PT2176216E - Métodos de síntese de minociclina substituída na posição 9 - Google Patents

Métodos de síntese de minociclina substituída na posição 9 Download PDF

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Tadeusz Warchol
Mark Grier
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Paratek Pharm Innc
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Description

DESCRIÇÃO "MÉTODOS DE SÍNTESE DE MINOCICLINA SUBSTITUÍDA NA POSIÇÃO 9"
Antecedentes da Invenção 0 desenvolvimento dos antibióticos de tetraciclina foi o resultado directo de uma selecção sistemática de amostras de solos, recolhidas de muitas partes do mundo, quanto à evidência de microrganismos capazes de produzir composições bactericidas e/ou bacteriostáticas. 0 primeiro destes novos compostos foi introduzido em 1948 sob o nome de clorotetraciclina. Dois anos depois tornou-se disponível a oxitetraciclina. A elucidação da estrutura química destes compostos confirmou a sua semelhança e forneceu a base analítica para a produção de um terceiro membro deste grupo em 1952, a tetraciclina. Uma nova família de compostos de tetraciclina, sem o grupo metilo ligado ao anel presente em tetraciclinas anteriores, foi preparada em 1957 e tornou-se publicamente disponível em 1967; e a minociclina estava em utilização por volta de 1972.
Recentemente, os esforços de investigação centraram-se no desenvolvimento de novas composições antibióticas de tetraciclina eficazes sob diversas condições terapêuticas e vias de administração. Foram também investigados novos análogos de tetraciclina que comprovaram ser igualmente ou mais eficazes do que os compostos de tetraciclina inicialmente introduzidos. Os exemplos incluem as Patentes U.S. n° 2980584; 2990331; 3062717; 3165531; 3454697; 3557280; 3674859; 3957980; 4018889; 4024272; e 1 4126680. Estas patentes são representativas da gama de composições de tetraciclina e de análogos de tetraciclina farmaceuticamente activas.
Historicamente, pouco depois do seu desenvolvimento e introdução iniciais, constatou-se gue as tetraciclinas eram farmacologicamente muito eficazes contra rickettsias; um número de bactérias gram-positivas e gram-negativas; e os agentes responsáveis pelo linfogranuloma venéreo, conjuntivite de inclusão e psitacose. Por este motivo, as tetraciclinas passaram a ser conhecidas como antibióticos "de largo espectro". Com o estabelecimento subsequente da sua actividade antimicrobiana in vitro, eficácia em infecções experimentais e propriedades farmacológicas, as tetraciclinas como uma classe tornou-se rapidamente muito utilizada para fins terapêuticos. No entanto, esta utilização generalizada de tetraciclinas para enfermidades e doenças principais e secundárias levou directamente ao aparecimento de resistência a estes antibióticos, mesmo entre espécies bacterianas parasitas e patogénicas altamente susceptíveis (e. g., pneumococos e Salmonela) . O aumento de organismos resistentes a tetraciclina resultou num declínio geral na utilização de composições de tetraciclinas e análogos de tetraciclina como antibióticos de eleição. O documento WO 2005/075439 A divulga certos derivados de quinazolina, composições farmacêuticas contendo o derivado de quinazolina, a utilização dos derivados de quinazolina como medicamentos e processos para a preparação do derivado de quinazolina. Os derivados de quinazolina são especificados como sendo úteis no tratamento de distúrbios hiperproliferativos, tal como um cancro. 2 0 documento WO 2007014154 A divulga compostos de tetraciclina substituídos na posição 10.
Bioorganic & Medicinal Chemistry, vol. 13, n° 11, 1 de
Junho de 2005, páginas 3627-3639, divulga experiências em que duas séries de ligandos à base de tetrazole e tiazolidinadiona foram avaliados quanto à sua aptidão para recuperar a potência e eficácia relativamente a três dos mutantes mais comuns associados a RTH, TF^(R320C), TRβ(R320H) e ΊΈβ^316Η), em ensaios à base de células. Foi identificado um novo ligando à base de tiazolidinadiona, AH-9.
Sumário da Invenção A invenção refere-se a um método de síntese de um composto de minociclina substituída na posição 9 da fórmula:
compreendendo: a) fazer reagir um intermediário reactivo de minociclina sob condições apropriadas com monóxido de carbono, um catalisador de paládio, um silano e uma base para produzir um composto de minociclina substituída com carboxaldeído na posição 9; e 3 b) fazer reagir o referido composto de minociclina substituída com carboxaldeído na posição 9 do passo a) sob condições de acoplamento catalisado por paládio, condições de hidrogenólise ou condições de aminação redutora para produzir o referido composto de minociclina substituída na posição 9 da referida fórmula.
Numa forma de realização, o intermediário reactivo de minociclina é um intermediário de minociclina halogenado na posição 9. 0 intermediário de minociclina halogenado na posição 9 pode ser um intermediário de minociclina substituída com iodo na posição 9, um intermediário de minociclina substituída com cloro na posição 9 ou um intermediário de minociclina substituída com bromo na posição 9. 0 intermediário reactivo pode ser um intermediário substituído com triflato.
Numa forma de realização, o método compreende fazer reagir o referido composto de minociclina substituída com carboxaldeído na posição 9 do passo a) sob condições de aminação redutora.
Em algumas formas de realização, o método da invenção inclui ainda adicionar um ácido de Lewis com o monóxido de carbono, o catalisador de paládio, o ligando de fosfina, o silano e a base. Por exemplo, o ácido de Lewis é InCl3. Em algumas formas de realização é utilizado um ácido de Lewis na presença de uma base de trialguilamina.
Um exemplo de um catalisador de paládio é Pd(OAc)2. Um exemplo de um ligando de fosfina é um ligando xantphos, tal como xantphos. Os exemplos do silano incluem Ph2SiH2 e Et3SiH. Os exemplos da base incluem bases de carbonato e bases de trialguilamina. Por exemplo, a base pode ser carbonato de sódio 4 ou diisopropiletilamina.
Em várias formas de realização da invenção, o composto de minociclina substituída é sintetizado com, pelo menos, cerca de 90% de rendimento. Noutros exemplos, o composto de minociclina substituída é sintetizado com cerca de 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de rendimento.
Por exemplo, o catalisador de paládio é PdCl2 (tBu2PhP) 2 [diclorobis(di-terc-butilfenilfosfina paládio (II)] ou
PdCl2(DPEPhos) [cloreto de bis(éter de difenilfosfinofenilo) paládio (II)].
