〜8員環のヘテロシクロアルキルカルバミド、アリールカルバミド、ヘテロアリールカルバミド、C1〜C6アルキルカルバミル、C3〜C8シクロアルキルカルバミル、3〜8員環のヘテロシクロアルキルカルバミル、アリールカルバミル及びヘテロアリールカルバミルからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によって置換されている)
を有するテトラサイクリン化合物に関係する。
本発明のテトラサイクリン化合物は、当該分野で認識された技術、例えば、以下のスキーム1に示されたものを用いることによって合成することができる。
本発明はまた、少なくとも部分的に、脊髄性筋萎縮症を治療するための医薬組成物に関係する。医薬組成物は、本発明のテトラサイクリン化合物を薬学的に許容される担体と組み合わせて含む。組成物は、脊髄性筋萎縮症又はその症状を治療するための第2の薬剤をさらに含んでもよい。本明細書に記載のテトラサイクリン化合物のそれぞれは、本発明の医薬組成物において使用され得る。
(4S,4aS,5aR,12aS)-4-ジメチルアミノ-7-[3-(2-ジメチルアミノ-エチルカルバモイル)-4-フルオロ-フェニル]-3,10,12,12a-テトラヒドロキシ-1,11-ジオキソ-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-オクタヒドロ-ナフタセン-2-カルボン酸アミド(化合物1)の合成
TFA3.6Lを熱電対、アルゴン導入口及びオーバーヘッドスターラーを備えた丸底フラスコに投入した。サンサイクリン水和物600gをフラスコに少しずつ投入し、15分間撹拌した。フラスコを氷/水に入れ、8℃未満に冷却した。N-ヨードスクシンイミド(NIS)270gを5〜10分にわたって反応混合物に加えた。反応混合物を15〜20分間撹拌した後、NISの別の108gを添加した。混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。HPLCが反応の完了を確認した後、混合物をセライトのベッドを介してろ過し、TFA100mlで洗浄した。反応混合物を減圧下で約1/2容量に濃縮した。得られた濃縮物をイソプロパノール1.5LとEtOAc13.5Lの混合物に注いだ。ナスフラスコを200mlのEtOAcで洗浄し、溶液に加え、次いで7-ヨードサンサイクリン・TFA塩結晶を播種した。3〜20時間撹拌した後、沈殿物をろ過し、t-ブチルメチルエーテル3×500mlで洗浄した。得られた物質を減圧下で一定重量になるまで乾燥させた。835gの7-ヨードサンサイクリン・TFA塩(収率91%)をHPLCにより純度96%で単離した。
7-ヨードサンサイクリン・TFA塩120g、1.2当量の3-カルボキシ 4-フルオロベンゼンボロン酸、15%DPPF及び5当量のNa2CO3を丸底フラスコに投入した。ジオキサンを添加し、スラリーを20分間撹拌した。透明な溶液が観察された時点で、水を20分にわたって少しずつ添加した。反応を真空下に置き、アルゴンで3回脱気した。反応を60〜65℃に加熱した。反応は2時間で完了した。反応混合物を、室温まで冷却し、ろ過し、次いで3倍容のアセトニトリル中で沈殿させた。得られたケーキをアセトニトリルで2回洗浄し、次いで減圧下で一定重量に乾燥させた。138gの化合物AをHPLCにより純度88%で単離した。
100gの化合物Aを700/300mLのDMF/THF中で撹拌し、出発物質の溶解を助けるためにHClを用いてpH1〜2に酸性化した。いったん出発物質が溶解すると、ジイソプロピルエチルアミンでpHを6に調整し、O-ベンゾトリアゾール-N,N,N',N'-テトラメチル-ウロニウム-ヘキサフルオロ-ホスフェート(HBTU)125gを添加する前に、混合物を氷浴を介して0〜5℃に冷却した。反応を20分間10℃で撹拌した。次いで、ジメチルアミノエチレンアミン100mL(920mmol)を添加漏斗を用いて滴下添加し、室温で90分間撹拌し、HPLCによって反応が完了した。反応溶液をイソプロパノール1000mLで希釈した後、ゆっくりとt-ブチルメチルエーテル6000mLに添加し、粗生成物を沈殿させた。得られた沈殿物をろ過し、t-ブチルメチルエーテル2500mLで2回すすぎ、ラテックス下で一晩吸引乾燥させて、分取クロマトグラフィーにより精製される砂状の黄色粉末153gを得た。分取分画をpH7.5のジクロロメタンで抽出し、濃縮乾固した。乾燥濃縮物をMeOHに再溶解し、HClでpH1.1に酸性化し、濃縮乾固して化合物1・HCl塩(16.50g、HPLCによる純度=95.27%)を得た。
