PT626961E

PT626961E - Processo para a preparacao de derivados de cianometoxiiminometilo

Info

Publication number: PT626961E
Application number: PT93903271T
Authority: PT
Inventors: Mark Jason Hughes; John Kitteringham
Original assignee: Smithkline Beecham Plc
Priority date: 1992-02-20
Filing date: 1993-02-11
Publication date: 2000-10-31
Also published as: ES2147749T3; TW224466B; HK1012366A1; DK0626961T3; GR3034295T3; EP0984008A2; ATE194341T1; AU669355B2; ZA931132B; EP0626961A1; MX9300875A; US6596869B2; AU3460793A; GB9203688D0; KR950700292A; US20020143185A1; WO1993017018A1; JPH07504180A; US5545740A; JP3288704B2

Description

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DESCRICÃO “Processo para a preparação de derivados de cianometoxiiminometiio” O presente invento refere-se a um processo para a preparação de compostos possuindo actividade farmacêutica.

Em EP-A-039280 (Beecham Group p.l.c.) revelam-se certos compostos azabicíclicos que aumentam a função acetilcolina via acção nos receptores muscarínicos dentro do sistema nervoso central.

Estes compostos são portanto de utilização potencial no tratamento e/ou profilaxia da demência em mamíferos. São igualmente revelados vários métodos preparativos.

Em Organic Functional Group Preparations (Academic Press), vol. ΠΙ (1972), pp. 367, 381 proporciona-se uma revisão de métodos de nitrosação de compostos activos de metileno.

Foi agora desenvolvido um processo melhorado para a preparação de uma classe de compostos revelada em EP-A-0392803. O presente invento proporciona um processo para a preparação de um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável: I! cch3 (1)

R, CN

em que R, representa r representa um número inteiro de 2 a 4, s representa 1 ou 2 e t representa 0 ou 1; compreendendo o referido processo a nitrosação, com um agente nitrosante na presença de

85 335 ΕΡ Ο 626 961 / ΡΤ 2 uma base, de um composto de fórmula (II): Π,

CM 00 em que R,' é R, ou um grupo nele convertível, e depois convertendo o grupo =NOH resultante em =NOCH3, convertendo R,', quando diferente de Rh em R,, e posteriormente formando opcionalmente um sal farmaceuticamente aceitável.

Os compostos de fórmula (I) são capazes de existir num número de formas estereoisoméricas, incluindo isómeros geométricos tais com sin e anti e, para certos compostos, enantiómeros. As diferentes formas estereoisoméricas podem ser separadas umas das outras através dos métodos habituais.

Os compostos de fórmula (I) possuindo dois centros assimétricos que possuem a configuração estereoquímica em que o grupo -C(CN)=NOCH3 e a ponte (CH2)S estão do mesmo lado do plano da molécula que contém ambos os átomos de ponte e o átomo de carbono do anel ligado ao grupo mencionado, serão em seguida referidos como possuindo uma configuração exo.

Se desejado, os compostos de fórmula (I) podem ser transformados em sais de adição de ácido* com ácidos convencionais farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo clorídrico, bromídrico, fosfórico, acético, fumárico, salicílico, cítrico, láctico, mandélico, tartárico, oxálico e metanossulfónico. O termo "sal farmaceuticamente aceitável" engloba solvatos e hidratos. Como tal, quando compostos de fórmula (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis formam solvatos ou hidratos, estes também constituem um aspecto do invento.

Combinações preferidas de (r,s,t) incluem (2,2,0), (2,1,1), (3,1,1), (2,1,0) e (3,1,0), mais preferivelmente (2,2,0). A nitrosação do composto de fórmula (II) pode ser realizada utilizando um agente nitrosante como um nitrito de alquilo Cu8, tal como nitrito de í-butilo ou, mais preferivelmente, nitrito de iso-amilo e uma base tal como etóxido de sódio ou, mais preferivelmente, í-butóxido de potássio. Dimetilsulfóxido (DMSO) e tetra-hidrofurano 85 335 ΕΡ Ο 626 961 / ΡΤ (THF) são exemplos adequados de solventes para a nitrosaçào. A nitrosaçào resulta num composto de fórmula (III):

NCH íl

CM (!!!) O grupo =NOH da oxima de fórmula (III) pode ser convertido em =NOCH3 por meio de vias convencionais, através de alquilação com um agente metilante como tosilato de metilo (p-toluenossulfonato de metilo) ou um halogeneto de metilo, por exemplo iodeto de metilo. A alquilação é realizada de preferência a uma temperatura de -20°C-40°C, mais preferivelmente 0°C-40°C, por exemplo 18°C-36°C, preferencialmente abaixo de 35°C.

Exemplos de grupos R,' diferentes de R, incluem precursores azacíclicos adequados, que podem ser ciclizados tal como descrito em, por exemplo, EP-A-0392803.

