CN101863841A - 取代的四环素化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明至少部分涉及新的取代的四环素化合物。这些四环素化合物能够用于治疗很多四环素化合物敏感性疾病，例如细菌感染和肿瘤，以及其它已知应用四环素化合物的疾病，例如阻断四环素流出和调节基因表达。

Description

取代的四环素化合物
本申请是以下申请的分案申请：申请日：2004年6月25日；申请号：200480025635.1；发明名称：同上。
相关申请
本申请要求以下专利申请的优先权：于2003年12月16日申请的美国临时专利申请顺序号60/530,123、于2003年11月25日申请的美国临时专利申请顺序号60/525,287和于2003年7月9日申请的美国临时专利申请顺序号60/486,017，所有这些专利申请的发明名称均为“取代的四环素化合物”。上述各专利申请的全部内容都通过引用结合到本文中。
发明背景
系统筛选从世界各地收集来的土壤样品以寻找微生物能够产生杀菌和/或抑菌组合物的证据，直接导致了四环素类抗生素的发展。这些新化合物中的第1个化合物是1948年的金霉素。两年后发现了土霉素。对这些化合物化学结构的阐明，证实了它们的相似性并且提供了1952年生产此类化合物的第三种化合物即四环素的分析基础。四环素化合物新系列没有早期四环素中存在的连接环的甲基，在1957年制备，1967年开始公开使用；米诺环素在1972年投入使用。
最近，研究工作关注于开发在各种治疗条件和给药途径下有效的新四环素抗生素组合物。还研究了新四环素类似物，证实其效果可能等于或大于最初的四环素化合物。实例包括美国专利号2,980,584、2,990,331、3,062,717、3,165,531、3,454,697、3,557,280、3,674,859、3,957,980、4,018,889、4,024,272和4,126,680。这些专利代表一系列药物活性四环素和四环素类似物组合物。
过去，在四环素类最初开发和采用后不久，发现其对立克次氏体、许多革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌、以及性病性淋巴肉芽肿病原体、包涵体结膜炎病原体和鹦鹉热病原体有很好的药理学效应。因此，四环素类成为众所周知的“广谱”抗生素。随着后来对其体外抗微生物活性、对实验性感染的疗效及药理学性质的确定，四环素类作为一类抗生素被迅速广泛地用于治疗目的。然而，对严重和轻微病症及疾病广泛使用四环素类则直接导致出现对这些抗生素的耐药性，甚至出现在高度敏感的共生菌及致病菌(例如肺炎球菌和沙门氏菌属)中。四环素耐药性生物的出现导致四环素和四环素类似物组合物作为首选抗生素在使用中全面减少。
发明概述：
在一个实施方案中，本发明涉及式I的7，9-取代四环素化合物及其药物可接受的盐：
Figure GSA00000058757300021
其中：
X为CHC(R13Y’Y)、CR6’R6、S、NR6或O；
R2、R2’、R4’和R4”各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基、芳基烷基、芳基、杂环基、杂芳基或前体药物部分；
R4为NR4’R4”、烷基、烯基、炔基、羟基、卤素或氢；
R2’、R3、R10、R11和R12各自为氢或前体药物部分；
R5为羟基、氢、巯基(thiol)、烷酰基、芳酰基、烷芳酰基、芳基、杂芳基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基、芳基烷基、烷基羰氧基或芳基羰氧基；
R6和R6’各自独立地为氢、亚甲基、不存在、羟基、卤素、巯基、烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基；
R7为乙基、全卤代烯基、取代吡啶基、吡嗪基、呋喃基或吡唑基；
R8为氢、羟基、卤素、巯基、烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基；
R9为-CH2NR9aR9b；
R9a和R9b各自独立地为氢、烷基、烯基，或者结合在一起形成杂环；
R13为氢、羟基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基；和
Y’和Y各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、巯基(sulfhydryl)、氨基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式II的9-取代四环素化合物及其药物可接受的盐、酯和前体药物：
其中：
X为CHC(R13Y’Y)、CR6’R6、S、NR6或O；
R2、R4’、R4”、R7’和R7”各自为氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基、芳基烷基、芳基、杂环基、杂芳基或前体药物部分；
R4为NR4’R4”、烷基、烯基、炔基、芳基、羟基、卤素或氢；
R2’、R3、R10、R11和R12各自为氢或前体药物部分；
R5为羟基、氢、巯基、烷酰基、芳酰基、烷芳酰基、芳基、杂芳基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基、芳基烷基、烷基羰氧基或芳基羰氧基；
R6和R6’独立地为氢、亚甲基、不存在、羟基、卤素、巯基、烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基；
R7为NR7’R7”、烷基、烯基、炔基、芳基、羟基、卤素或氢；
R8为氢、羟基、卤素、巯基、烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基；
R9为-CH2NR9aR9b，或者与R10结合在一起形成呋喃环；
R9a为氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基、芳基烷基、芳基、杂环基或杂芳基；
R9b为氢或烷基；
R8为氢、羟基、卤素、巯基、烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基；
R13为氢、羟基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基；
Y’和Y各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、巯基、氨基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式III的7-取代四环素化合物及其药物可接受的盐：
Figure GSA00000058757300041
其中：
X为CHC(R13Y’Y)、CR6’R6、C＝CR6’R6、S、NR6或O；
R2、R2’、R4’和R4”各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基、芳基烷基、芳基、杂环基、杂芳基或前体药物部分；
R4为NR4’R4”、烷基、烯基、炔基、芳基、羟基、卤素或氢；
R2’、R3、R10、R11和R12各自为氢或前体药物部分；
R5为羟基、氢、巯基、烷酰基、芳酰基、烷芳酰基、芳基、杂芳基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基、芳基烷基、烷基羰氧基或芳基羰氧基；
R6和R6’各自独立地为氢、亚甲基、不存在、羟基、卤素、巯基、烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基；
R7为取代或未取代的吡唑基、呋喃基、噻吩基或噻唑基；
R8为氢、羟基、卤素、巯基、烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基；
R9为氢；
R13为氢、羟基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基；和
Y’和Y各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、巯基、氨基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式IV的8-取代四环素化合物及其药物可接受的盐、酯和前体药物：
Figure GSA00000058757300051
其中：
X为CHC(R13Y’Y)、CR6’R6、S、NR6或O；