Numa forma de realização, o silano é EtsSiH. Numa forma de realização, a base é uma base de carbonato, por exemplo, carbonato de sódio.
Numa forma de realização, o método compreende ainda o passo de precipitar o composto de minociclina substituída com carboxaldeído num solvente, tal como um solvente apoiar. Os exemplos de solventes apoiares incluem éter dietílico, MBTE, heptano e suas associações.
Numa forma de realização, o composto de minociclina substituída é, pelo menos, cerca de 51% puro. Por exemplo, o composto de minociclina substituída é cerca de 55%, 60%, 65%, 69% ou 70% puro.
Esta invenção identifica uma via eficiente para a síntese das seguintes minociclinas substituídas com amino-metilo na posição 9, Composto 1: 5
Descrição Detalhada da Invenção A funcionalização regiosselectiva no local do anel D na classe de tetraciclinas de agentes terapêuticos tem sido um obstáculo significativo a superar no desenvolvimento de metodologias de sintese práticas. A diversidade química que pode ser conseguida através da funcionalização selectiva pode ter um impacto importante na descoberta de novos compostos de interesse farmacêutico. As técnicas convencionais de introdução de "centros" químicos regiosselectivos nas posições C7 e C9 do anel D de tetraciclinas implicam tipicamente a utilização de grupos bloqueadores temporários ou outra funcionalidade (e. g., um grupo NH2), o que pode ter desvantagens importantes em termos de regiosselectividade, rendimento e exequibilidade. A esse respeito, a necessidade de uma metodologia que possa superar estes problemas e complementar transformações bem estabelecidas beneficiaria muito o desenvolvimento de novos compostos de tetraciclina quimicamente diferentes. 0 avanço no desenvolvimento de reacções de acoplamento de paládio teve um impacto importante na derivatização prática de tetraciclinas, particularmente nas posições C7 e C9 do anel D. A funcionalização prática em grande escala de tetraciclinas com carboxaldeído tem-se confrontado com obstáculos significativos 6 já que o método corrente não é propício a uma escala de processo. Uma vez que os compostos de tetraciclina substituídos com um carboxaldeído nas posições C7 e C9 são intermediários importantes na síntese de um âmbito alargado de bibliotecas, a necessidade de uma metodologia melhorada que seja propícia a uma escala de processo é fundamental. A carbonilação tradicional de tetraciclinas utiliza BusSnH como um agente redutor, mas esta metodologia tem desvantagens significativas numa escala de processo e, tipicamente, a sua utilização é evitada na síntese de produtos farmacêuticos. A esse respeito é importante o desenvolvimento de processos que utilizem reagentes redutores, catalisadores de paládio e aditivos alternativos que possam superar os problemas inerentes aos reagentes à base de estanho. A utilização de reagentes redutores à base de silício em carbonilações catalisadas por paládio é uma alternativa viável aos agentes redutores de organo-estanho. Em termos de custo, um reagente redutor à base de silício é um substituto atractivo para o BuaSnH e provou ser satisfatório na formação de carboxaldeído com os compostos de tetraciclina. Utilizando condições semelhantes às da metodologia com Bu3SnH, os compostos carboxaldeído de tetraciclina desejados podem ser obtidos com rendimentos elevados. Os agentes redutores à base de silício apresentam boas qualidades em comparação com o Bu3SnH em que a formação do carboxaldeído desejado estava muito favorecida em relação ao produto secundário reduzido prematuro, que é observado numa extensão significativa na reacção com Bu3SnH. Além do mais, a incidência de epimerização na posição C4 tem sido um problema importante na derivatização de tetraciclinas e pode ter um efeito profundo na redução do rendimento global. A utilização de um ácido de Lewis quelante como um aditivo pode prevenir a epimerização e apresenta efeitos protectores. 7 0 processamento aquoso convencional no método de Bu3SnH resulta tipicamente em alguma decomposição e epimerização rápida, agravando ainda mais o efeito prejudicial na redução no rendimento global. Por conseguinte, outro desenvolvimento melhorado na utilização de agentes redutores à base de silício em comparação com a metodologia de organo-estanho tradicional está na facilidade de isolamento do produto desejado num solvente apoiar, evitando desse modo uma cromatografia demorada.
Este novo método de síntese de tetraciclinas substituídas utiliza um agente redutor menos tóxico, bem como uma carga de catalisador baixa, e proporciona o produto com a pureza epimérica e o rendimento desejáveis. A combinação de rendimentos melhorados, melhor perfil de toxicidade e menores custos de mão-de-obra deve ter um efeito profundo na síntese à escala de processo de tetraciclinas substituídas.
Foi investigado um reagente redutor alternativo que pode superar os problemas inerentes aos reagentes à base de estanho. As iodotetraciclinas facilmente acessíveis são substratos para conversão em carboxaldeídos de tetraciclina.
Por exemplo, o catalisador derivado de Pd(0Ac2> e o ligando xantphos são utilizados no processo de formilação com vários silanos comuns. Uma variedade de reagentes de silício pode ser utilizada sob condições semelhantes às do método de estanho, para produzir o carboxaldeído de tetraciclina desejado em rendimentos elevados com um processamento simples. 0 atributo de formação favorecida do carboxaldeído resulta numa melhoria significativa do rendimento e os tempos de reacção são mais curtos, o que evita a epimerização do produto desejado. 0 produto pode ser facilmente isolado em pureza aceitável precipitando o produto numa mistura de MTBE e heptano. Este processamento evita a filtração e cromatografia desinteressantes e excessivamente longas, e o processamento aquoso resulta em menos decomposição e epimerização do que no método com Bu3SnH (melhorando, desse modo, o rendimento). A combinação de rendimentos melhorados, melhor perfil de toxicidade e menores custos de mão-de-obra afecta profundamente a síntese de processo de carboxaldeídos de tetraciclinas.