As diferentes formas estereoisoméricas dos compostos de fórmula (I) podem ser separadas umas das outras por meio dos métodos habituais, por exemplo por métodos cromatográficos. Os enantiómeros podem ser separados utilizando agentes de resolução quirais, tais como (S)-(+)~ e (R)-(-)-l,r-binaftil-2,2'-diil-hidrogenofosfato, ou cromatografia quiral. O invento também proporciona um processo para a preparação de um composto de fórmula (III), processo esse que compreende a nitrosaçào de um composto de fórmula (II) com um agente nitrosante na presença de uma base, e depois a conversão de R, quando diferente de Ru em Rh e formação posterior e opcional de um sal.

Os compostos de fórmula (II) podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (IV) R,· CM (W) por hidrogenação de acordo com procedimentos padronizados. A redução de compostos de fórmula (IV) é realizada preferivelmente por tratamento

85 335 ΕΡ Ο 626 961 /ΡΤ 4 de uma solução metanólica de um composto de fórmula (IV) com hidrogénio, sob pressão na presença de paládio sobre carbono como catalisador.

Os compostos de fórmula (IV) podem ser preparados de modo convencional, por exemplo como descrito em EP-A-0414394, por exemplo por reacção de um composto de fórmula (V)

\ com um ileto de fósforo de fórmula (VI) ou (VII): R, \Q0 - - r-, tvn (v:n em que R^, Rb e Rc são independentemente alquilo, arilo ou aralquilo C,.6 e R3" é CN ou um derivado carboxi, para gerar um composto de fórmula (IVa):

CH - R,' em que R3" é definido como para as fórmulas (VI) e (VII). A reacção de um composto de fórmula (V) com um ileto de fósforo de fórmula (VI) ou (VII), que é equivalente à conversão de uma cetona numa olefina, é conhecida como uma reacção de Wittig e pode ser realizada sob certas condições geralmente utilizadas para tais reacções, em particular na presença de uma base adequada tal como í-butóxido de potássio ou, mais preferivelmente, hidróxido de potássio. Preferivelmente, um composto de fórmula (V) é feito reagir com um composto de fórmula (VII) numa reacção de Wadsworth Emmonds em que R^ e Rb são alquilo C].â, por exemplo etilo, e Z é ciano.

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Quando o grupo R3" é um derivado carboxi tal como um grupo alcoxicarbonilo, pode-se convertê-lo num grupo ciano através de métodos convencionais, tal como anteriormente descrito.

Contudo, como se afirmou anteriormente, R;" é preferivelmente ciano e não é necessária qualquer conversão.

Altemativamente, os compostos de fórmula (IV) podem ser preparados por meio de uma condensação de Knoevenagel (Z/z. Obshch. Khim., 1962, 3^ 2935, DE 2323303, CA 1014958 eUS 3857848).

Os compostos intermediários de fórmula (V) são compostos conhecidos (e.g. tal como descrito em Thill et al., J. Org. Chem., 1968, 33, 4376), ou podem ser preparados de modo análogo.

Os compostos intermediários de fórmula (VII) são compostos conhecidos ou podem ser preparados pela reacção padrão de Arbuzov (Pitre Appl. Chem., 9, 07-335 (1964)), ou certos compostos de fórmula (VII) podem ser obtidos comercialmente.

Os compostos intermediários de fórmula (VI) são compostos conhecidos ou podem ser preparados por métodos análogos. Certos compostos de fórmula (VI) podem ser obtidos comercialmente.

Os compostos de fórmula (I) são úteis em terapia, como descrito em EP-A-0392803.

Os seguintes Exemplos 1 e 2 ilustram o invento. Os Exemplos de Referência 1 a 5 ilustram a preparação de intermediários.

Exemplo de Referência 1 A uma solução agitada de 3-quinuclidinona (50 g; 0,309 mol) em água (250 ml) foi adicionado hidróxido de potássio (17,35 g; 0,309 mol). Após 15 minutos, adicionou-se fosfonato de dietilcianometilo (109,6 g; 0,619 mol) com mais 125 ml de água. Adicionou-se gota a gota uma solução de hidróxido de potássio (52,07 g; 0,928 mol) em água (250 ml) durante 30 minutos. A reacção foi deixada de um dia para o outro, saturada com NaCl e depois extractada em acetato de etilo (6x200 ml). Os extractos orgânicos foram combinados, secos sobre K2C03 anidro e concentrados in vacito para proporcionar 3-cianometilideno-quinuclidina (44 g; 96%, (96% pura-gc)), como uma mistura 2:1 de isómeros Z:E.