R2、R4’、R4”、R7’和R7”各自为氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基、芳基烷基、芳基、杂环基、杂芳基或前体药物部分；
R4为NR4’R4”、烷基、烯基、炔基、芳基、羟基、卤素或氢；
R2’、R3、R10、R11和R12各自为氢或前体药物部分；
R5为羟基、氢、巯基、烷酰基、芳酰基、烷芳酰基、芳基、杂芳基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基、芳基烷基、烷基羰氧基或芳基羰氧基；
R6和R6’独立地为氢、亚甲基、不存在、羟基、卤素、巯基、烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基；
R7为氢、羟基、卤素、巯基、硝基、烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基烷基、氨基、芳基烯基、芳基炔基、酰基、氨基烷基、杂环基、硫代亚硝基或-(CH2)0-3(NR7c)0-1C(＝W’)WR7a；
R8为氨基甲基取代的苯基或取代吡啶基；
R9为氢、羟基、卤素、巯基、硝基、烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基烷基、氨基、芳基烯基、芳基炔基、酰基、氨基烷基、杂环基、硫代亚硝基或-(CH2)0-3NR9cC(＝Z’)ZR9a；
R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R7f、R9a、R9b、R9c、R9d、R9e和R8f各自独立地为不存在、氢、酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基、芳基烷基、芳基、杂环基、杂芳基或前体药物部分；
W为CR7dR7e、S、O或NR7b；
W’为O、NR7f或S；
Z为CR9dR9e、S、O或NR9b；
Z’为O、NR9f或S；
R13为氢、羟基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基；
Y’和Y各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、巯基、氨基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基。
在一个实施方案中，13-取代四环素化合物及其药物可接受的盐、酯和前体药物具有下式V：
Figure GSA00000058757300071
其中：
R2、R4’、R4”、R7’和R7”各自为氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基、芳基烷基、芳基、杂环基、杂芳基或前体药物部分；
R4为NR4’R4”、烷基、烯基、炔基、芳基、羟基、卤素或氢；
R2’、R3、R10、R11和R12各自为氢或前体药物部分；
R5为羟基、氢、巯基、烷酰基、芳酰基、烷芳酰基、芳基、杂芳基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基、芳基烷基、烷基羰氧基或芳基羰氧基；
R7为氢、羟基、卤素、巯基、硝基、烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基烷基、氨基、芳基烯基、芳基炔基、酰基、氨基烷基、杂环基、硫代亚硝基或-(CH2)0-3(NR7c)0-1C(＝W’)WR7a；
R8为取代苯基或取代吡啶基；
R9为氢、羟基、卤素、巯基、硝基、烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基烷基、氨基、芳基烯基、芳基炔基、酰基、氨基烷基、杂环基、硫代亚硝基或-(CH2)0-3NR9cC(＝Z’)ZR9a；
R7a、R7b、R7c、R7b、R7e、R7f、R9a、R9b、R9c、R9d、R9e和R8f各自独立地为不存在、氢、酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基、芳基烷基、芳基、杂环基、杂芳基或前体药物部分；
W为CR7dR7e、S、O或NR7b；
W’为O、NR7f或S；
R13为4-烷基取代的苯基。
在另一个进一步的实施方案中，本发明至少部分涉及治疗四环素敏感性疾病患者的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的本发明的四环素化合物，例如式I、II、III、IV、V的化合物或本文其它部分描述的四环素化合物。
发明详述：
本发明至少部分涉及新的取代四环素化合物。这些四环素化合物既可用于治疗许多四环素化合物敏感性疾病，例如细菌感染和肿瘤，又可用于治疗其它已知通常应用米诺环素和四环素化合物的疾病，例如阻断四环素流出和调节基因表达。
术语“四环素化合物”包括许多具有类似四环素环结构的化合物。四环素化合物的实例包括：金霉素、土霉素、地美环素、美他环素、山环素、螯霉素、罗利环素、赖甲环素、阿哌环素、氯莫环素、胍甲环素、甲葡环素、mepylcycline、青哌环素、匹哌环素、乙莫环素、培莫环素等。其它包含类似四环结构的衍生物和类似物也包括在内(参见Rogalski，″Chemical Modifications of Tetracyclines，″该文献的全部内容通过引用结合到本文中)。表1中列出了四环素和几种已知的其它四环素衍生物。
表1
Figure GSA00000058757300091
可以用本发明方法修饰的其它四环素化合物包括但不限于6-去甲基-6-脱氧-4-去二甲氨基四环素、四环基-吡唑、7-氯-4-去二甲氨基四环素、4-羟基-4-去二甲氨基四环素、12α-脱氧-4-去二甲氨基四环素、5-羟基-6α-脱氧-4-去二甲氨基四环素、4-去二甲氨基-12α-脱氧脱水四环素、7-二甲氨基-6-去甲基-6-脱氧-4-去二甲氨基四环素、四环素腈、4-氧代-4-去二甲氨基四环素4，6-半缩酮、4-氧代-11a Cl-4-去二甲氨基四环素-4，6-半缩酮、5a，6-脱水-4-亚肼基-4-去二甲氨基四环素、4-羟基亚氨基-4-去二甲氨基四环素、4-羟基亚氨基-4-去二甲氨基5a，6-脱水四环素、4-氨基-4-去二甲氨基-5a，6脱水四环素、4-甲氨基-4-去二甲氨基四环素、4-亚肼基-11a-氯-6-脱氧-6-去甲基-6-亚甲基-4-去二甲氢基四环素、四环素季铵化合物、脱水四环素甜菜碱、4-羟基-6-甲基pretetramides、4-酮基四环素、5-酮基四环素、5a，11a-脱氢四环素、11aCl-6，12半缩酮四环素、11a Cl-6-亚甲基四环素、6，13二酚四环素、6-苄基硫代亚甲基四环素、7，11a-二氯-6-氟-甲基-6-脱氧四环素、6-氟(α)-6-去甲基-6-脱氧四环素、6-氟(β)-6-去甲基-6-脱氧四环素、6-α乙酰氧基-6-去甲基四环素、6-β乙酰氧基-6-去甲基四环素、7，13-环硫四环素、氧四环素、吡唑并四环素、11a卤素的四环素、12a甲酰基的四环素及四环素的其它酯、四环素的5，12a酯、四环素的10，12a-二酯、异四环素、12-a-脱氧脱水四环素、6-去甲基-12a-脱氧-7-氯脱水四环素、B-降四环素、7-甲氧基-6-去甲基-6-脱氧四环素、6-去甲基-6-脱氧-5a-表四环素、8-羟基-6-去甲基-6-脱氧四环素、monardene、chromocycline、5a甲基-6-去甲基-6-脱氧四环素、6-氧杂四环素和6硫杂四环素。
1.7，9-取代四环素化合物
本发明还至少部分涉及7，9-取代四环素化合物。
术语“7，9-取代四环素化合物”包括在7位和9位被取代的四环素化合物。在一个实施方案中，在7位和9位的取代增强四环素化合物发挥其预定作用的能力，例如治疗四环素敏感性疾病。在一个实施方案中，所述7，9-取代四环素化合物是7，9-取代四环素(例如其中R4为NR4’R4”，R4’和R4”为甲基，R5为氢，X为CR6R6’，其中R6为甲基，而R6’为羟基)；7，9-取代多西环素(例如其中R4为NR4’R4”，R4’和R4”为甲基，R5为羟基，X为CR6R6’，其中R6为甲基，而R6’为氢)；或者7，9-取代山环素(其中R4为NR4’R4”，R4’和R4”为甲基；R5为氢，X为CR6R6’，其中R6和R6’为氢原子)。在一个实施方案中，所述7，9-取代四环素化合物的7位取代基不是氯或三甲基氨基。在一个实施方案中，R4为氢。
在一个实施方案中，本发明涉及下式I的7，9-取代四环素化合物及其药物可接受的盐：