Foi realizada uma reacção de carbonilação catalisada por paládio na iodominociclina na posição 9, que resultou em rendimento elevado com pouca, se é que alguma, epimerização. A expressão "condições apropriadas" inclui quaisquer condições que são adequadas para realizar a reacção de conversão do intermediário reactivo de minociclina na minociclina substituída com carboxaldeído. As condições apropriadas incluem quaisquer solventes, temperatura, catalisadores e reagentes adequados. Um especialista seria capaz de determinar facilmente as condições apropriadas para realizar os métodos da invenção. A expressão "intermediário reactivo de minociclina", inclui compostos de minociclina que são quimicamente reactivos e sofrem a reacção desejada para formar os compostos de minociclina substituída da invenção. A expressão "catalisador de paládio" inclui cloreto de paládio (II) (PdCl2) , bis(acetonitrilo)dicloropaládio, acetato de paládio (II) (Pd(OAc)2), 2-(diciclo-hexilfosfino)bifenilo, complexo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropa-ládio(II), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II), diclorobis(triciclo-hexilfosfina)paládio(II), diacetato de 9 bis(trifenilfosfina)paládio(II), tris(dibenzilidenoacetona)dipa-ládio(O), dimero de cloreto de alilpaládio, tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0), dicloreto de bis[tris(4-(heptadecafluorooctil)fenil)fosfina]paládio(II) ou dicloreto de bis [tris(3-(1H,1H,2H,2H-perfluorodecil)fenil)fosfina]paládio(II) . A expressão "catalisador de paládio" também inclui qualquer catalisador de paládio que pode ser adequado para catalisar a conversão do intermediário reactivo de tetraciclina no composto de tetraciclina substituído com carboxaldeído. Numa forma de realização particular, o catalisador de paládio é acetato de paládio (II) (Pd(OAc)2). A expressão "catalisador de paládio" também inclui catalisadores de paládio (II) contendo fosfina tais como PdCl2 (tBu2PhP)2 diclorobis(di-terc-butilfenilfosfina paládio (II)] e PdCl2(DPEPhos) [cloreto de bis(éter de difenilfosfinofenilo) paládio (II)]. A expressão "catalisador de paládio" também inclui qualquer catalisador de paládio que pode ser adequado para catalisar a conversão do intermediário reactivo de minociclina no composto de minociclina substituída com carboxaldeído. A expressão "ligando de fosfina" inclui ligandos de fosfina não quirais e quirais quelantes que contêm um ou mais átomos de fósforo ligados de modo trivalente com um grupo alquilo, alcenilo, alcinilo ou arilo. A expressão "ligando de fosfina" também inclui qualquer ligando de fosfina que pode ser adequado para ser utilizado na conversão do intermediário reactivo de tetraciclina nos compostos de tetraciclina substituídos com carboxaldeído. Numa forma de realização, o ligando de fosfina é um ligando xantphos. Os exemplos de ligandos xantphos são mostrados no Quadro 2. Numa forma de realização particular, o 10 ligando xantphos é xantphos.
0 termo "silano" inclui compostos com a fórmula química R2S1H2 ou R3S1H, em que cada R é independentemente alquilo C1-C10 de cadeia ramificada ou linear ou arilo C5-C14. Os exemplos de silanos incluem, por exemplo, tripropilsilano (Pr3SiH) , triisopropilsilano (iPr3SiH), benzildimetilsilano, di-terc-butilsilano (tBu2SiH2) , trietilsilano (Et3SiH) , ciclo-hexildimetilsilano, dimetilfenilsilano, dietilisopropilsilano, metilfenilsilano, dimetilisopropilsilano, dietilmetilsilano, dimetiletilsilano, dietilsilano (Et2SiH2) , trioctilsilano, 11 dimetiloctadecilsilano, tri-hexilsilano, trifenilsilano (Ph3SiH) , diisopropiloctilsilano, metildifenilsilano, triisobutilsilano (ÍBU3SÍH) , tributilsilano (Bu3SiH) , difenilsilano (Ph2SiH2) e dimetilfenetilsilano. Numa forma de realização particular, o silano é Ph2SiH2 ou Et3SiH. 0 termo "base", inclui espécies químicas que aceitam protões, tais como as bases de carbonato e trialquilaminas. Os exemplos de bases de carbonato incluem, por exemplo, carbonato de lítio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de magnésio, carbonato de cálcio, carbonato de estrôncio e carbonato de lantânio. Numa forma de realização, a base de carbonato é carbonato de sódio. Os exemplos de trialquilaminas incluem, por exemplo, trimetilamina, trietilamina, tributilamina, triisopropilamina, dimetiletilamina, diisopropiletilamina, dietilmetilamina, dimetilisopropilamina e dimetilbutilamina. Numa forma de realização, a trialquilamina é diisopropiletilamina. A expressão "condições de acoplamento catalisado por paládio" refere-se a condições reaccionais que incluem um catalisador de paládio e converte um intermediário de minociclina num composto de minociclina substituída na posição 9 pela formação de uma ligação carbono-carbono na posição 9 do composto de minociclina. Os exemplos de condições de acoplamento catalisado por paládio incluem aminações redutoras, reacções de Stille, reacções de acoplamento de Suzuki e reacções de Heck. Um especialista seria capaz de determinar facilmente outras condições de acoplamento catalisado por paládio aplicáveis à conversão de um composto de minociclina da invenção num composto de minociclina substituída. Numa forma de realização, as condições de acoplamento catalisado por paládio inclui um 12 composto de organo-estanho (e. g., Bu3SnR', em que R' é um alquilo C1-C10 de cadeia linear ou ramificada, um alcenilo ou alcinilo C2-C10 de cadeia ramificada ou linear ou um grupo arilo C5-C14), um composto substituído com halogéneo ou triflato (e. g. , um composto de minociclina substituída com halogéneo ou um composto de minociclina substituída com triflato), um catalisador de paládio (e. g., Pd/C, Pd(PPh3)4, Pd(0Ac)2 ou Pd2(dba)3) e um solvente. Noutra forma de realização, as condições de acoplamento catalisado por paládio incluem um alceno (e. g., R1C=CR2, em que R1 e R2 são, cada, independentemente hidrogénio, um alquilo C1-C10 de cadeia linear ou ramificada, um alcenilo ou alcinilo C2-C10 de cadeia ramificada ou linear ou um grupo arilo C5-C14), um composto substituído com halogéneo ou triflato (e. g., composto de aril, benzil ou vinil-halogéneo ou triflato, tal como, por exemplo, um composto de minociclina substituída