KR100261530B1 - 니트로소화 방법 - Google Patents

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Abstract

상기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 니트로소화 시켜, 제약학적 활성을 갖는 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.

Description

니트로소화 방법
본 발명은 제약학적 활성을 갖는 화합물 제조 방법에 관한 것이다.
EP-A-0392803 (비이참 그룹 피이.엘.시이.)는 중추 신경계내 무스카린 수용체에서의 작용을 통해 아세틸콜린 기능을 강화하는 특정 아자비시클릭 화합물을 공개한다.
그러므로 상기 화합물은 포유동물 치매의 치료 및/또는 예방에 잠정적으로 사용 가능하다. 다양한 제조 방법이 또한 공개된다.
이제껏 발명자들은 EP-A-0392803에 공개된 화합물의 한 종류를 제조하는 개선된 방법을 개발해 왔다.
본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 수용가능한 염의 제조방법을 제공하며:
(식에서, R1은 하기 식
을 나타내고(이때 r은 2-4의 정수를 나타내고, s는 1 또는 2를 나타내고 t는 0 또는 1을 나타냄); R2는 OR4기(이때 R4는 C1-4알킬, C2-4알케닐 또는 C2-4알키닐임), 또는 OCOR5기(이때 R5는 수소 또는 R4임)이고; 그리고 R3은 CN이다) 상기 방법은 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 니트로소화시킨 후
(식에서, R1'은 R1또는 그로 전환될 수 있는 기이고, R3'은 전자를 끄는 기이다) 결과 얻어진 =NOH 기를 =NR2로 전환시키고(식에서 R2는 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같다) R1' 및 R3'은 R1및 R3'이 아닐 경우 R1및 R3으로 전환시킨 후 임의로 제약학적으로 수용가능한 염을 제조하는 것으로 구성된다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 신(syn) 및 안티(anti)와 같은 기하학적 이성질체 및, 특정 화합물에 대해, 에난티오머를 포함하는 다수의 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 다른 입체이성질체 형태는 통상 방법에 의해 서로 분리될 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 -C(R3)=NR2기와 (CH2)s브릿지가 분자의 같은 평면상에 있으며 상기 평면은 브릿지헤드 원자와 상기 기에 결합된 고리 탄소 원자를 모두 함유하는 입체화학적 배치를 갖는 두개의 비대칭 중심을 가졌으며, 이후 엑소(exo) 배치를 가진 것으로 불리워질 것이다.
원한다면, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 종래의 제약학적으로 수용가능한 산, 예를 들어, 염산, 브롬화 수소산, 인산, 아세트산, 푸마르산, 살리실산, 시트르산, 락트산, 만델산, 타르타르산, 옥살산 및 메탄설폰산과 같은 산과의 산 부가 염을 형성할 수 있다.
용어 제약학적으로 수용가능한 염은 용매화합물 및 수화물을 포함한다. 따라서 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 수용가능한 염이 용매 화합물 및 수화물을 형성하는 것도 본 발명의 한면을 형성한다.
(r, s, t)의 바람직한 조합은 (2, 2, 0), (2, 1, 1), (3, 1, 1), (2, 1, 0) 및 (3, 1, 0)을 포함하고 (2, 2, 0)이 가장 바람직하다.
R2에서 R4및 R5기는 바람직하게 메틸, 에틸, 알릴 및 프로파르길로부터 선택된다. R2에 대해 적합한 기는 메톡시, 에톡시, 알릴옥시, 프로파르길옥시 및 아세톡시를 포함하고, 메톡시가 바람직하다.
적합한 전가 끄는 기의 예는 CN, CO2R및 CON(R)2를 포함하며, 이때 각 R은 독립적으로 H, C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C3-8시클로알킬, C3-8시클로알킬 C1-4알킬 또는 아릴 C1-4알킬이고 알릴기는 임의로 치환된 페닐 및 나프틸로부터 선택된다. 페닐 및 나프틸상 치환체의 적합한 예는 할로, 히드록시, C1-4알콕시, C1-4알킬로부터 선택된 하나 이상의, 예를 들면 1-3개 치환체를 포함한다. R3'은 바람직하게 CN이다.