Figure GSA00000058757300101
其中：
X为CHC(R13Y’Y)、CR6’R6、S、NR6或O；
R2、R2’、R4’和R4各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基、芳基烷基、芳基、杂环基、杂芳基或前体药物部分；
R4为NR4’R4”、烷基、烯基、炔基、羟基、卤素或氢；
R2’、R3、R10、R11和R12各自为氢或前体药物部分；
R5为羟基、氢、巯基、烷酰基、芳酰基、烷芳酰基、芳基、杂芳基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基、芳基烷基、烷基羰氧基或芳基羰氧基；
R6和R6’各自独立地为氢、亚甲基、不存在、羟基、卤素、巯基、烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基；
R7为乙基、全卤代烯基、取代吡啶基、吡嗪基、呋喃基或吡唑基；
R8为氢、羟基、卤素、巯基、烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基；
R9为-CH2NR9aR9b；
R9a和R9b各自独立地为氢、烷基、烯基，或者结合在一起形成杂环；
R13为氢、羟基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基；和
Y’和Y各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、巯基、氨基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基，条件是R7和R9不同时为未取代的苯基。
在一个进一步的实施方案中，X为CR6R6’；R2、R2’、R6、R6’、R8、R10、R11和R12各自为氢；R4为NR4’R4”；R4’和R4”为低级烷基；R5为羟基或氢。在另一个进一步的实施方案中，R4’和R4”各自为甲基，R5为氢。
在一个实施方案中，R7为乙基，R9a为烷基，R9b为烯基。在另一个实施方案中，R7为取代吡嗪基。可能的取代基的实例包括卤素，例如氟。在另一个实施方案中，R9a为烷基，R9b为烯基。在另一个进一步的实施方案中，R9a和R9b结合在一起形成杂环。在一个进一步的实施方案中，该结合后的杂环为取代的哌啶基。在一个进一步的实施方案中，所述哌啶基被一个或多个氟或卤代烷基取代，例如在2位、3位、4位或5位被取代。在另一个实施方案中，所述R9部分是(4’三氟甲基-哌啶-1-基)甲基、(4’，4’-二氟-哌啶-1-基)甲基或(4’-氟哌啶-1-基)甲基。
在另一个实施方案中，R9a为氢，R9b为烷基。化合物的其它实例包括R7为呋喃基、R9a为氢或烷基且R9b为烯基例如1，2，2-三氟乙烯基的那些化合物。
在另一个实施方案中，R9a为氢或烷基，R9b为烯基。在另一个实施方案中，R7为吡唑基，R9a为氢或烷基，R9b为烯基或烷基。
在一个进一步的实施方案中，本发明涉及选自以下的四环素化合物：
Figure GSA00000058757300121
Figure GSA00000058757300131
及其药物可接受的盐、酯和前体药物。
2.9-取代四环素化合物
在另一个实施方案中，本发明涉及9-取代四环素化合物。
术语“9-取代四环素化合物”包括在9位被取代的四环素化合物。在一个实施方案中，在9位的取代增强四环素化合物发挥其预定作用的能力，例如治疗四环素敏感性疾病。在一个实施方案中，9-取代四环素化合物是9-取代四环素(例如其中R4为NR4’R4”，R4’和R4”为甲基，R5为氢，X为CR6R6’，其中R6为甲基，R6’为羟基，而R7为氢)；9-取代多西环素(例如其中R4为NR4’R4”，R4’和R4”为甲基，R5为羟基，X为CR6R6’，其中R6为甲基，R6’为氢，而R7为氢)；9-取代米诺环素(其中R4为NR4’R4”，R4’和R4”为甲基；R5为氢，X为CR6R6’，其中R6和R6’为氢原子，R7为二甲氨基)；9-取代4-去二甲氨基四环素化合物，其中X为CR6R6’，R4、R5、R6’、R6和R7为氢；和9-取代山环素(其中R4为NR4’R4”，R4’和R4”为甲基，R5和R7为氢，X为CR6R6’，其中R6和R6’为氢原子)。
在另一个实施方案中，本发明涉及下式II的四环素化合物及其药物可接受的盐、酯和前体药物：
Figure GSA00000058757300141
其中：
X为CHC(R13Y’Y)、CR6’R6、S、NR6或O；
R2、R4’、R4”、R7’和R7”各自为氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基、芳基烷基、芳基、杂环基、杂芳基或前体药物部分；
R4为NR4’R4”、烷基、烯基、炔基、芳基、羟基、卤素或氢；
R2’、R3、R10、R11和R12各自为氢或前体药物部分；
R5为羟基、氢、巯基、烷酰基、芳酰基、烷芳酰基、芳基、杂芳基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基、芳基烷基、烷基羰氧基或芳基羰氧基；
R6和R6’独立地为氢、亚甲基、不存在、羟基、卤素、巯基、烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基；
R7为NR7’R7”、烷基、烯基、炔基、芳基、羟基、卤素或氢；
R8为氢、羟基、卤素、巯基、烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基；
R9为-CH2NR9aR9b，或者与R10结合在一起形成呋喃环；
R9a为氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基、芳基烷基、芳基、杂环基或杂芳基；
R9b为烷氧基羰基、芳氨基羰基或芳氧基羰基；
R8为氢、羟基、卤素、巯基、烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基；
R13为氢、羟基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基；
Y’和Y各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、巯基、氨基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基。
在一个进一步的实施方案中，R4为NR4’R4”；X为CR6R6’；R7为NR7’R7”、R2、R2’、R5、R6、R6’、R8、R9、R10、R11和R12各自为氢；R4’、R4”、R7’和R7”各自为低级烷基。在另一个实施方案中，R9a为烷基、烯基或芳基烷基。R9b的实例包括烷氧基羰基、烷氨基羰基、芳氧基羰基和芳氨基羰基。在另一个实施方案中，R9a和R9b结合在一起形成杂环，例如取代或未取代的哌啶基环。在一个进一步的实施方案中，所述哌啶基被被一个或多个氟或卤代烷基取代，例如在2位、3位、4位或5位被取代。在另一个实施方案中，所述R9部分是(4’三氟甲基-哌啶-1-基)甲基、(4’，4’-二氟-哌啶-1-基)甲基或(4’-氟哌啶-1-基)甲基。
在另一个实施方案中，R4为NR4’R4”，R4’和R4”为甲基，R5为羟基，X为CR6R6’，其中R6为甲基，R6’为氢，R7为氢。在另一个实施方案中，R9a为烷基、烯基或芳基烷基。在一个进一步的实施方案中，所述哌啶基被一个或多个氟或卤代烷基取代，例如在2位、3位、4位或5位被取代。在另一个实施方案中，所述R9部分是(4’三氟甲基-哌啶-1-基)甲基、(4’，4’-二氟-哌啶-1-基)甲基或(4’-氟哌啶-1-基)甲基。
在另一个进一步的实施方案中，R9a为取代的烷基。其实例包括烷氧基取代的烷基(例如-(CH2)2-O-CH3)、烯基取代的烷基(例如-CH2-CH＝C(CH3)2、-CH2-C(CH3)＝CHCH3、-CH2-CH＝CH-苯基等)、杂环基取代的烷基(例如-CH2-呋喃基、-CH2-CH＝CH-呋喃基、-CH2-吡啶基，任选取代的)、氰基取代的烷基(例如(CH2)2-CN等)、炔基取代的烷基(例如-(CH2)2-C≡CH等)、卤素取代的烷基(例如(CH2)2-CF3、(CH2)3-CF3、-CH2-CF3、-CH2-CH2F等)、酰氨基取代的烷基(例如-CH2-C(＝O)-N(CH3)2、-CH2-C(＝O)-NH2等)、羰基取代的烷基(例如-CH2-C(＝O)-CH3、-CH2-C(＝O)-C(CH3)3等)、羟基取代的烷基(例如-CH2-CH(OH)-CH3、-CH2-C(OH)(CH3)2等)、-CH2-C(＝N-O-CH3)-CH3、环烷基(例如金刚烷基等)。