生物学的アッセイ
無細胞系におけるSMN2 mRNAスプライシングのインビトロ補正
エクソン6、7及びエクソン8の5'末端及び介在イントロンのみを含有するSMN2ミニ遺伝子からインビトロで調製されたSMN2 mRNA前駆体をHeLa細胞核抽出物及び化合物1とともにインキュベートした。得られたスプライスされたmRNA生成物をRT-PCRにより増幅し、ゲル電気泳動によって分離した。切断SMN2 mRNAに対する完全長の比を測定した。図1に示すように、化合物1は、SMN2 mRNA前駆体の異常スプライシングを用量依存的にうまく補正して、mRNA前駆体から産生される完全長SMN2 mRNAの量を2倍超にした。これらのレベルは、ポジティブコントロールとして添加されたSMN1 mRNA前駆体から産生される完全長mRNAの量に近づいた。
SMA患者の線維芽細胞(細胞株3813)を化合物1の存在下で24時間インキュベートし、完全長及び切断SMN2 mRNAのレベルをRT-PCR及び細胞抽出物のゲル電気泳動によって測定した。図2に示すように、化合物は、SMA患者の細胞において産生された切断SMN2 mRNAに対する完全長の割合を用量依存的に増加させた。観察された増加は、切断型に対してほぼ3倍の量の完全長SMN2 mRNAに相当した。
化合物1を全身的及び連続的な脳室内注入によってマウスに投与し、化合物の薬物動態及び予備的安全性を評価した。全身経路により、化合物1は、8日間、50mg/kgの最大日用量を含む試験されたすべての用量で忍容性が良好であった。10mg/kgの単回静脈内投与の後、血漿中の化合物1の濃度は、SMA患者の細胞アッセイにおいて試験されたレベルに達し、24時間血漿中で検出可能なままであった。重要な組織浸透は、筋肉及び肝臓において、それぞれ、24時間後に血漿よりも3倍及び20倍高いままの化合物レベルで観察された。これらの結果を図4に示す。化合物1は、血漿中約22%のレベルでの全身投与後に脳内でも検出された。表1を参照のこと。
インビボでの一連の実験は、ヒトSMN2遺伝子を持ち、発現する成体トランスジェニックマウス(Burghes原株として既知のマウス)を用いて行った。Monani, U.R.ら、The human centromeric survival motor neuron gene (SMN2) rescues embryonic lethality in Smn (-/-) mice and results in a mouse with spinal muscular atrophy.2000年、Hum. Mol. Genet.、9(3):333〜9を参照のこと。成体hSMN2トランスジェニックマウスにおいて、化合物1を脳室内(i.c.v.)注入によって6日間右側脳室に投与した。マウスの脳組織におけるSMN2 mRNA前駆体のスプライシングは有意に補正され、エクソン7のインクルージョンを、未治療動物において10%未満から60%超に増加させた(切断mRNAに対する完全長の比において600%を超える増加)ことが観察された。表2を参照のこと。脳組織におけるhSMNタンパク質の有意な増加も観察された(未治療の対照動物よりも57%の増加)。
化合物1は、SMN2及びSMN2Δ7導入遺伝子を含有する新生仔マウスにおける安全性及びSMN2スプライシングを補正する能力について試験した。Le, T.T.,ら、Hum. Mol. Genet.、2005年、14(6):845〜57を参照のこと。野生型hSMN2;SMN2Δ7マウスの腹腔内に化合物1の25又は50mg/kgを生後3日目に開始して8日継続して投与した。治療されたマウスの脳において、化合物は両方の用量で忍容性が良好であり、両方の用量でSMN2 mRNAのスプライシングを有意に補正した。脳組織におけるSMN2 mRNAのRT-PCRは、化合物1がエクソン7のインクルージョンを未治療動物における29%から高用量群における92%くらいの高さまで増加させることを明らかにした。結果を図5に示す。