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Exemplo de Referência 2

Uma solução do produto do Exemplo de Referência 1 (44,2 g; 0,3 mol) em metanol (625 ml) contendo Pd/C ca 10% (4 g), foi agitada sob hidrogénio a 60 psi durante 24 horas. A suspensão foi filtrada através de Celite (marca registada), concentrada in vácuo e destilada \ sob pressão reduzida para proporcionar 3-cianometil-quinuclidina (36,2 g; 82%; p.eb. 118°C, «- 0,3 mmHg).

Exemplo 1 A uma solução agitada de /m-butóxido de potássio (94,1 g; 0,84 mol) em tetra-hidrofurano (250 ml) sob azoto, foi adicionada uma solução de 3-(cianometil)quinuclidina (60 g; 0,4 mol) em tetra-hidrofurano (150 ml) durante um período de 10 minutos. A reacção foi agitada durante 10 minutos e depois arrefecida até 0°C. Foi adicionado nitrito de iso-amilo (51,5 g; 0,44 mol) a uma velocidade tal que a temperatura interna não excedeu 25°C. A reacção foi agitada durante 20 minutos e depois diluída com dimetilsulfóxido (500 ml).

Foi adicionado tosilato de metilo (134 g; 0,72 mol), como uma solução em dimetilsulfóxido (100 ml), a uma velocidade tal que a temperatura não excedeu 35°C. Após mais 20 minutos, foi adicionado carbonato de potássio aquoso (ca 5% em peso, 500 ml) e a reacção extractada com acetato de etilo (5x200 ml). O extracto de acetato de etilo foi lavado com carbonato de potássio aquoso a 5% em peso (4x250 ml), e depois com carbonato de potássio saturado (50 ml). As fases aquosas combinadas foram re-extractadas com acetato de etilo (500 ml), o qual foi lavado como descrito acima. Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre carbonato de potássio anidro (200 g) e concentrados in vacuo para dar origem a um óleo castanho contendo ca 80% em peso de 3-[(ciano)(metoxiimino)-metil]quinuclidina, como uma mistura 4:1 de isómeros Z:E, (47,4 g; 0,245 mol; 61%).

Exemplo de Referência 3

Cloridrato de 3-quinuclidinona (6 kg; 37,1 mol) foi adicionado a água (30 L), a mistura foi agitada durante 5 minutos e à solução resultante foi adicionado hidróxido de potássio (2,08 kg; 31,5 mol), seguido de fosfonato de dietilcianometilo (13,26 kg; 74,9 mol), que foi lavado com água (15 L). Foi então adicionada uma solução de hidróxido de potássio (6,26 kg; 94,8 mol) em água (30 L), continuamente durante 1 hora, tempo em que a temperatura subiu de 25°C até um máximo de 48°C. A reacção foi agitada durante mais 1,5 horas e à mistura foi adicionado sal (NaCl, 15 kg). A mistura foi extractada com acetato de etilo (3x30 L) e os extractos de acetato de etilo combinados foram secos sobre carbonato de 7 85 335 ΕΡ Ο 626 961 /ΡΤ potássio anidro (8,7 kg). Ο carbonato de potássio foi removido por filtração, lavado com acetato de etilo (10 L) e as soluções combinadas de acetato de etilo foram utilizadas directamente na etapa seguinte.

Exemplo de Referência 4 A solução de 3-(cianometilidino)quinuclidina proveniente do Exemplo de Referência 3 em acetato de etilo foi adicionada a uma lama de 10% de paládio sobre carvão (0,6 kg) em acetato de etilo (10 L). Foi introduzido hidrogénio no vaso reaccional e a pressão foi fixada em 20 psi. A mistura foi agitada e a temperatura foi mantida abaixo de 30°C até se observar reacção completa. (Pode ser necessário juntar quantidades adicionais de catalisador para se obter uma reacção completa). O catalisador foi removido por filtração e o leito do filtro lavado com acetato de etilo (1x30 L e 1x35 L). A solução foi concentrada, seca com sulfato de sódio anidro (1 kg), filtrada e concentrada para proporcionar um óleo que foi destilado sob azoto a pressão reduzida em dois lotes: (1,94 kg, recolhidos na gama 109°C, 0,4 torr-108°C, 0,35 torr), (2,11 kg, recolhidos na gama 112°C, 0,4 torr-110°C, 0,4 torr).