在另一个实施方案中，R9a为取代或未取代的苄基。在一个进一步的实施方案中，R9a被一个或多个氟取代(例如在2位、3位、4位、5位或6位被取代)。
在一个进一步的实施方案中，R9b为氢、取代或未取代的烷基(例如甲基、乙基、-CH2-CH＝CH-呋喃基、-CH2-CH＝C(CH3)2、-(CH2)3-CF3、-(CH2)2-CH2F、-CH2-CH2F、-(CH2)2-CF3、-CH2-CF3等)。
在另一个进一步的实施方案中，R9a和R9b可以结合在一起形成吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、吡嗪基、氮杂环庚烷基(azapanyl)、硫代吗啉基、吗啉基、四氢喹啉基或十氢喹啉基环。该环可以在2位、3位、4位或5位被一个或多个氟取代。该环也可以被一个或多个氟代烷基(例如CH2F、-CHF2、CF3等)、氰基、羟基、烷基(例如甲基、乙基、螺-环己基、叔丁基等)、杂环基(例如任选取代的吗啉基)、巯基、烷氧基、烷氧基羰基、羰基(任选直接结合到环原子上)及外环和内环双键取代。在一个实施方案中，所述环被＝CF2基团取代。所述环也可以通过一个碳原子或者通过两个相邻碳原子连接到-O-(CH2)2-O-基团上，而该-O-(CH2)2-O-可以连接到吡咯烷环或或哌啶环上。
如果R9连接R10形成呋喃环，则该环可以例如被苯基或允许本发明化合物发挥其预定作用的其它取代基进一步取代。
在一个进一步的实施方案中，所述四环素化合物是选自：
Figure GSA00000058757300171
Figure GSA00000058757300181
Figure GSA00000058757300191
及其药物可接受的盐、酯和前体药物。
3.7-取代四环素化合物
在一个实施方案中，本发明涉及新的7-取代四环素化合物。
术语“7-取代四环素化合物”包括在7位被取代的四环素化合物。在一个实施方案中，在7位的取代增强四环素化合物发挥其预定作用的能力，例如治疗四环素敏感性疾病。在一个实施方案中，所述7-取代四环素化合物是7-取代四环素(例如其中R4为NR4’R4”，R4’和R4”为甲基，R5为氢，X为CR6R6’，其中R6为甲基，R6’为羟基)；7-取代多西环素(例如其中R4为NR4’R4”，R4’和R4”为甲基，R5为羟基，X为CR6R6’，其中R6为甲基，R6’为氢)；7-取代四环素化合物，其中X为CR6R6’，R4、R5、R6’和R6为氢；或7-取代山环素(其中R4为NR4’R4”，R4’和R4”为甲基；R5为氢，X为CR6R6’，其中R6和R6’为氢原子)。
本发明至少部分涉及式III的7-取代四环素化合物及其药物可接受的盐：
Figure GSA00000058757300201
其中：
X为CHC(R13Y’Y)、CR6’R6、C＝CR6’R6、S、NR或O；
R2、R2’、R4’和R4”各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基、芳基烷基、芳基、杂环基、杂芳基或前体药物部分；
R4为NR4’R4”、烷基、烯基、炔基、芳基、羟基、卤素或氢；
R2’、R3、R10、R11和R12各自为氢或前体药物部分；
R5为羟基、氢、巯基、烷酰基、芳酰基、烷芳酰基、芳基、杂芳基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基、芳基烷基、烷基羰氧基或芳基羰氧基；
R6和R6’各自独立地为氢、亚甲基、不存在、羟基、卤素、巯基、烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基；
R7为取代或未取代的吡唑基、呋喃基、噻吩基或噻唑基；
R8为氢、羟基、卤素、巯基、烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基；
R9为氢；
R13为氢、羟基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基；和
Y’和Y各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、巯基、氨基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基。
在一个进一步的实施方案中，R4为NR4’R4”；X为CR6R6’，R2、R2’、R5、R6、R6’、R8、R9、R10、R11和R12各自为氢；R4’和R4各自为低级烷基，例如甲基。
在一个实施方案中，所述四环素化合物是多西环素化合物，R7为取代或未取代的氨基甲基(例如-CH2NR7aR7b)。
在一个实施方案中，R7为取代的(例如N-烷基取代的)或未取代的吡唑基。在一个实施方案中，R7为二乙基氨基。在另一个实施方案中，R7为取代的氨基甲基。在一个进一步的实施方案中，所述取代的氨基甲基被戊基(例如-CH2-C(CH3)3)、两个甲基或氟代烷基(例如氟代丙基，例如-CH2-CH2-CF3)取代。
在另一个实施方案中，R7为取代苯基。在一个进一步的实施方案中，R7为在5位(苯环的5位)被以下基团取代的苯基：烷基取代的氨基甲基(例如(-CH2-N(CH3)2、-CH2-NH-CH(CH3)2、-CH2-N(CH3)-CH(CH3)2、-CH2-N-哌啶基)、-CH2NH-CH3、-CH2-NH-环丙基、-CH2-NH-叔丁基、-CH2-N(CH3)-苄基、-CH2-N(CH3)-CH2-CH＝CH2、-CH2-NH-(CH2)2-CF3、-CH2-NH-CH2-C(＝O)-NH2或-CH2-NH-环己基)。在一个进一步的实施方案中，所述哌啶可以在其4位被取代(例如被氟、甲基等取代)。
在另一个实施方案中，如果R7为在5位被烷基取代的氨基甲基取代的苯基，则该苯基也可以被氟(例如2位、3位、4位或6位)取代，或者在2位、3位、4位或6位被烷氧基(例如甲氧基)取代。
在另一个实施方案中，R7为带有2位氨基烷基取代基的苯基。在一个进一步的实施方案中，所述取代基是二烷基氨基甲基(例如二甲基氨基甲基、-CH2-N-哌嗪基)。在一个进一步的实施方案中，所述哌嗪被一个或多个氟或甲基取代。在另一个进一步的实施方案中，苯基R7在3位、4位、5位或6位被甲氧基进一步取代。在另一个实施方案中，所述苯基通过其4位和5位连接到亚甲二氧基基团。
在另一个实施方案中，R7为带有4位氨基烷基(例如氨基甲基)取代基的苯基。在一个进一步的实施方案中，所述氨基烷基取代基为-CH2-NH-CH(CH3)2、-C(CH3)-NH-(CH2)2-CH2F、-CH2-NH-CH2-环己烯基、-CH2-N-哌啶基、-CH2-N(CH3)-CH2-CH＝CH2或-CH2-NH-(CH2)2-CF3)。
在另一个实施方案中，R7为被-C(＝N-O-R)-R’基团取代的苯基，其中R和R’各自为烷基。在一个进一步的实施方案中，所述取代基在苯环的4位。在另一个实施方案中，R7为在4位被烷氧基烷基(-CH2-O-CH3)取代的苯基。在另一个实施方案中，R7为被烷基羰基氨基取代的苯基。
在另一个实施方案中，R7为取代呋喃基。在一个进一步的实施方案中，所述呋喃基于呋喃环的2位连接。在一个进一步的实施方案中，所述呋喃基被氨基烷基取代，例如在其5位被氨基甲基取代。氨基甲基的实例包括：-CH2N(CH3)-CH2-C6H5、-CH2-N(CH3)-CH2-CH＝CH2、-CH2-N(CH3)-CH(CH3)2或-CH2-N-哌啶基。在另一个实施方案中，所述呋喃基在3位被取代，例如被氨基烷基取代基取代。所述取代基的实例包括-CH2-N(CH3)2、-CH2-N-哌啶基。
在另一个实施方案中，R7为在其3位连接的取代呋喃基。在一个进一步的实施方案中，所述呋喃基被氨基烷基取代基取代。在另一个进一步的实施方案中，所述氨基烷基取代基为-CH2-N-哌嗪基或-CH2-N-(CH3)2。
在另一个实施方案中，R7为取代或未取代的噻吩基。在一个进一步的实施方案中，R7被氨基烷基部分取代。在另一个进一步的实施方案中，所述氨基烷基部分是-CH2-N-(CH3)2。
在另一个进一步的实施方案中，R7为取代吡啶基。在一个进一步的实施方案中，R7在其3位连接到苯环上。在另一个进一步的实施方案中，它在其5位被氨基烷基部分取代的。氨基烷基部分的实例包括-CH2-N-(CH3)2、-CH2-N-哌啶基、-CH2-N(CH3)-CH2-CH＝CH2或-CH2-N(CH3)-CH(CH3)2。