일반식(Ⅱ) 화합물의 니트로소화는 알킬니트라이트, 바람직하게 t-부틸 니트라이트와 같은 C1-8알킬니트라이트, 또는 보다 바람직하게 이소-아밀 니트라이트와 같은 니트로소화제 및 나트륨 에톡사이드 또는 보다 바람직하게, 칼륨 t-부톡사이드와 같은 염기를 사용하여 수행할 수 있다. 디메틸설폭사이드(DMSO) 및 테트라히드로푸란(THF)이 적합한 니트로소화용 용매의 예이다.
니트로소화로 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물을 얻는다.
일반식(Ⅲ) 옥심의 =NOH 기는 통상의 경로에 의해 =NRz로 전환시킬 수 있는데, 예를 들면 R2가 OCOR5인 화합물은 아실 할라이드, 예를 들면 염화아세틸과 같은 아실화제로 아실화시켜 제조할 수 있다. R2가 OR4인 화합물은 메틸토실레이트(메틸 p-톨루엔 설포네이트) 또는 알킬 할라이드, 예를 들면 요오드화 메틸과 같은 알킬화제로 알킬화시켜 제조할 수 있다. 알킬화는 바람직하게 -20℃-40℃, 보다 바람직하게 0℃-40℃, 예를 들면 18℃-36℃, 가장 바람직하게 35℃ 이하 온도에서 수행한다.
CN이 아닌 R3'기는 통상 CN으로 전환시킬 수 있는데 예를 들어, 필요하다면 1차 아미드로 전환시킨 후 탈수시킨다.
R1이 R1'기의 예는 예를 들어 EP 0392803에 서술된 바와 같이 고리화시킬 수 있는 적합한 아자시클릭 선구체를 포함한다.
일반식(Ⅰ) 화합물의 다른 입체 이성질체 형태는 통상 방법, 예를 들면 크로마토그래피 법에 의해 서로 분리될 수 있다. 에난티오머는 (S)-(+)- 및 (R)-(-)-1,1'-비나프틸-2,2'-디일 수소 인산염과 같은 키랄 분해제, 또는 키랄 크로마토그래피를 사용하여 분리할 수 있다.
본 발명은 또한 일반식(Ⅲ)의 화합물의 제조 방법을 제공하며 상기 방법은 일반식(Ⅱ)의 화합물을 니트로소화시킨 후 R1' 및 R3' 이 R1및 R3이 아닌 경우 R1및 R3로 전환시키고나서 임의로 염을 형성시키는 것으로 구성된다.
일반식(Ⅱ)의 화합물은 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물을 표준 방법에 따라 수소첨가시켜 제조할 수 있다:
일반식(Ⅳ) 화합물의 환원은 바람직하게 일반식(Ⅳ) 화합물의 메탄올성 용액을 촉매로서 탄소상 팔라듐 존재하에 가압하에 처리하여 수행한다.
일반식(Ⅳ)의 화합물은 통상적으로, 예를 들어 EP 0414394에 서술된 바와 같이, 예를 들면 하기 일반식(V)의 화합물을 하기 일반식(Ⅵ) 또는 (Ⅶ)의 인 생성물과 반응시켜;
(식에서, Ra, Rb및 Rc는 독립적으로 C1-8알킬, 아릴 또는 아르알킬이고 R3'은 상기 정의된 바와 같다) 하기 일반식(IVa)의 화합물을 얻고, 이후 필요하다면, R3'을 CN으로 전환시킴으로써 제조할 수 있다:
(식에서, R3'은 일반식(Ⅵ) 및 (Ⅶ)에 대해 정의된 바와 같다)
일반식(V)의 화합물과 일반식(Ⅵ) 또는 (Ⅶ)의 인 생성물의 반응은 케톤을 올레핀으로 전환시키는 반응과 동일하며 위티그 반응(Witlig Reaction)으로 알려져 있고 상기 반응을 위해 일반적으로 사용되는 조건하에서, 구체적으로 칼륨 t-부톡사이드 또는 보다 바람직하게 수산화칼륨과 같은 적합한 염기의 존재하에 수행할 수 있다. 바람직하게, 일반식(V)의 화합물을 일반식(Ⅶ)의 화합물과 워즈워드 엠몬드 반응(Wadsworth Emmonds Reaction)으로 반응시키며, 이때, Ra및 Rb는 각각 C1-8알킬, 예를 들어 에틸이고, Z는 시아노이다.