化合物1を、重度のI型SMAのマウスモデルにおける生存期間を延長し運動機能を改善する能力について試験した。マウスSMN遺伝子を欠くが、ヒトSMN2及びSMN2Δ7導入遺伝子を含有する新生仔マウスを使用した。これらのマウスは、通常、出生直後にSMA様疾患を発症し、疾患に屈する前に平均13日間生きる。化合物1は、腹腔内経路を介して生後3日目から開始して死亡まで毎日継続して投与した。図6に示すように、化合物1は、25mg/kgの用量で、SMAマウスの生存期間を未治療の対照動物よりも42%又は6日増加させ有意に改善した。15mg/kgの低用量で、生存期間の統計的な増加も観察された(25%の生存期間増加)。また、運動機能及び体重の改善が、治療マウスにおいて認められた。また、化合物1を、出生日(P0)、生後3日目、最後に生後7日目に、脳室内注射によってSMAマウスに投与した。2.0mg/kg及び0.7mg/kgの用量を投与し、生存期間及び運動表現型をモニターした。両方の用量は、疾患発症を4日遅延し、0.7mg/kgは生存期間中央値を7%有意に改善した(図7)。運動機能及び体重の改善も認められた。
当業者は、本明細書に記載の特定の実施形態及び方法に対する多くの均等物を認識し、又は日常的な実験のみを用いて確認し得る。このような均等物は、以下の特許請求の範囲によって包含されることが意図される。
(付記)
(付記1)
式(I):
Xは、CR 6 R 6' 、C=CR 6 R 6' 、NR 6" 、O又はSであり;
R 2 、R 2' 及びR 6" のそれぞれは、独立して、水素、ハロ又はR i であり;R i は、C 1 〜C 6 アルキル、C 2 〜C 6 アルケニル、C 2 〜C 6 アルキニル、C 3 〜C 8 シクロアルキル、3〜8員のヘテロシクロアルキル、アリール、へテロアリール、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルキルカルボニル、アリールカルボニル、C 1 〜C 6 アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、アリールスルホニル又はアリールアルキルであり;
R 3 、R 10 、R 11 及びR 12 のそれぞれは、独立して、水素又はR ii であり;R ii は、C 1 〜C 6 アルキル、C 2 〜C 6 アルケニル、C 2 〜C 6 アルキニル、C 3 〜C 8 シクロアルキル、3〜8員のヘテロシクロアルキル、アリール、へテロアリール、C 1 〜C 6 アルキルカルボニル、アリールカルボニル、C 1 〜C 6 アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキル又はプロドラッグ部分であり;
R 4 、R 4' 、R 5 、R 5' 、R 6 、R 6' 、R 8 、R 9 、R 13 、R 14 及びR 15 のそれぞれは、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、チオール又はR iii であり;R iii は、C 1 〜C 6 アルキル、C 2 〜C 6 アルケニル、C 2 〜C 6 アルキニル、アリール、へテロアリール、C 3 〜C 8 シクロアルキル、3〜8員のヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、C 1 〜C 6 アルキルオキシ、C 3 〜C 8 シクロアルキルオキシ、3〜8員のヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、C 1 〜C 6 アルキルチオ、アリールチオ、C 1 〜C 6 アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、アリールスルホニル、C 1 〜C 6 アルキルアミノ、アリールアミノ、ジ-C 1 〜C 6 アルキルアミノ、ジアリールアミノ、C 1 〜C 6 アルキルカルボニル、C 3 〜C 8 シクロアルキルカルボニル、3〜8員のヘテロシクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、C 1 〜C 6 アルキルカルボキシル、C 3 〜C 8 シクロアルキルカルボキシル、3〜8員のヘテロシクロアルキルカルボキシル、アリールカルボキシル、ヘテロアリールカルボキシル、C 1 〜C 6 アルキルオキシカルボニル、C 3 〜C 8 シクロアルキルオキシカルボニル、3〜8員のヘテロシクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、C 1 〜C 6 アルキルカルバミド、C 3 〜C 8 シクロアルキルカルバミド、3〜8員のヘテロシクロアルキルカルバミド、アリールカルバミド、ヘテロアリールカルバミド、C 1 〜C 6 アルキルカルバミル、C 3 〜C 8 シクロアルキルカルバミル、3〜8員のヘテロシクロアルキルカルバミル、アリールカルバミル又はヘテロアリールカルバミルであり;