com halogéneo ou um composto de minociclina substituída com triflato), um catalisador de paládio (e. g. , Pd/C, Pd(PPh3)4, PdCl2 ou Pd(0Ac)2>, um ligando de fosfina (e. g. , trifenilfosfina ou 2,2 '-bis(difenilfosfino)-1, 1'-binaftilo (BINAP)), uma base (e. g., trietilamina, carbonato de potássio ou acetato de sódio) e um solvente. Ainda noutra forma de realização, a reacção de acoplamento catalisado por paládio inclui um ácido aril ou vinil-borónico (e. g., um composto da fórmula R3B(OH)2 em que R3 pode ser, por exemplo, um alcenilo ou alcinilo C2-C10 de cadeia ramificada ou linear ou um grupo arilo C5-C44), um halogeneto ou triflato de arilo ou vinilo (e. g., um alcenilo C2-C10 de cadeia ramificada ou linear substituído com halogeneto ou triflato, grupo arilo C5- -C44 substituído com halogeneto ou triflato ou um composto de minociclina substituída com halogéneo ou um composto de minociclina substituída com triflato), um catalisador de paládio (e. g., Pd(PPh3)4) e um solvente. 13 A expressão "condições de hidrogenólise" refere-se a condições reaccionais que convertem um composto de minociclina num composto de minociclina substituída por adição de uma molécula de hidrogénio em qualquer posição que permita que o composto de minociclina substituída da invenção realize a sua função pretendida. Um especialista seria capaz de determinar facilmente outras condições de hidrogenólise aplicáveis para a conversão de um composto de minociclina num composto de minociclina substituída. Numa forma de realização, as condições de hidrogenólise incluem um catalisador de paládio (e. g. , complexo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropalá-dio(II) (Cl2Pd(dppf))) , um composto de amónio (e. g. , formato de amónio) e um ou mais solventes (e. g., 1-metil-2-pirrolidinona (NMP) e água) . Em alguns exemplos, paládio sobre carvão (Pd/C) é o catalisador de hidrogenólise. Noutros exemplos, um agente de boro-hidreto é o catalisador de hidrogenólise. A expressão "condições de aminação redutora" refere-se a condições reaccionais que envolvem a conversão de um grupo carbonilo (e. g., uma unidade carboxaldeído) numa amina na posição 9 do composto de tetraciclina. Um especialista seria capaz de determinar facilmente outras condições de aminação redutora aplicáveis à conversão de um composto de minociclina da invenção num composto de minociclina substituída. Numa forma de realização, as condições de aminação redutora incluem um agente redutor (e. g., cianoboro-hidreto de sódio ou triacetato boro-hidreto de sódio), uma amina primária ou secundária, em que a amina é uma alquilamina Ci-Ci0 de cadeia ramificada ou linear (e. g., metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, isopropilamina, diisopropilamina, t-butilamina, propilamina, butilamina e semelhantes) ou arilamina C5-C14 (e. g. , fenilamina, difenilamina e semelhantes), e um solvente (e. g., 14 dimetilformamida (DMF) ou 1,2-dicloroetano). Em algumas formas de realização, a aminação redutora é realizada na presença de Pd/C. Em algumas reacções, o Pd/C não é incluído na reacção de aminação redutora.
Numa forma de realização, o método de síntese do composto de minociclina substituída proporciona os compostos de minociclina substituída desejados com rendimento elevado. Por exemplo, o rendimento é de, pelo menos, cerca de 90%, pelo menos, cerca de 91 o, o r pelo menos, cerca de 92 o, o r pelo menos, cerca de 93%, pelo menos r cerca de 94%, pelo menos r cerca de 95%, pelo menos, cerca de 96 o 0 f pelo menos, cerca de 97 o, o r pelo menos, cerca de 98% ou, pelo menos, cerca de 99%. Noutra forma de realização, a tetraciclina substituída desejada é sintetizada com rendimentos aproximadamente quantitativos.
Numa forma de realização, o método de síntese dos compostos de minociclina substituída proporciona os compostos de minociclina substituída desejados com rendimento elevado. Por exemplo, o rendimento é de, pelo menos, cerca de 90%, pelo menos, cerca de 91%, pelo menos, cerca de 92%, pelo menos, cerca de 93%, pelo menos, cerca de 94%, pelo menos, cerca de 95%, pelo menos, cerca de 96%, pelo menos, cerca de 97%, pelo menos, cerca de 98% ou, pelo menos, cerca de 99%. Noutra forma de realização, a minociclina substituída desejada é sintetizada com rendimentos aproximadamente quantitativos.
Numa forma de realização, o composto de minociclina substituída com aminometilo na posição 9 sintetizado pelo método da invenção é substancialmente puro. Por exemplo, a pureza é maior do que 50%, pelo menos, cerca de 55%, pelo menos, cerca de 60%, pelo menos, cerca de 65%, pelo menos, cerca de 69%, pelo 15 menos, cerca de 70%, pelo menos, cerca de 75%, pelo menos, cerca de 80%, pelo menos, cerca de 85%, pelo menos, cerca de 90% ou, pelo menos, cerca de 99%.
Ainda noutra forma de realização, o método de síntese dos compostos de minociclina da invenção compreende ainda o passo de precipitar o composto de minociclina substituída num solvente, tal como, por exemplo, um solvente apoiar. A expressão "solvente apoiar" inclui aqueles solventes que têm uma constante dieléctrica inferior a cerca de 15. Os exemplos de solventes apoiares incluem, por exemplo, hexanos, heptano, benzeno, tolueno, éter dietílico (Et20) , clorofórmio, acetato de etilo, diclorometano e éter metil-t-butílico (MBTE, ou TMBE) ou suas combinações. Numa forma de realização, o solvente é Et20, MBTE, heptano ou uma sua combinação.
Esta invenção identifica uma via eficiente para a síntese da seguinte minociclina substituída com amino-metilo na posição 9, Composto 1:
0 método da invenção utiliza um catalisador de paládio-f osf ina selectivo, tal como PdCl2 (tBu2PhP) 2 ou PdCl2(DPEPhos) para conversão do composto 9-iodo no composto 9-formilo. Este método resulta numa conversão muito maior e selectiva de iodominociclina em formilminociclina relativamente 16 às sínteses anteriormente descritas. A alta qualidade da formilminociclina que é produzida por estes métodos leva a uma melhoria correspondente na qualidade e rendimento da aminação redutora subsequente. A aminação redutora pode ser realizada com uma variedade de aminas, por exemplo, a neopentilamina pode ser utilizada para produzir o Composto 1.