R3'기가 알콕시카르보닐기와 같은 카르복시 유도체라면, 상기 서술된 바와 같이 종래의 방법에 의해, 그러나 바람직하게는 수소첨가 전 또는 니트로소화 전에 시아노기로 전환시킬 수 있다.
그러나, 상기 언급한 바와 같이, R3'은 바람직하게 전환은 필요치 않다.
대안적으로, 일반식(Ⅳ)의 화합물을 크노브나젤 축합(Knoevenagel condensation, Zh. Obshch. Khim. 1962 32 2935, DE 2323303, CA 1014958 및 US 3857848)에 의해 제조할 수 있다.
일반식(V)의 중간체는 공지된 화합물(예를 들면, Thill 일동, J. Org. Chem. 1968, 33, 4376에 서술된 바와 같음)이거나 유사하게 제조할 수 있다.
일반식 (Ⅶ)의 중간체는 공지된 화합물이거나 표준 아르부조브 반응(Arbuzobu reaction, Pure Appl. Chem. 9, 307-335 (1964))에 의해 제조할 수 있고 또는 일반식 (Ⅶ)의 특정 화합물을 상업적으로 구할 수 있다.
일반식 (Ⅵ)의 중간체는 공지된 화합물이거나 유사한 방법에 의해 제조할 수 있다. 일반식 (Ⅵ)의 특정 화합물은 상업적으로 구할 수 있다.
일반식(I)의 화합물은 EP-0392803에 서술된 바와 같이 치료요법에 유용하다.
하기 실시예 1 및 2는 본 발명을 예시한다. 참고 실시예 1-5는 중간체의 제조를 예시한다.
[참고 실시예 1]
물 (250ml)내 3-키누클리디논 (50g ; 0.309몰)의 교반시킨 용액에 수산화칼륨 (17.35g; 0.309몰)을 첨가했다. 15분 후, 디에틸 시아노메틸 포스포네이트(109.6g; 0.619몰)를 부가의 물 125ml와 함께 첨가했다. 물(250ml)내 수산화칼륨(52.07g; 0.928몰)의 용액을 30분에 걸쳐 적가했다. 반응을 밤새 방치하고, NaCl로 포화시키고 나서 아세트산 에틸 (6×200ml)로 추출했다. 유기 추출물을 합치고, 무수 K2CO3상 건조시키고 진공에서 농축시켜 3-시아노메틸리덴 키누클리딘(44g; 96% (96% pure-gc))을 Z:E 이성질체의 2:1 혼합물로 얻었다.
[참고 실시예 2]
ca 10% Pd/C (4g)을 함유한 메탄올 (625ml)내 참고 실시예 1의 생성물 (44.2g; 0.3몰)의 용액을 24시간 동안 60 psi 수소하에 교반시켰다. 현탁액을 셀라이트 (Celite, 상품명)를 통해 여과시키고, 진공에서 농축시키고, 감압하에 증류시켜 3-시아노메틸 키누클리딘 (36.2g; 82%; 비점 118℃, 0.3mmHg)을 얻었다.
질소하 테트라히드로퓨란 (250ml)내 칼륨 t-부톡사이드 (94.1g; 0.84몰)의 교반시킨 용액에 10분 기간동안 테트라히드로퓨란 (150ml)내 3-(시아노메틸)키누클리딘 (60g; 0.4몰)의 용액을 첨가했다. 반응물을 10분 동안 교반시키고 나서 0℃로 냉각시켰다. 이소아밀 니트라이트(51.5g; 0.44몰)을 내부 온도가 25℃를 초과하지 않게하는 속도로 첨가했다. 반응물을 20분동안 교반시키고나서 디메틸설폭사이드 (500ml)로 희석시켰다. 메틸토실레이트 (134g; 0.72몰)를 디메틸설폭사이드 (100ml)내 용액으로서 온도가 35℃를 초과하지 않게하는 속도로 첨가했다. 부가의 20분 후 탄산 칼륨 수용액(ca 5중량% 500ml)을 첨가했고 반응물을 아세트산 에틸 (5×200ml)로 추출했다. 아세트산 에틸 추출물을 5중량% 탄산 칼륨 수용액(4×250ml)로 세척하고나서, 포화 탄산 칼륨 (50ml)으로 세척했다. 합친 수성층을 아세트산 에틸 (500ml)로 재-추출하고 상기와 같이 세척했다.