Exemplo 2 A uma suspensão agitada de r-butóxido de potássio (3,024 kg; 26,95 mol) em tetra-hidrofurano seco (6,5 L) foi adicionada uma solução de 3-(cianometil)quinuclidina (Exemplo de Referência 4, 1,9 kg; 12,65 mol) em tetra-hidrofurano seco (6 L) e isto foi lavado em tetra-hidrofurano seco (0,5 L). A mistura reaccional foi arrefecida a 4°C e foi adicionado nitrito de Ao-amilo (1,964 kg; 16,76 mol) durante 45 minutos, tempo em que a temperatura foi mantida abaixo de 28°C. A mistura reaccional foi arrefecida até 0°C, diluída com dimetilsulfóxido (32 L) e a esta solução foi adicionada uma solução de /?-toluenossulfonato de metilo (4,31 kg; 23,1 mol) em dimetilsulfóxido (5,5 L). A temperatura foi mantida na gama de 18 a 36°C durante a adição. O /?-toluenossulfonato de metilo foi lavado com mais dimetilsulfóxido (1 L) e a reacção foi agitada durante mais 1 hora, antes de a terminar pela adição de uma solução aquosa de carbonato de potássio a 5% (65 L) a menos de 30°C. A mistura reaccional foi extractada com acetato de etilo (3x26 L) e os extractos combinados de acetato de etilo foram lavados com solução aquosa de carbonato de potássio a 5% (4x6,5 L) e solução aquosa saturada de carbonato de potássio (2x6,5 L), secos sobre carbonato de potássio anidro (9 kg), filtrados e concentrados até um óleo (2,097 kg).

Exemplo de Referência 5 A uma solução agitada de tórr-butóxido de potássio (4,0 ml de uma solução 1,0M em 8 £ 85 335 ΕΡ Ο 626 961 /ΡΤ THF), arrefecida num banho de gelo e sob uma atmosfera de hélio, foi adicionado gota a gota fosfonato de dietilcianometilo (704 mg; 3,98 mmol) em THF (3 ml). Ao completar-se a adição, a solução foi arrefecida a -30°C e adicionou-se gota a gota 3-quinuclidinona (530 mg; 4,24 mmol) em THF (3 ml). A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 18 horas e diluída com H20 (7 ml), o pH foi ajustado a 1 com HC1 concentrado e a mistura foi extractada com éter (x2). A fase aquosa foi tomada alcalina com K2C03 sólido e extractada exaustivamente com acetato de etilo. Os extractos combinados de acetato de etilo foram secos sobre MgS04, filtrados e evaporados até à secura para proporcionar o produto em bruto como um sólido oleoso esbranquiçado (569,9 mg). O material pode ser purificado por cromatografia em coluna (sílica, eluição com CHCI3/CH3OH 20:1 v/v).

Por SMITHKLINE BEECHAM PLC - O AGENTE OFICIAL -

Rite des Flores, 74 - 4.* 1BQO LISBOA EN&° ANTÓNIO JOÃO DA CUNHA FERREIRA Ag. Of. Pr. Ind.

Claims

85 335 ΕΡ Ο 626 961 /ΡΤ 1/2 REIVINDICAÇÕES 1 - Processo para a preparação de um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável: CChíy (0 Ca/ em que R] representa

onde r representa um número inteiro de 2 a 4, s representa 1 ou 2 e t representa 0 ou 1; compreendendo o referido processo a nitrosação, com um agente nitrosante na presença de uma base, de um composto de fórmula (II):

C!ú 00 em que R^ é R, ou um grupo nele convertível, e depois convertendo o grupo =NOH resultante em =NOCH3, convertendo R,', quando diferente de Rb em R,, e posteriormente formando opcionalmente um sal farmaceuticamente aceitável.
2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, em que (r,s,t) é (2,2,0).
3 - Processo de acordo com qualquer reivindicação precedente, em que o agente nitrosante é um nitrito de alquilo C].8.
4 - Processo de acordo com a reivindicação 3, em que o agente nitrosante é nitrito de /sô-amilo.
5 - Processo de acordo com qualquer reivindicação precedente,, em que diferentes formas estereoisoméricas do composto de fórmula (I) são separadas umas das outras. 85 335 ΕΡ Ο 626 961/ΡΤ 2/2
6 - Processo para a preparação de um composto de fórmula (III) NOH R£ CN (III) em que R,' é tal como definido na reivindicação 1, cujo processo compreende a nitrosação, com um agente nitrosante na presença de uma base, de um composto de fórmula (II) R i CN (11) em que R,' é tal como definido para a fórmula (III), e depois a conversão de Rj', quando diferente de R,, em Rb e formação posterior e opcional de um sal.
7 - Processo de acordo com a reivindicação 6, em que (r,s,t) é (2,2,0).
8 - Processo de acordo com a reivindicação 6 ou 7, em que o agente nitrosante é um nitrito de alquilo C^g.
9 - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 8, em que o agente nitrosante é nitrito de /so-amilo.
10 - Processo de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de um composto de fórmula (I), em que R2 é OR4 e R4 é metilo, cujo processo compreende a alquilação de um composto de fórmula (III) tal como definido na reivindicação 6, em que Rf é Rt, com um agente metilante.
11 - Processo de acordo com a reivindicação 10, em que o agente metilante é tosilato de metilo. Lisboa, -2. SéO. 2000 Por SMITHKLINE BEECHAM PLC - O AGENTE OFICIAL -