Numa forma de realização, o método de síntese dos compostos de minociclina da invenção compreende ainda adicionar um ácido de Lewis com o monóxido de carbono, o catalisador de paládio, o ligando de fosfina, o silano e uma base. 0 termo "ácido de Lewis" inclui brometo de alumínio (III) (AlBr3) , cloreto de alumínio (III) (AICI3) , cloreto de boro (III) (BCI3) , fluoreto de boro (III) (BF3) , brometo de ferro (III), cloreto de ferro (III), cloreto de estanho (IV) (SnCl4), cloreto de titânio (IV) (TiCl4) ou cloreto de índio (III) (InCl3). Numa forma de realização, o ácido de Lewis é InCl3. Noutra forma de realização, o ácido de Lewis é utilizado quando a base é uma trialquilamina (e. g., diisopropiletilamina).
Ainda noutra forma de realização, o método de síntese dos compostos de minociclina da invenção compreende ainda o passo de precipitar o composto de tetraciclina substituída num solvente, tal como, por exemplo, um solvente apoiar. 0 termo "solvente apoiar" inclui aqueles solventes que têm uma constante dieléctrica inferior a cerca de 15. Os exemplos de solventes apoiares incluem, por exemplo, hexanos, heptano, benzeno, tolueno, éter dietílico (Et20) , clorofórmio, acetato de etilo, diclorometano e éter metil-t-butílico (MBTE) ou suas combinações. Numa forma de realização, o solvente é Et20, MBTE, heptano ou uma sua combinação. 17
Exemplos
Exemplo 1
Preparação do Composto 1
Método A Processo para a Preparação de 9-Carboxaldeídominociclina. A uma solução de 9-iodominociclina base livre anidra (14,6 g, 25,0 mmol), InCl3 anidro (11,1 g, 50,0 inmol), iPr2NEt anidra (8,73 mL, 50,0 mmol), Pd(0Ac)2 (0,11 g, 0,50 mmol) e xantphos (0,29 g, 0,50 mmol) em NMP anidra (100 mL) num balão de 3 tubuladuras seco com termómetro interno foi purgado com CO para saturar a solução, em seguida foi fixo um balão de monóxido de carbono grande no topo do balão para manter uma pressão positiva. A solução foi aquecida até obter uma temperatura interna de 70 °C altura em que foi adicionado EtaSiH (4,44 mL, 27,5 mmol) via bomba de seringa ao longo de um período de 18 90 min. Após a conclusão da reacção, a reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e diluída com CH3CN (50 mL) . A solução foi transferida para outro balão e enquanto era agitada vigorosamente foi adicionado lentamente Et20 (aprox. 500 mL) para precipitar o produto. A suspensão resultante foi recolhida num funil poroso fino lavando com Et20. O produto foi ainda seco sob alto vácuo para proporcionar 12,1 g com 99% de rendimento. Método B Processo para a Preparação de 9-Carboxaldeídominociclina. A uma solução de 9-iodominociclina base livre anidra (14,6 g, 25,0 mmol), Na2CC>3 anidro (10,6 g, 100,0 mmol), Pd(OAc)2 (0,11 g, 0,50 mmol) e xantphos (0,29 g, 0,50 mmol) em NMP anidra (100 mL) num balão de 3 tubuladuras seco com termómetro interno foi purgado com CO para saturar a solução, em seguida foi fixo um balão de monóxido de carbono grande no topo do balão para manter uma pressão positiva. A solução foi aquecida até obter uma temperatura interna de 70 °C altura em que foi adicionado EtsSiH (4,44 mL, 27,5 mmol) via bomba de seringa ao longo de um período de 90 min. Após a conclusão da reacção, a reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com CH3CN (50 mL) e filtrada através de um funil poroso. A solução foi transferida para outro balão e enquanto era agitada vigorosamente foi adicionado lentamente MTBE/heptano 1:1 (aprox. 500 mL) para precipitar o produto. A suspensão resultante foi recolhida num funil poroso fino lavando com MTBE/heptano 1:1. O produto foi ainda seco sob alto vácuo para proporcionar 12,1 g com 99% de rendimento. 19
Exemplo 2. Preparação Alternativa do Composto 1 9-Carboxalde£dominociclina
Um reactor de pressão de 2 L equipado com manta de aquecimento, haste de agitação mecânica e rolamento agitador, sonda de temperatura, funil de carga, condensador e válvula de entrada de distribuição de gás foi purgado com CO (g) . Foram carregados 625 mL de THF/DMF 4/1 para o reactor de pressão seguidos de 9-iodominociclina 70 g (120 mmol) , Na2C03 24, 18 g (228 mmol) e PdCl2 [tBu2PhP] 2 0, 76 g (1,2 mmol) e agitados sob agitação vigorosa. Foi carregado trietilsilano 15,32 g (132 mmol) para o funil de carga e a mistura reaccional foi purgada três vezes com 30 psi de CO (g) e em seguida pressurizada até 30 psi e aquecida até 70 °C enquanto era agitada. Assim que a temperatura atingiu 70 o u o funil de carga foi aberto para permitir a adição, gota a gota, de trietilsilano ao longo de 2 horas e a reacção foi agitada de um dia para o outro a 70 °C sob 30 psi CO(g). A conclusão da reacção foi verificada por LCMS e a solução reaccional foi deixada regressar gradualmente até à temperatura ambiente antes de filtrar sobre um leito de celite. O bolo de celite foi lavado com 1000 mL de THF e o filtrado foi lentamente adicionado a 8000 mL de TBME (éter terc-but il-metilico) num 20 balão de fundo redondo de 12 L para precipitar 9-formilminociclina em bruto. A solução foi agitada e arrefecida com um banho de gelo durante 30 minutos antes de filtrar. O bolo de filtração foi lavado com 1000 mL de TBME e, em seguida, seco por gotejamento num funil de Buchner com membrana de látex dental antes de secar na estufa de vácuo à temperatura ambiente de um dia para o outro. Rendimento Teórico=58,2 g; Rendimento Efectivo=90,4g; Pureza=97% por AUC em LCMS.
Exemplo 3
Preparação de Derivados de 9-Aminometilminociclina
Uma mistura de 9-formilminociclina, neopentilamina (9,34 mL) , Pd-C a 5% (Degussa E-196), húmido (10 g) e metanol (100 mL) foi hidrogenada a 30 psi num agitador de Paar. Após 18 h e uma conversão de 13%, foi adicionado mais catalisador (5 g) e a reacção foi prosseguida durante mais 24 h. Após este tempo a conversão estava concluída. A mistura reaccional foi diluída com Na2SC>3 a 10% e filtrada. O funil foi lavado com MeOH e água dando no total 300 mL de filtrado. O pH do filtrado foi ajustado a 4,5 e extraído com 21 diclorometano (DCM) (2 x 100 mL), os extractos foram rejeitados e o pH da fase aquosa foi trazido até 7,5.