Wは、ハロ、アルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、C 1 〜C 6 アルコキシ、ヒドロキシル又はチオールであり;
Yは、O又はNR 7a であり;
Lは、C 1〜6 アルキレンであり;
Zは、OR 7b 、SR 7b 又はNR 7b R 7c であり;
R 7a 、R 7b 及びR 7c のそれぞれは、独立して、水素、ハロ又はR iv であり、R iv は、C 1 〜C 6 アルキル、C 2 〜C 6 アルケニル、C 2 〜C 6 アルキニル、C 3 〜C 8 シクロアルキル、3〜8員のヘテロシクロアルキル、アリール、へテロアリール、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルキルカルボニル、アリールカルボニル、C 1 〜C 6 アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、アリールスルホニル又はアリールアルキルであり;
式中、R i 、R ii 、R iii 及びR iv のそれぞれは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、チオール、C 1 〜C 6 アルキル、C 2 〜C 6 アルケニル、C 2 〜C 6 アルキニル、アリール、へテロアリール、C 3 〜C 8 シクロアルキル、3〜8員のヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、C 1 〜C 6 アルキルオキシ、C 3 〜C 8 シクロアルキルオキシ、3〜8員のヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、C 1 〜C 6 アルキルチオ、アリールチオ、C 1 〜C 6 アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、アリールスルホニル、C 1 〜C 6 アルキルアミノ、アリールアミノ、ジ-C 1 〜C 6 アルキルアミノ、ジアリールアミノ、C 1 〜C 6 アルキルカルボニル、C 3 〜C 8 シクロアルキルカルボニル、3〜8員のヘテロシクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、C 1 〜C 6 アルキルカルボキシル、C 3 〜C 8 シクロアルキルカルボキシル、3〜8員のヘテロシクロアルキルカルボキシル、アリールカルボキシル、ヘテロアリールカルボキシル、C 1 〜C 6 アルキルオキシカルボニル、C 3 〜C 8 シクロアルキルオキシカルボニル、3〜8員のヘテロシクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、C 1 〜C 6 アルキルカルバミド、C 3 〜C 8 シクロアルキルカルバミド、3〜8員のヘテロシクロアルキルカルバミド、アリールカルバミド、ヘテロアリールカルバミド、C 1 〜C 6 アルキルカルバミル、C 3 〜C 8 シクロアルキルカルバミル、3〜8員のヘテロシクロアルキルカルバミル、アリールカルバミル及びヘテロアリールカルバミルからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によって置換されている)
の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(付記2)