합친 유기 추출물을 무수 탄산 칼륨 (200g)상 건조시키고 진공에서 농축시켜 ca 80중량% 3-[(시아노)(메톡시이미노)-메틸]키누클리딘을 함유한 갈색 오일을 Z:E 이성질체의 4:1 혼합물 (47.4g; 0.245 몰; 61%)로 얻었다.
[참고 실시예 3]
3-키누클리디논 염화수소(6kg, 37.1몰)을 물 (30L)에 첨가하고 혼합물을 5분 동안 교반시키고 결과얻어진 용액에 수산화칼륨 (2.08kg, 31.5몰)을 첨가한 후 디에틸 시아노메틸 포스포네이트(13.26kg, 74.9몰)를 첨가하고 상기를 물(15L)로 세척했다. 그리고나서 물(30L)내 수산화칼륨 (6.26kg, 94.8몰)의 용액을 1시간에 걸쳐 서서히 첨가했으며 상기 시간동안 온도는 25℃에서 최고 48℃로 상승했다. 반응물을 부가의 1.5시간동안 교반시키고 혼합물에 염(NaCl) (15kg)을 첨가했다. 혼합물을 아세트산 에틸 (3×30L)로 추출하고 합친 아세트산 에틸 추출물을 무수 탄산칼륨 (8.7kg)상 건조시켰다. 탄산 칼륨을 여과해내고, 아세트산 에틸 (10L)로 세척하고 합친 아세트산 에틸 용액을 바로 다음 단계에 사용했다.
[참고 실시예 4]
아세트산 에틸 내 참고 실시예 3으로부터 얻은 3-(시아노메틸리덴)키누클리딘의 용액을 아세트산에틸 (10L)내 목탄상 10% 팔라듐 (0.6kg)의 슬러리에 첨가했다. 수소를 반응용기에 혼입시키고 압력을 20 psi로 조정했다. 혼합물을 교반시키고 온도를 반응의 완결이 관찰될 때까지 30℃이하로 유지시켰다 (반응을 완결시키기 위해 부가량의 촉매 첨가가 요구될 수 있다). 촉매를 여과에 의해 제거하고 여과 베드를 아세트산 에틸 (1×30L 및 1×35L)로 세척했다. 용액을 농축시키고, 무수 황산 나트륨 (1kg)상 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 오일을 얻었으며 상기를 질소하 감압에서 2 배치로 증류시켰다. (1.94kg, 109℃, 0.4torr-108℃, 0.35torr 범위에서 수집), (2.11kg, 112℃, 0.4torr-110℃, 0.4torr 범위에서 수집).
[실시예 2]
건조한 테트라히드로퓨란 (6.5L)내 칼륨 t-부톡사이드 (3.024kg; 26.95몰)의 교반시킨 현탁액에 건조한 테트라히드로퓨란 (6L)내 3-(시아노메틸)키누클리딘 (참고 실시예 4, 1.9kg, 12.65몰)의 용액을 첨가하고 상기를 건조한 테트라히드로퓨란 (0.5L)로 세척했다. 반응 혼합물을 4℃로 냉각시키고 아소아밀 니트라이트 (1.964kg, 16.76몰)을 45분에 걸쳐 첨가했고 상기 시간 동안 온도를 28℃ 이하로 유지시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 디메틸 설폭사이드 (32L)로 희석시키고, 상기 용액에 디메틸설폭사이드 (5.5L)내 메틸 p-톨루엔 설포네이트 (4.31kg, 23.1몰)의 용액을 첨가했다. 첨가동안 온도를 18-36℃ 범위내로 유지시켰다. 메틸 p-톨루엔 설포네이트를 부가의 디메틸 설폭사이드 (1L)로 세척하고 반응물을 부가의 1시간 동안 교반시킨 후 30℃ 이하에서 5% 탄산 칼륨 수용액 (65L)를 첨가하여 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 아세트산 에틸 (3×26L)로 추출하고 합친 아세트산 에틸 추출물을 5% 탄산 칼륨 수용액 (4×6.5L) 및 탄산 칼륨 포화 수용액 (2×6.5L)으로 세척하고, 무수 탄산칼륨 (9kg)상 건조시키고, 여과하고 오일 (2.097kg)로 농축시켰다.