在另一个进一步的实施方案中，R7为烷基羰基氨基烷基。在另一个进一步的实施方案中，R7为-CH2-NH-C(＝O)-CH3。
在另一个进一步的实施方案中，R7为氨基取代的烯基。在另一个进一步的实施方案中，R7为-CH＝CH-CH2-N(CH3)2或-CH＝CH-CH2-N-哌啶基。在一个实施方案中，R7为氨基取代的炔基(例如-C≡C-CH2-N(CH3)-(CH2)2-CF3或-C≡C-(CH2)2-N-哌啶基。
在另一个进一步的实施方案中，R7为取代的-CH2-N-哌啶基。在某些实施方案中，所述哌啶基被一个或多个氟取代，例如在该哌啶环的4位被取代。
在另一个实施方案中，所述R7取代基为烷基氨基羰基。在一个进一步的实施方案中，所述取代基是-C(＝O)-NH-(CH2)2-N(CH3)2。
在另一个进一步的实施方案中，所述R7取代基是氨基烷基羰基。在一个进一步的实施方案中，所述取代基是-C(＝O)-CH2-N(CH3)2、-C(＝O)-CH2-NH-(CH2)2-OCH3、-C(＝O)-CH2-N-哌啶基和-C(＝O)-CH2-N-吡咯烷基。
在另一个进一步的实施方案中，所述R7取代基是N-哌啶基取代的烷基。在一个进一步的实施方案中，所述R7取代基是-(CH2)4-N-哌啶基或-(CH2)2-N-哌啶基。
在另一个实施方案中，所取代的R7是-(CH2)2-N(CH3)2或C(＝O)-CH3。
在另一个进一步的实施方案中，所述R7取代基是氨基烷氧基羰基。氨基烷氧基羰基取代基的实例包括C(＝O)-O-(CH2)2-N-哌啶基和-C(＝O)-O-(CH2)2-N(CH3)2。
在一个进一步的实施方案中，本发明的化合物是：
Figure GSA00000058757300241
Figure GSA00000058757300251
Figure GSA00000058757300261
Figure GSA00000058757300271
及其药物可接受的酯、前体药物和盐。
4.8-取代四环素化合物
本发明也至少部分涉及8-取代四环素化合物。
术语“8-取代四环素化合物”包括在8位被取代的四环素化合物。在一个实施方案中，在8位的取代增强四环素化合物发挥其预定作用的能力，例如治疗四环素敏感性疾病。在一个实施方案中，所述8-取代四环素化合物是8-取代四环素(例如其中R4为NR4’R4”；R4’和R4”为甲基，R5为氢，X为CR6R6’，其中R6为甲基，R6’为羟基)；8-取代多西环素(例如其中R4为NR4’R4”；R4’和R4”为甲基，R5为羟基，X为CR6R6’，其中R6为甲基，R6’为氢)；或8-取代山环素(其中R4为NR4’R4”；R4’和R4”为甲基；R5为氢，X为CR6R6’，其中R6和R6’为氢原子。在一个实施方案中，所述8-取代四环素化合物的7位取代基不是氯或三甲基氨基。在一个实施方案中，R4为氢。
在一个实施方案中，所述8-取代四环素化合物及其药物可接受的盐、酯和前体药物具有下式IV：
其中：
X为CHC(R13Y’Y)、CR6’R6、S、NR6或O；
R2、R4’、R4”、R7’和R7”各自为氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基、芳基烷基、芳基、杂环基、杂芳基或前体药物部分；
R4为NR4’R4”、烷基、烯基、炔基、芳基、羟基、卤素或氢；
R2’、R3、R10、R11和R12各自为氢或前体药物部分；
R5为羟基、氢、巯基、烷酰基、芳酰基、烷芳酰基、芳基、杂芳基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基、芳基烷基、烷基羰氧基或芳基羰氧基；
R6和R6’独立地为氢、亚甲基、不存在、羟基、卤素、巯基、烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基；
R7为氢、羟基、卤素、巯基、硝基、烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基烷基、氨基、芳基烯基、芳基炔基、酰基、氨基烷基、杂环基、硫代亚硝基或-(CH2)0-3(NR7c)0-1C(＝W’)WR7a；
R8为取代苯基或取代吡啶基；
R9为氢、羟基、卤素、巯基、硝基、烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基烷基、氨基、芳基烯基、芳基炔基、酰基、氨基烷基、杂环基、硫代亚硝基或-(CH2)0-3NR9cC(＝Z’)ZR9a；
R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R7f、R9a、R9b、R9c、R9d、R9e和R8f各自独立地为不存在、氢、酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基、芳基烷基、芳基、杂环基、杂芳基或前体药物部分；
W为CR7dR7e、S、O或NR7b；
W’为O、NR7f或S；
R13为氢、羟基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基；
Y’和Y各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、巯基、氨基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基。
在一个进一步的实施方案中，本发明涉及化合物，其中X为CR6R6’；R2、R2’、R6、R6’、R8、R10、R11和R12各自为氢；R4为NR4’R4”；R4和R4”为低级烷基；R5为羟基或氢。
在一个进一步的实施方案中，R8为取代苯基，例如邻位取代的苯基，例如氨基甲基取代的苯基。在一个进一步的实施方案中，所述8-取代四环素化合物是：
Figure GSA00000058757300291
及其药物可接受的盐、酯和前体药物。
在另一个进一步的实施方案中，R8为取代吡啶基，例如卤素取代的吡啶基，例如6-氟-吡啶-3-基。在一个进一步的实施方案中，R9为氨基。在又一个进一步的实施方案中，所述8-取代四环素化合物是：
Figure GSA00000058757300301
及其药物可接受的盐、酯和前体药物。
5.13-取代美他环素化合物
在一个实施方案中，13-取代四环素化合物及其药物可接受的盐、酯和前体药物具有下式V：
Figure GSA00000058757300302
其中：
R2、R4’、R4”、R7’和R7”各自为氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基、芳基烷基、芳基、杂环基、杂芳基或前体药物部分；
R4为NR4’R4”、烷基、烯基、炔基、芳基、羟基、卤素或氢；
R2’、R3、R10、R11和R12各自为氢或前体药物部分；
R5为羟基、氢、巯基、烷酰基、芳酰基、烷芳酰基、芳基、杂芳基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基、芳基烷基、烷基羰氧基或芳基羰氧基；
R7为氢、羟基、卤素、巯基、硝基、烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基烷基、氨基、芳基烯基、芳基炔基、酰基、氨基烷基、杂环基、硫代亚硝基或-(CH2)0-3(NR7c)0-1C(＝W’)WR7a；
R8为取代苯基或取代吡啶基；
R9为氢、羟基、卤素、巯基、硝基、烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基烷基、氨基、芳基烯基、芳基炔基、酰基、氨基烷基、杂环基、硫代亚硝基或-(CH2)0-3NR9cC(＝Z’)ZR9a；
R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R7f、R9a、R9b、R9c、R9d、R9e和R8f各自独立地为不存在、氢、酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基、芳基烷基、芳基、杂环基、杂芳基或前体药物部分；
W为CR7dR7e、S、O或NR7b；
W’为O、NR7f或S；
R13为4-烷基取代的苯基。
在一个进一步的实施方案中，本发明涉及化合物，其中R2、R2’、R8、R10、R11和R12各自为氢；R4为NR4’R4”；R4’和R4”为低级烷基；R5为羟基或氢。
在一个进一步的实施方案中，苯基R13基团被氨基甲基取代基取代。在另一个进一步的实施方案中，所述氨基甲基取代基是二甲基氨基甲基。在另一个进一步的实施方案中，本发明涉及下式化合物：