XがCR 6' R 6 であり;R 4 がNR 4a R 4b であり;R 4a 及びR 4b がそれぞれ、C 1 〜C 6 アルキルであり、R 2 、R 2' 、R 3 、R 4' 、R 5 、R 5' 、R 6 、R 6' 、R 8 、R 9 、R 10 、R 11 、R 12 、R 13 、R 14 及びR 15 がそれぞれ水素である、付記1に記載の化合物。
(付記3)
YがNR 7a であり、R a がHである、付記2に記載の化合物。
(付記4)
LがC 2〜3 アルキレンである、付記3に記載の化合物。
(付記5)
Lが-CH 2 CH 2 -である、付記4に記載の化合物。
(付記6)
ZがOR 7b であり、R 7b がC 1 〜C 6 アルキルである、付記5に記載の化合物。
(付記7)
ZがNR 7b R 7c であり、R 7b 及びR 7c のそれぞれが、独立して、水素又はC 1 〜C 6 アルキルである、付記5に記載の化合物。
(付記8)
R 7b 及びR 7c のそれぞれがメチルである、付記7に記載の化合物。
(付記9)
WがF、Cl又はIである、付記8に記載の化合物。
(付記10)
WがFである、付記9に記載の化合物。
(付記11)
WがF、Cl又はIである、付記1に記載の化合物。
(付記12)
WがFである、付記11に記載の化合物。
(付記13)
YがNR 7a であり、R a がHである、付記12に記載の化合物。
(付記14)
LがC 2〜3 アルキレンである、付記13に記載の化合物。
(付記15)
Lが-CH 2 CH 2 -である、付記14に記載の化合物。
(付記16)
ZがOR 7b であり、R 7b がC 1 〜C 6 アルキルである、付記15に記載の化合物。
(付記17)
ZがNR 7b R 7c であり、R 7b 及びR 7c のそれぞれが、独立して、水素又はC 1 〜C 6 アルキルである、付記15に記載の化合物。
(付記18)
R 7b 及びR 7c のそれぞれがメチルである、付記17に記載の化合物。
(付記19)
YがNR 7a であり、R a がHである、付記1に記載の化合物。
(付記20)
LがC 2〜3 アルキレンである、付記19に記載の化合物。
(付記21)
Lが-CH 2 CH 2 -である、付記20に記載の化合物。
(付記22)
ZがOR 7b であり、R 7b がC 1 〜C 6 アルキルである、付記21に記載の化合物。
(付記23)
ZがNR 7b R 7c であり、R 7b 及びR 7c のそれぞれが、独立して、水素又はC 1 〜C 6 アルキルである、付記21に記載の化合物。
(付記24)
(付記25)
付記1に記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
(付記26)
有効量の付記1に記載の化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む、脊髄性筋萎縮症を治療又は予防する方法。
Claims (8)
- 式(I):
Xは、CR6R6' であり;
R2 及びR2' のそれぞれは、水素であり;
R3、R10、R11及びR12のそれぞれは、水素であり;
R 4 はNR 4a R 4b であり、R 4a 及びR 4b のそれぞれは独立してC 1 〜C 6 アルキルであり;
R 4'、R5、R5'、R6、R6'、R8、R9、R13、R14及びR15のそれぞれは、水素であり;
Wは、ハロであり;
Yは、NR7a (R 7a は水素である)であり;
Lは、C 2〜3 アルキレンであり;
Zは、OR7b (R 7b はC 1 〜C 6 アルキルである)又はNR7bR7c (R 7b 及びR 7c のそれぞれは、独立して、水素又はC 1 〜C 6 アルキルである)である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - Lが-CH2CH2-である、請求項1に記載の化合物。
- Zが、NR 7b R 7c (R7b及びR7cのそれぞれがメチルである)である、請求項1又は2に記載の化合物。
- WがF、Cl又はIである、請求項3に記載の化合物。
- WがFである、請求項4に記載の化合物。
-
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 脊髄性筋萎縮症を治療又は予防するための、請求項7に記載の医薬組成物。
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