Esta solução foi novamente extraída com DCM (4 x 180 mL) e os extractos combinados foram evaporados e secos para dar um sólido amarelo-esverdeado (5,41 g). Parte deste sólido foi redissolvido em DCM e precipitado de TBME/pentano, filtrado, seco e analisado, pureza (p/p%) = 64,91 %. A aplicação desta invenção resultou num rendimento de 59 g de Composto 1 em bruto a partir de 100 g de minociclina em comparação com um rendimento de 44 g de produto em bruto a partir da entrada correspondente de minociclina no processo de hidroximetilftalamida conhecido (documento US7553828, exemplo 1). Depois de corrigir para o doseamento o rendimento de Composto 1 é de 38 g em comparação com 22 g no processo de hidroximetilftalamida. O doseamento do Composto 1 em bruto produzido por esta invenção foi de 69% em comparação com 50% do processo de hidroximetilftalamida.
Lisboa, 20 de Julho de 2012 22

Claims (5)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Método de síntese de um composto de minociclina substituída na posição 9 da fórmula:
    compreendendo: a) fazer reagir um intermediário reactivo de minociclina sob condições apropriadas com monóxido de carbono, um catalisador de paládio, um silano e uma base para produzir um composto de minociclina substituída com carboxaldeído na posição 9; e b) fazer reagir o referido composto de minociclina substituída com carboxaldeído na posição 9 do passo a) sob condições de acoplamento catalisado por paládio, condições de hidrogenólise ou condições de aminação redutora para produzir o referido composto de minociclina substituída na posição 9 da referida fórmula.
  2. 2. Método da reivindicação 1, em que o referido intermediário reactivo de minociclina é um intermediário de minociclina halogenado na posição 9. 1
  3. 3. Método da reivindicação 2, em que o referido intermediário de minociclina halogenado na posição 9 é um intermediário de minociclina substituída com iodo na posição 9, um intermediário de minociclina substituída com cloro na posição 9 ou um intermediário de minociclina substituída com bromo na posição 9.
  4. 4. Método da reivindicação 1, em que o referido catalisador de paládio é PdCh(tBu2PhP) 2 [diclorobis(di-terc- butilfenilfosfina paládio (II)] ou PdCl2(DPEPhos) [cloreto de bis(éter de difenilfosfinofenilo) paládio (II)].
  5. 5. Método da reivindicação 1, compreendendo fazer reagir o referido composto de minociclina substituída com carboxaldeído na posição 9 do passo a) sob condições de aminação redutora. Lisboa, 20 de Julho de 2012 2
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Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6756365B2 (en) * 1991-11-06 2004-06-29 Trustees Of Tufts College Reducing tetracycline resistance in living cells
US20040224927A1 (en) * 2000-06-16 2004-11-11 Trustees Of Tufts College 7-N-substituted phenyl tetracycline compounds
US20020132798A1 (en) * 2000-06-16 2002-09-19 Nelson Mark L. 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
US7094806B2 (en) 2000-07-07 2006-08-22 Trustees Of Tufts College 7, 8 and 9-substituted tetracycline compounds
US20060287283A1 (en) * 2003-07-09 2006-12-21 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 9-aminomethyl tetracycline compounds
EA201100956A1 (ru) * 2003-07-09 2012-01-30 Пэрэтек Фамэсьютикэлс, Инк. Замещенные соединения тетрациклина (варианты), фармацевтическая композиция и способ лечения чувствительного к тетрациклину состояния у субъекта
EP2284156A3 (en) * 2004-10-25 2011-09-21 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds
AU2006210406C1 (en) * 2005-02-04 2013-03-07 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 11a, 12-derivatives of tetracycline compounds
CA2616224A1 (en) * 2005-07-21 2007-02-01 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 10-substituted tetracyclines and methods of use thereof
WO2007133797A2 (en) * 2006-05-15 2007-11-22 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods of regulating expression of genes or of gene products using substituted tetracycline compounds
BRPI0720569B8 (pt) * 2006-12-21 2021-05-25 Paratek Pharm Innc compostos de tetraciclina substituída e uso dos ditos compostos para o tratamento de uma infecção bacteriana, viral ou parasitária
AU2007338681B2 (en) 2006-12-21 2013-09-26 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds for treatment of inflammatory skin disorders
WO2008127722A1 (en) 2007-04-12 2008-10-23 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating spinal muscular atrophy using tetracycline compounds
EP2216323A3 (en) 2007-04-27 2010-12-29 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods for synthesizing and purifying aminoalkyl tetracycline compounds
EP2262754A4 (en) * 2008-03-05 2012-03-14 Paratek Pharm Innc MINOCYCLINE COMPOUNDS AND METHODS OF USE THEREOF
EP2276342A4 (en) * 2008-04-14 2012-02-22 Paratek Pharm Innc SUBSTITUTED TETRACYCLIN COMPOUNDS
KR20110081197A (ko) * 2008-09-19 2011-07-13 파라테크 파마슈티컬스, 인크. 류마티스 관절염의 치료를 위한 테트라시클린 화합물 및 관련된 치료 방법
WO2011025982A2 (en) * 2009-08-28 2011-03-03 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. Tetracycline compounds
WO2012065028A2 (en) 2010-11-11 2012-05-18 Concert Pharmaceuticals Inc. Substituted tetracyclines
NZ740051A (en) 2012-08-31 2019-09-27 Tetraphase Pharmaceuticals Inc Tetracycline compounds
EP3529236B1 (en) 2016-10-19 2024-02-07 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of eravacycline
SG10201913599RA (en) 2016-11-01 2020-02-27 Paratek Pharm Innc 9-aminomethyl minocycline compounds and use thereof in treating community-acquired bacterial pneumonia (cabp)
US20210017123A1 (en) * 2018-04-06 2021-01-21 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Process for making sarecycline hydrochloride
PT117254B (pt) 2021-05-26 2024-04-18 Hovione Farm S A Método de síntese de compostos 9-aminometil tetraciclinas