[참고 실시예 5]
헬륨 대기하에 빙욕에서 냉각시킨 칼륨 t-부톡사이드 (1.0M THF 용액의 4.0ml)의 교반시킨 용액에 THF (3ml)내 디에틸 시아노메틸포스포네이트 (704mg, 3.98몰)을 적가했다. 첨가 완결시, 용액을 30℃로 냉각시키고, THF (3ml)내 3-키누클리디논 (530mg, 4.24m몰)을 적가했다. 혼합물을 18시간 동안 주변 온도에서 교반시키고 H2O (7ml)로 희석시키고 농축시켜 pH를 1로 조정했다. HCl 및 혼합물을 에테르 (×2)로 추출했다. 수성층을 고체 K2CO3로 염기성으로 만들고 아세트산 에틸로 완전히 추출했다. 합친 아세트산 에틸 추출물을 MgSO4상 건조시키고, 여과시키고, 건조될때까지 증발시켜 회색 오일성 고체(569.9mg)로서 조생물을 얻었다. 상기 물질은 컬럼 크로마토그래피 (실리카, CHCl3/CH3OH 20:1 부피/부피로 용리)에 의해 정제할 수 있다.

Claims (10)

  1. 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 수용가능한 염의 제조 방법으로서:
    (식에서, R1은 하기식:
    을 나타내고(이때 r은 2-4의 정수를 나타내고, s는 1 또는 2를 나타내고, t는 0 또는 1을 나타냄); R2는 OR4기(이때 R4는 C1-4알킬, C2-4알케닐 또는 C2-4알키닐임), 또는 OCOR5기(이때 R5는 수소 또는 R4임)이고; 그리고 R3은 CN이다) 상기 방법은 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 니트로소화시킨 후
    (식에서, R1'은 R1또는 그로 전환될 수 있는 기이고, R'3은 전자를 끄는 기이다) 결과 얻어진 =NOH 기를 =NR2로 전환시키고(식에서 R2는 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같다) R1' 및 R3'은 R1및 R3이 아닐 경우 R1및 R3으로 전환시킨 후 임의로 제약학적으로 수용가능한 염을 형성하는 것으로 구성되는 방법.
  2. 제1항에 있어서, (r, s, t)는 (2, 2, 0)이고 R2는 메톡시인 방법.
  3. 제2항에 있어서, R3'은 CN인 방법.
  4. 제3항에 있어서, 니트로소화제는 알킬니트라이트인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 니트로소화제는 이소아밀니트라이트인 방법.
  6. 제5항에 있어서, 일반식(Ⅰ) 화합물의 다른 입체 이성질체 형태를 크로마토그래피 방법에 의해 또는 키랄 분해제를 사용하여 분리하는 방법.
  7. 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물의 제조 방법으로서:
    (식에서 R1' 및 R3'은 제1항에서 정의한 바와 같다)
    상기 방법은 하기 일반식 (Ⅱ)의 화합물을 니트로소화시키고:
    (식에서 R1' 및 R3'은 일반식(Ⅲ)에 대해 정의한 바와 같다), 이후 R1' 및 R3'을 R1및 R3이 아닐 경우 R1및 R3으로 전환시키고 이후 임의로 염을 형성시키는 것으로 구성되는 방법.
  8. 제7항에 있어서, (r, s, t)는 (2, 2, 0)이고 R3'은 CN인 방법.
  9. 제8항에 있어서, 니트로소화제는 알킬니트라이트인 방법.
  10. 제9항에 있어서, 니트로소화제는 이소아밀니트라이트인 방법.
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