Figure GSA00000058757300311
及其药物可接受的盐、酯和前体药物。
在一个实施方案中，本发明的四环素化合物不包括以下专利文献中提及的那些四环素化合物：U.S.S.N.09/660,598、09/823,884、09/852,908、10/819,343、10/820,456、09/894,805、09/895,796、09/895,812、09/895,797、09/895,857、10/097,634、10/759,484、10/337,914、10/636,437、10/752,378或10/740,961。上述各专利申请的全部内容都通过引用整体结合到本文中。
6.本发明四环素化合物的合成方法
本发明四环素化合物可以采用流程中描述的方法和/或本领域普通技术人员已知的其它技术来合成。
可以采用以下流程中描述的方法以及采用本领域公知的技术，来合成本发明的取代四环素化合物。此中描述的所有新的取代四环素化合物都作为化合物而包括在本发明中。
流程1
9-取代四环素和7-取代四环素可以按照流程1所示方法来合成。如流程1所示，通过用硫酸和硝酸钠处理四环素化合物(例如多西环素1A)，可以合成9-取代四环素化合物和7-取代四环素化合物。所得产物为7-硝基异构体和9-硝基异构体(分别为1B和1C)的混合物。通过用氢气和铂催化剂氢化处理所述7-硝基衍生物(1B)和9-硝基衍生物(1C)，得到胺1D和1E。此时用常规方法分离所述异构体。为了合成7-取代或9取代的烯基衍生物，用HONO处理7-氨基四环素化合物或9-氨基四环素化合物(分别为1E和1F)，得到重氮鎓盐(1G和1H)。用合适反应试剂处理所得盐(1G和1H)，得到所需要的化合物(例如，在流程1中，7-环戊-1-烯基多西环素(1H)和9-环戊-1-烯基多西环素(1I))。
流程2
如流程2所示，其中R7为氨基甲酸酯或脲衍生物的本发明四环素化合物可以用以下方案合成。用NaNO2在酸性条件下处理山环素(2A)，生成7-硝基山环素(2B)的位置异构体混合物。然后将7-硝基山环素(2B)用氢气和铂催化剂处理，生成7-氨基山环素衍生物(2C)。为了生成脲衍生物(2E)，使异氰酸酯(2D)与7-氨基山环素衍生物(2C)反应。为了生成氨基甲酸酯(2G)，使合适的氯化酰基酯(2F)与2C反应。
Figure GSA00000058757300341
流程3
如流程3所示，其中R7为杂环(即噻唑)取代的氨基的本发明四环素化合物可以采用上述方案合成。使7-氨基山环素(3A)与Fmoc-异硫氰酸酯(3B)反应，生成被保护的硫脲(3C)。然后使被保护的硫脲(3C)脱保护，得到活性山环素硫脲(3D)化合物。使山环素硫脲(3D)与α-卤代酮(3E)反应，生成噻唑取代的7-氨基山环素(3F)。
流程4
可以使7-烯基四环素化合物，例如7-炔基山环素(4A)和7-烯基山环素(4B)氢化生成7-烷基取代的四环素化合物(例如7-烷基山环素，4C)。流程4图示在饱和甲醇和盐酸溶液中，减压下用钯/碳催化剂选择性氢化7-位的双键或三键，得到所述产物。
Figure GSA00000058757300351
流程5
在流程5中，显示了合成7-位芳基衍生物的通用合成流程。显示了芳基硼酸与碘山环素化合物的Suzuki偶联。通过在酸性条件下用至少1当量的N-碘琥珀酰亚胺(NIS)处理山环素(5A)，可以从山环素合成碘山环素化合物(5B)。猝灭反应物，然后将所得7-碘山环素(5B)用本领域已知的标准技术纯化。为了生成芳基衍生物，将7-碘山环素(5B)用碱(例如碳酸钠)的水溶液和合适的硼酸(5C)在惰性气氛下处理。该反应用钯催化剂(例如Pd(OAc)2)催化。产物(5D)可以用本领域已知方法(例如HPLC)纯化。其它7-芳基、烯基和炔基四环素化合物可以用类似的方案合成。
本发明的7-取代四环素化合物也可以用Stille交叉偶联法合成。Stille交叉偶联可以用合适的锡试剂(例如R-SnBu3)和卤代四环素化合物(例如7-碘山环素)来完成。可以用钯催化剂(例如Pd(PPh3)2Cl2或Pd(AsPh3)2Cl2)以及任选另外的铜盐例如CuI处理锡试剂和碘山环素化合物。然后可以将所得化合物用本领域已知的技术纯化。
Figure GSA00000058757300361
流程6
本发明化合物也可以采用Heck型交叉偶联反应来合成。如流程6所示，通过将卤代四环素化合物(例如7-碘山环素，6A)和合适的钯或其它过渡金属催化剂(例如Pd(OAc)2和CuI)悬浮于合适的溶剂(例如脱气乙腈)中，进行Heck型交叉偶联反应。然后加入底物即活性烯烃(6B)或炔烃(6D)和三乙胺，将所得混合物加热数小时，然后冷却至室温。所获得的7-取代烯基四环素化合物(6C)或7-取代炔基四环素化合物(6E)则可以采用本领域已知的技术纯化。
流程7
为了制备7-(2’-氯-烯基)-四环素化合物，将合适的7-(炔基)-山环素(7A)溶于饱和甲醇和盐酸中并进行搅拌。然后除去溶剂，得到产物(7B)。
Figure GSA00000058757300371
流程8
如流程8所示，通过将9-取代化合物(8A)溶于强酸(例如HF、甲磺酸和三氟甲磺酸)中，然后加入合适的羧酸，得到相应的酯(8B)，生成9-取代四环素化合物的5-酯。
如下面的流程9所示，7-氨基甲基四环素和9-氨基甲基四环素可以使用诸如羟甲基-氨基甲酸苄酯等试剂来合成。
流程9
术语“烷基”包括饱和脂肪族基团，包括直链烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等)、支链烷基(异丙基、叔丁基、异丁基等)、环烷基(脂环烃)基团(环丙基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基)、烷基取代的环烷基以及环烷基取代的烷基。术语烷基还包括这样的烷基：它还可以包含置换所述烃主链的一个或多个碳原子的氧原子、氮原子、硫原子或磷原子。在某些实施方案中，直链或支链烷基的主链具有6个或6个以下的碳原子(例如对于直链为C1-C6，对于支链为C3-C6)，更优选4个或更少碳原子。同样，优选环烷基的环结构具有3-8个碳原子，更优选环结构中具有5个或6个碳原子。术语C1-C6包括含1-6个碳原子的烷基。
此外，术语烷基既包括“未取代的烷基”又包括“取代的烷基”，后者是指烃主链一个或多个碳原子上的氢被取代基取代的烷基部分。这样的取代基可包括例如烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基(alkylthiocanbonyl)、烷氧基、磷酸酯基、膦酸酯基、次膦酸酯基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸酯基、氨磺酰基、亚磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、或者芳族或杂芳族部分。环烷基可进一步被取代，例如被上述取代基取代。“烷基芳基”或“芳基烷基”部分为芳基取代的烷基(例如苯甲基(苄基))。术语“烷基”还包括天然氨基酸和非天然氨基酸的侧链。
术语“芳基”包括这样的基团，其包括可含0-4个杂原子的5元和6元单环芳族基团，例如苯、苯基、吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、异噻唑、咪唑、三唑、四唑、吡唑、噁唑、异噁唑、吡啶、吡嗪、哒嗪以及嘧啶等。此外，术语“芳基”包括多环芳基，例如三环、双环，例如萘、苯并噁唑、苯并二噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噻吩、亚甲二氧基苯基、喹啉、异喹啉、萘啶(napthridine)、吲哚、苯并呋喃、嘌呤、苯并呋喃、脱氮嘌呤(deazapurine)或吲嗪。环结构中含有杂原子的芳基还可以称为“芳基杂环”、“杂环”、“杂芳基”或“杂芳族”。所述芳环可以在一个或多个环位上被上述取代基取代，这样的取代基例如卤素、羟基、烷氧基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、烷基氨基羰基、芳基烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、烯基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基硫代羰基、磷酸酯基、膦酸酯基、次膦酸酯基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸酯基、氨磺酰基、亚磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、或者芳族或杂芳族部分。芳基还可以与脂环或非芳族杂环稠合或桥接形成多环(例如四氢化萘)。