Family Cites Families (88)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2990331A (en) 1956-11-23 1961-06-27 Pfizer & Co C Stable solutions of salts of tetracyclines for parenteral administration
US2820824A (en) * 1957-04-15 1958-01-21 American Cyanamid Co Purification of neutral tetracycline
US2980584A (en) 1957-10-29 1961-04-18 Pfizer & Co C Parenteral magnesium oxytetracycline acetic or lactic acid carboxamide vehicle preparation
US3062717A (en) 1958-12-11 1962-11-06 Pfizer & Co C Intramuscular calcium tetracycline acetic or lactic acid carboxamide vehicle preparation
US3165531A (en) 1962-03-08 1965-01-12 Pfizer & Co C 13-substituted-6-deoxytetracyclines and process utilizing the same
US3454697A (en) 1965-06-08 1969-07-08 American Cyanamid Co Tetracycline antibiotic compositions for oral use
US3304227A (en) * 1965-07-15 1967-02-14 Loyal E Loveless Antibiotic-containing animal feed
NL6607516A (pt) 1966-05-31 1967-12-01
DE1767891C3 (de) 1968-06-28 1980-10-30 Pfizer Verfahren zur Herstellung von wäßrigen arzneilichen Lösungen für die parenterale, perorale und lokale Anwendung mit einem Gehalt an einem Tetracyclinderivat
US3876699A (en) * 1969-10-01 1975-04-08 Squibb & Sons Inc Purification of tetracycline antibiotic
US3957980A (en) 1972-10-26 1976-05-18 Pfizer Inc. Doxycycline parenteral compositions
DE2442829A1 (de) 1974-09-06 1976-03-18 Merck Patent Gmbh Tetracyclische verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung
US4018889A (en) 1976-01-02 1977-04-19 Pfizer Inc. Oxytetracycline compositions
US4126680A (en) 1977-04-27 1978-11-21 Pfizer Inc. Tetracycline antibiotic compositions
US4925833A (en) * 1983-12-29 1990-05-15 The Research Foundation Of State University Of New York Use of tetracycline to enhance bone protein synthesis and/or treatment of osteoporosis
USRE34656E (en) * 1983-12-29 1994-07-05 The Research Foundation Of State University Of New York Use of tetracycline to enhance bone protein synthesis and/or treatment of bone deficiency
US4666897A (en) * 1983-12-29 1987-05-19 Research Foundation Of State University Inhibition of mammalian collagenolytic enzymes by tetracyclines
US4704383A (en) * 1983-12-29 1987-11-03 The Research Foundation Of State University Of New York Non-antibacterial tetracycline compositions possessing anti-collagenolytic properties and methods of preparing and using same
US4935412A (en) * 1983-12-29 1990-06-19 The Research Foundation Of State University Of New York Non-antibacterial tetracycline compositions possessing anti-collagenolytic properties and methods of preparing and using same
US5308839A (en) * 1989-12-04 1994-05-03 The Research Foundation Of State University Of New York Composition comprising non-steroidal anti-inflammatory agent tenidap and effectively non-antibacterial tetracycline
JP3016587B2 (ja) * 1989-12-04 2000-03-06 ザ・リサーチ・ファンデーション・オブ・ステート・ユニバーシティ・オブ・ニューヨーク 非ステロイド抗炎症剤及びテトラサイクリンの配合
US5770588A (en) * 1991-02-11 1998-06-23 The Research Foundation Of State University Of New York Non-antibacterial tetracycline compositions of the prevention and treatment of root caries
US6756365B2 (en) 1991-11-06 2004-06-29 Trustees Of Tufts College Reducing tetracycline resistance in living cells
US5258371A (en) * 1992-05-29 1993-11-02 Kuraray Co., Ltd. Method to reduce connective tissue destruction
US6043225A (en) * 1992-06-12 2000-03-28 Board Of Regents Of The University Of Washington Diagnosis and treatment of arterial chlamydial granuloma
CA2103189C (en) * 1992-11-17 2005-05-03 Lorne M. Golub Tetracyclines including non-antimicrobial chemically-modified tetracyclines inhibit excessive collagen crosslinking during diabetes
US6043231A (en) * 1993-03-02 2000-03-28 The Research Foundation Of State Univ. Of New York Inhibition of excessive phospholipase A2 activity and/or production by non-antimicrobial tetracyclines
US5523297A (en) * 1993-03-02 1996-06-04 The Research Foundation Of State University Of New York Inhibition of excessive phospholipase A2 activity and/or production by non-antimicrobial tetracyclines
US5668122A (en) * 1993-07-28 1997-09-16 Fife; Rose S. Method to treat cancer with tetracyclines
MX9603508A (es) * 1994-02-17 1997-03-29 Pfizer Analogos de la doxiciclina.
US5843925A (en) * 1994-12-13 1998-12-01 American Cyanamid Company Methods for inhibiting angiogenesis, proliferation of endothelial or tumor cells and tumor growth
JPH09227439A (ja) * 1996-02-22 1997-09-02 Teikoku Chem Ind Corp Ltd アルデヒド化方法
US5834449A (en) * 1996-06-13 1998-11-10 The Research Foundation Of State University Of New York Treatment of aortic and vascular aneurysms with tetracycline compounds
US5827840A (en) * 1996-08-01 1998-10-27 The Research Foundation Of State University Of New York Promotion of wound healing by chemically-modified tetracyclines
US5789395A (en) * 1996-08-30 1998-08-04 The Research Foundation Of State University Of New York Method of using tetracycline compounds for inhibition of endogenous nitric oxide production
US5919774A (en) * 1996-12-10 1999-07-06 Eli Lilly And Company Pyrroles as sPLA2 inhibitors
US5837696A (en) * 1997-01-15 1998-11-17 The Research Foundation Of State University Of New York Method of inhibiting cancer growth
US5773430A (en) * 1997-03-13 1998-06-30 Research Foundation Of State University Of New York Serine proteinase inhibitory activity by hydrophobic tetracycline
US5929055A (en) * 1997-06-23 1999-07-27 The Research Foundation Of State University Of New York Therapeutic method for management of diabetes mellitus
US20020123637A1 (en) 1998-01-23 2002-09-05 Stuart B. Levy Pharmaceutically active compounds and methods of use thereof
US6277061B1 (en) * 1998-03-31 2001-08-21 The Research Foundation Of State University Of New York Method of inhibiting membrane-type matrix metalloproteinase
US6015804A (en) * 1998-09-11 2000-01-18 The Research Foundation Of State University Of New York Method of using tetracycline compounds to enhance interleukin-10 production