术语“烯基”包括长度和可能的取代与上述烷基类似、但至少包含一个双键的不饱和脂肪族基团。
例如，术语“烯基”包括直链烯基(例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基等)、支链烯基、环烯基(脂环族)基团(环丙烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基)、烷基或烯基取代的环烯基以及环烷基或环烯基取代的烯基。术语烯基还包括烃主链的一个或多个碳被氧、氮、硫或磷原子置换的烯基。在某些实施方案中，直链或支链烯基的主链具有6个或6个以下的碳原子(例如对于直链为C2-C6、对于支链为C3-C6)。同样，环烯基的环结构中可以具有3-8个碳原子，更优选环结构中具有5个或6个碳原子。术语C2-C6包括含2-6个碳原子的烯基。
此外，术语烯基包括“未取代的烯基”和“取代的烯基”，后者是指烃主链一个或多个碳原子上的氢被取代基取代的烯基部分。这样的取代基可包括例如烷基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸酯基、次膦酸酯基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸酯基、氨磺酰基、亚磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、或者芳族或杂芳族部分。
术语“炔基”包括长度和可能的取代与上述烷基类似、但至少包含一个三键的不饱和脂肪族基团。
例如，术语“炔基”包括直链炔基(例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等)、支链炔基以及环烷基或环烯基取代的炔基。术语炔基还包括烃主链的一个或多个碳被氧、氮、硫或磷原子置换的炔基。在某些实施方案中，直链或支链炔基的主链具有6个或6个以下的碳原子(例如对于直链为C2-C6、对于支链为C3-C6)。术语C2-C6包括含2-6个碳原子的炔基。
此外，术语炔基既包括“未取代的炔基”又包括“取代的炔基”，后者是指烃主链一个或多个碳原子上的氢被取代基取代的炔基部分。这样的取代基可以包括例如烷基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸酯基、次膦酸酯基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸酯基、氨磺酰基、亚磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、或者芳族或杂芳族部分。
除非对碳原子的数目另有说明，否则本文使用的“低级烷基”是指如上定义的烷基，但其主链结构具有1-5个碳原子。“低级烯基”和“低级炔基”具有例如2-5个碳原子的链长。
术语“酰基”包括含酰基(CH3CO-)或羰基的化合物和部分。它包括取代的酰基部分。术语“取代的酰基”包括一个或多个氢原子被例如以下基团取代的酰基：烷基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸酯基、次膦酸酯基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸酯基、氨磺酰基、亚磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、或者芳族或杂芳族部分。
术语“酰基氨基”包括其中酰基部分连接到氨基的部分。例如，所述术语包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基。
术语“芳酰基”包括芳基或杂芳族部分连接到羰基的化合物和部分。芳酰基的实例包括苯基羧基、萘基羧基等。
术语“烷氧基烷基”、“烷基氨基烷基”和“硫代烷氧基烷基”包括进一步包括置换烃主链一个或多个碳原子的氧、氮或硫原子的上述烷基。
术语“烷氧基”包括与氧原子共价连接的取代和未取代的烷基、烯基和炔基。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丙氧基、丁氧基以及戊氧基。取代的烷氧基的实例包括卤代烷氧基。烷氧基可以被例如以下基团取代：烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸酯基、次膦酸酯基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸酯基、氨磺酰基、亚磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、或者芳族或杂芳族部分。卤素取代的烷氧基实例包括但不限于一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、一氯甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基等。
术语“胺”或“氨基”包括氮原子以共价键连接到至少一个碳或杂原子上的化合物。该术语包括“烷基氨基”，而“烷基氨基”包括其中的氮连接至少一个额外烷基的基团和化合物。术语“二烷基氨基”包括其中的氮原子连接至少两个额外烷基的基团。术语“芳基氨基”和“二芳基氨基”包括其中的氮分别连接至少一个或两个芳基的基团。术语“烷基芳基氨基”、“烷基氨基芳基”或“芳基氨基烷基”是指连接至少一个烷基和至少一个芳基的氨基。术语“烷氨基烷基”是指烷基、烯基或炔基连接到氮原子、而氮原子再连接到烷基的基团。
术语“酰胺”、“酰胺基”或“氨基羰基”包括所含氮原子连接到羰基或硫代羰基的碳原子上的化合物或部分。该术语包括“烷氨基羰基”或“烷基氨基羰基”，其包括烷基、烯基、芳基或炔基连接到氨基上而氨基再连接到羰基上的基团。上述术语包括芳基氨基羰基和芳基羰基氨基，其包括芳基或杂芳基部分连接到氨基上，而氨基连接到羰基或硫代羰基上的碳原子的基团。术语“烷基氨基羰基”、“烯基氨基羰基”、“炔基氨基羰基”、“芳基氨基羰基”、“烷基羰基氨基”、“烯基羰基氨基”、“炔基羰基氨基”以及“芳基羰基氨基”包括在术语“酰胺”中。酰胺也包括脲基(氨基羰基氨基)以及氨基甲酸酯(氧基羰基氨基)。
术语“羰基”或“羧基”包括含以双键连接的碳原子和氧原子的化合物和部分。羰基可以进一步被任何允许本发明化合物发挥其预定作用的部分取代。例如，羰基部分可以被烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、氨基等取代。含羰基部分的实例包括醛、酮、羧酸、酰胺、酯、酸酐等。
术语“硫代羰基”或“硫代羧基”包括含以双键连接的碳原子和硫原子的化合物和部分。
术语“醚”包括含与两个不同碳原子或杂原子相连接的氧原子的化合物或部分。例如，该术语包括“烷氧基烷基”，它是指烷基、烯基或炔基以共价键连接到氧原子、氧原子再以共价键连接到另一烷基的基团。
术语“酯”包括含与氧原子连接的碳原子或杂原子、而氧原子又连接到羰基碳原子上的化合物和部分。术语“酯”包括烷氧基羧基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、戊氧基羰基等。烷基、烯基或炔基的定义同上。
术语“硫醚”包括含与两不同碳原子或杂原子相连接的硫原子的化合物和部分。硫醚的实例包括但不限于烷硫基烷基、烷硫基烯基和烷硫基炔基。术语“烷硫基烷基”包括烷基、烯基或炔基连接到硫原子、而硫原子又连接到烷基的化合物。同样，术语“烷硫基烯基”和“烷硫基炔基”是其中烷基、烯基或炔基连接到硫原子，而硫原子又以共价键连接到炔基的化合物或部分。
术语“氢氧基”或“羟基”包括-OH或-O-基团；
术语“卤素”包括氟、溴、氯、碘等。术语“全卤代”一般是指其中所有的氢原子均被卤素原子取代的部分。
术语“多环基”或“多环基团”是指2个或2个以上环的基团(例如环烷基、环烯基、环炔基、芳基和/或杂环基)，其中两个相邻环共用两个或多个碳原子，例如所述环为“稠合环”。环间连接不是通过相邻原子连接的环称为“桥连”环。多环中的各环可以被上述取代基取代，该取代基例如为卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、烯基羰基、氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸酯基、次膦酸酯基、氰基、酰胺基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸酯基、氨磺酰基、亚磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基、烷基芳基、或者芳族或杂芳族部分。