US5977091A (en) * 1998-09-21 1999-11-02 The Research Foundation Of State University Of New York Method of preventing acute lung injury
US5998390A (en) * 1998-09-28 1999-12-07 The Research Foundation Of State University Of New York Combination of bisphosphonate and tetracycline
US6849615B2 (en) 1999-09-14 2005-02-01 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 13-substituted methacycline compounds
US8106225B2 (en) 1999-09-14 2012-01-31 Trustees Of Tufts College Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries
ATE523485T1 (de) * 1999-09-14 2011-09-15 Tufts College Verfahren zur herstellung von substituierten tetracyclinen mit hilfe von auf übergangsmetalle basierten chemikalien
US6500812B2 (en) 1999-09-14 2002-12-31 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 13-substituted methacycline compounds
US6231894B1 (en) * 1999-10-21 2001-05-15 Duke University Treatments based on discovery that nitric oxide synthase is a paraquat diaphorase
AU2271701A (en) * 1999-12-17 2001-06-25 Abbott Laboratories Inhibitors of interleukin 5 gene expression
CA2397863A1 (en) 2000-01-24 2001-07-26 Trustees Of Tufts College Tetracycline compounds for treatment of cryptosporidium parvum related disorders
AU2001251157A1 (en) 2000-03-31 2001-10-15 Paratek Pharmaceuticals, Inc 7-and 9-carbamate, urea, thiourea, thiocarbamate, and heteroaryl-amino substituted tetracycline compounds
CA2409063A1 (en) 2000-05-15 2001-11-22 Mark L. Nelson 7-substituted fused ring tetracycline compounds
US20020132798A1 (en) 2000-06-16 2002-09-19 Nelson Mark L. 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
US20040224927A1 (en) 2000-06-16 2004-11-11 Trustees Of Tufts College 7-N-substituted phenyl tetracycline compounds
US20020128238A1 (en) 2000-06-16 2002-09-12 Nelson Mark L. 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
EP1301467B1 (en) * 2000-07-07 2006-08-16 Trustees Of Tufts College 9-substituted minocycline compounds
US20050143353A1 (en) 2000-07-07 2005-06-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 13-Substituted methacycline compounds
HUP0301163A3 (en) 2000-07-07 2008-08-28 Tufts College 7-substituted tetracycline dervatives, pharmaceutical compositions containing them and their use
US7094806B2 (en) 2000-07-07 2006-08-22 Trustees Of Tufts College 7, 8 and 9-substituted tetracycline compounds
CA2415086A1 (en) 2000-07-07 2002-01-17 Trustees Of Tufts College 7,8 and 9-substituted tetracycline compounds
US7553828B2 (en) * 2001-03-13 2009-06-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 9-aminomethyl substituted minocycline compounds
DE60135387D1 (de) * 2001-03-13 2008-09-25 Paratek Pharm Innc 7,9 substituierte tetracyclinverbindungen
EP1241160A1 (en) 2001-03-13 2002-09-18 Glaxo Group Limited Tetracycline derivatives and their use as antibiotic agents
WO2002072506A2 (en) 2001-03-13 2002-09-19 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 7-pyrollyl tetracycline compounds and methods of use thereof
AU2002365120A1 (en) 2001-08-02 2003-07-15 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Medicaments
US6908939B2 (en) * 2001-12-21 2005-06-21 Galderma Research & Development S.N.C. Biaromatic ligand activators of PPARγ receptors
JP2003252803A (ja) * 2002-03-01 2003-09-10 Sumitomo Chem Co Ltd 置換不飽和化合物の製造法
KR101163937B1 (ko) 2002-03-08 2012-07-09 파라테크 파마슈티컬스, 인크. 아미노-메틸 치환된 테트라시클린 화합물
JP2005520846A (ja) * 2002-03-21 2005-07-14 パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 置換されたテトラサイクリン化合物。
EP1534300A4 (en) 2002-07-12 2008-04-23 Paratek Pharm Innc TETRACYCLINE COMPOUNDS SUBSTITUTED IN 3, 10, AND 12A
US6846938B2 (en) * 2002-07-29 2005-01-25 Eastman Kodak Company Water-compatible epoxy compounds containing sulfonate or thiosulfate moieties
WO2004091513A2 (en) 2003-04-10 2004-10-28 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 9-aminomethyl substituted minocycline compounds
US20060287283A1 (en) * 2003-07-09 2006-12-21 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 9-aminomethyl tetracycline compounds
EA201100956A1 (ru) 2003-07-09 2012-01-30 Пэрэтек Фамэсьютикэлс, Инк. Замещенные соединения тетрациклина (варианты), фармацевтическая композиция и способ лечения чувствительного к тетрациклину состояния у субъекта
WO2005009944A1 (en) * 2003-07-09 2005-02-03 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 9-aminomethyl tetracycline compounds
EP2332904A3 (en) 2004-01-15 2012-04-11 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Derivatives of tetracycline compounds
CN1914182B (zh) * 2004-02-03 2011-09-07 阿斯利康(瑞典)有限公司 喹唑啉衍生物
JP4625652B2 (ja) * 2004-05-13 2011-02-02 東ソー株式会社 ２−ぺルフルオロアルキルアクリル酸エステルの製造方法
NZ553267A (en) * 2004-07-27 2010-09-30 Sgx Pharmaceuticals Inc Pyrrolo-pyridine kinase modulators
EP1805134B1 (en) * 2004-10-25 2012-06-20 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 4-aminotetracyclines and methods of use thereof
EP2284156A3 (en) 2004-10-25 2011-09-21 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds
AU2006210406C1 (en) 2005-02-04 2013-03-07 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 11a, 12-derivatives of tetracycline compounds
CA2616224A1 (en) 2005-07-21 2007-02-01 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 10-substituted tetracyclines and methods of use thereof
EP1934238B1 (en) * 2005-08-24 2017-06-28 Melinta Therapeutics, Inc. Triazole compounds and methods of making and using the same
EP1960368B1 (en) * 2005-12-01 2015-05-06 F. Hoffmann-La Roche AG 2,4,5-triphenyl imidazoline derivatives as inhibitors of the interaction between p53 and mdm2 proteins for use as anticancer agents
BRPI0720569B8 (pt) * 2006-12-21 2021-05-25 Paratek Pharm Innc compostos de tetraciclina substituída e uso dos ditos compostos para o tratamento de uma infecção bacteriana, viral ou parasitária
EP2216323A3 (en) * 2007-04-27 2010-12-29 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods for synthesizing and purifying aminoalkyl tetracycline compounds

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