术语“杂原子”包括碳和氢以外的任何元素原子。杂原子优选氮、氧、硫和磷。
术语“前体药物部分”包括可以在体内代谢为羟基的部分和有利地在体内保持酯化的部分。优选前体药物部分通过酯酶或其它机制在体内代谢为羟基或其它有益基团。药物前体实例及其应用是本领域众所周知的(参见例如Berge等(1977)“Pharmaceutical Salts”，J.Pharm.Sci.66：1-19)。前体药物可以在化合物的最终分离和纯化期间现场制备，或通过使经纯化的化合物以其游离酸形式或羟基形式分别与合适的酯化剂反应制备。羟基可以通过用羧酸处理转化成酯。药物前体部分的实例包括取代和未取代的、直链或支链低级烷基酯部分(例如丙酸酯)、低级烯基酯、二低级烷基-氨基低级烷基酯(例如二甲基氨基乙酯)、酰基氨基低级烷基酯(例如乙酰氧基甲酯)、酰氧基低级烷基酯(例如新戊酰氧基甲酯)、芳基酯(苯酯)、芳基-低级烷基酯(例如苄酯)、取代的(例如被甲基、卤基或甲氧基取代基取代的)芳基和芳基低级烷基酯、酰胺、低级烷基酰胺、二低级烷基酰胺以及羟基酰胺。优选前体药物部分为丙酸酯和酰基酯。
应当注意的是，本发明一些四环素化合物的结构包括不对称碳原子。因此，应当理解，除非另有说明，否则由于所述不对称引起的异构体(例如所有对映异构体和非对映异构体)都包括在本发明范围内。所述异构体可以通过标准分离技术和立体化学控制合成以基本纯的形式获得。此外，本申请讨论的结构和其它化合物及部分也包括其所有互变异构体。
7.四环素敏感性疾病的治疗方法
本发明还涉及治疗患者的四环素敏感性疾病的方法，所述方法通过给予患者有效量的本发明四环素化合物(例如式I化合物、式II化合物、式III化合物、式IV化合物、式V化合物或本文描述的其它化合物)，由此治疗四环素敏感性疾病。
术语“治疗”包括治愈以及缓解所述病症、疾病或障碍例如四环素化合物敏感性疾病的至少一种症状。
术语“四环素化合物敏感性疾病”或“四环素敏感性疾病”包括给予本发明四环素化合物(例如3、10和/或12a取代四环素化合物)能够治疗、预防或缓解的疾病。四环素化合物敏感性疾病包括细菌感染、病毒感染和真菌感染(包括耐其它四环素化合物的细菌感染、病毒感染和真菌感染)、癌症(例如前列腺癌、乳腺癌、结肠癌、肺癌、黑素瘤和淋巴癌以及其它以不需要的细胞增殖为特征的疾病，包括但不限于U.S.6,100,248中介绍的那些疾病)、关节炎、骨质疏松症、糖尿病和已经发现四环素化合物对其有效的其它疾病(参见例如美国专利号5,789,395、5,834,450、6,277,061和5,532,227，每个所述专利文献都通过引用结合到本文中)。本发明化合物能够用于防止或控制重要哺乳动物和牲畜疾病，例如腹泻、尿道感染、皮肤和皮肤结构感染、耳鼻喉感染、伤口感染、乳腺炎等。此外，还包括用本发明四环素化合物治疗肿瘤的方法(van der Bozert等，Cancer Res.，48：6686-6690(1988))。在一个进一步的实施方案中，四环素敏感性疾病不是细菌感染。在另一个实施方案中，本发明的四环素化合物基本上不抗细菌。例如，本发明的非抗细菌四环素化合物的MIC值可以大于约4μg/ml(根据本领域已知的测定和/或实施例2中给出的测定的测量结果)。
四环素化合物敏感性疾病也包括炎症过程相关疾病(IPAS)。术语“炎症过程相关疾病”包括这样的疾病：其中某一部位涉及或者以异常量(例如可以有利改变、例如以对患者有益的量)存在炎症或炎性因子(例如基质金属蛋白酶(MMP)、一氧化氮(NO)、TNF、白介素、血浆蛋白、细胞防御系统、细胞因子、脂质代谢物、蛋白酶、毒性自由基、粘附分子等)。所述炎症过程是活组织对损伤的反应。炎症的原因可能是由于物理损伤、化学物质、微生物、组织坏死、癌症或其它因子所引起的。急性炎症是持续时间短(仅持续几天)的炎症。然而，如果炎症持续时间较长，则可将其称为慢性炎症。
IPAS包括炎性疾病。炎性疾病的一般特征是发热、发红、肿胀、疼痛和功能丧失。炎性疾病的病因的实例包括但不限于微生物感染(例如细菌感染和真菌感染)、物理因素(例如烧伤、辐射和创伤)、化学因素(例如毒素和腐蚀性物质)、组织坏死和各种类型的免疫反应。
炎性疾病的实例包括但不限于骨关节炎、类风湿性关节炎、急性和慢性感染(细菌感染和真菌感染，包括白喉和百日咳)；急性和慢性支气管炎、鼻窦炎和上呼吸道感染，包括感冒；急性和慢性胃肠炎和结肠炎；急性和慢性膀胱炎和尿道炎；急性和慢性皮炎；急性和慢性结膜炎；急性和慢性浆膜炎(心包炎、腹膜炎、滑膜炎、胸膜炎和腱炎)；尿毒症性心包炎；急性和慢性胆囊炎；急性和慢性阴道炎；急性和慢性眼色素层炎；药物反应；昆虫螫伤；烧伤(热、化学和电)；以及晒伤。
四环素化合物敏感性疾病也包括NO相关疾病。术语“NO相关疾病”包括涉及或与一氧化氮(NO)或诱导型一氧化氮合酶(iNOS)相关的疾病。NO相关疾病包括以异常量的NO和/或iNOS为特征的疾病。优选通过给予本发明四环素化合物例如3、10和/或12a取代四环素化合物，可以治疗所述NO相关疾病。作为NO相关疾病，也包括在美国专利号6,231,894、6,015,804、5,919,774和5,789,395中介绍的那些障碍、疾病和病症。这些专利中每个的全部内容都通过引用结合到本文中。
NO相关疾病的其它实例包括但不限于疟疾、衰老、糖尿病、血管病(vascular stroke)、神经变性性疾病(早老性痴呆(Alzheimer’s disease)和亨廷顿舞蹈病(Huntington’s disease))、心脏病(梗塞后再灌注相关损伤)、青少年糖尿病、炎性疾病、骨关节炎、类风湿性关节炎、急性、复发性和慢性感染(细菌感染、病毒感染和真菌感染)；急性和慢性支气管炎、鼻窦炎和呼吸道感染，包括感冒；急性和慢性胃肠炎和结肠炎；急性和慢性膀胱炎和尿道炎；急性和慢性皮炎；急性和慢性结膜炎；急性和慢性浆膜炎(心包炎、腹膜炎、滑膜炎、胸膜炎和腱炎)；尿毒症性心包炎；急性和慢性胆囊炎；囊性纤维化、急性和慢性阴道炎；急性和慢性眼色素层炎；药物反应；昆虫螫伤；烧伤(热、化学和电)；以及晒伤。
术语“炎症过程相关疾病”在一个实施方案中也包括基质金属蛋白酶相关疾病(MMPAS)。MMPAS包括以异常量的MMP或MMP活性为特征的疾病。这些也包括可以用本发明化合物例如3、10和/或12a取代四环素化合物治疗的四环素化合物敏感性疾病。
基质金属蛋白酶相关疾病(“MMPAS”)的实例包括但不限于动脉硬化、角膜溃疡、肺气肿、骨关节炎、多发性硬化(Liedtke等，Ann.Neurol.1998，44：35-46；Chandler等，J.Neuroimmunol.1997，72：155-71)、骨肉瘤、骨髓炎、支气管扩张、慢性肺部阻塞性疾病、皮肤病和眼病、牙周炎、骨质疏松症、类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、炎性疾病、肿瘤生长和侵袭(Stetler-Stevenson等，Annu.Rev.Cell Biol.1993，9：541-73；Tryggvason等，Biochim.Biophys.Acta 1987，907：191-217；Li等，Mol.Carcinog.1998，22：84-89)、转移、急性肺损伤、中风、局部缺血、糖尿病、主动脉或血管动脉瘤、皮肤组织创伤、干眼症、骨和软骨退化(Greenwald等，Bone 1998，22：33-38；Ryan等，Curr.Op.Rheumatol.1996，8：238-247)。其它MMPAS包括在美国专利号5,459,135、5,321,017、5,308,839、5,258,371、4,935,412、4,704,383、4,666,897和RE 34,656中介绍的那些疾病，所述文献通过引用全部结合到本文中。
在另一个实施方案中，四环素化合物敏感性疾病是癌症。可以用本发明四环素化合物治疗的癌症的实例包括所有的实体瘤，也就是癌(例如腺癌)和肉瘤。腺癌是源自腺体组织的癌或者其中肿瘤细胞形成可识别腺体结构的癌症。广义上，肉瘤包括肿瘤细胞包埋在原纤维或同形组织如胚胎结缔组织中的肿瘤。可以用本发明方法治疗的癌的实例包括但不限于前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、睾丸癌、肺癌、结肠癌和乳腺癌。本发明的方法并不限于对这些肿瘤类型的治疗，而是可延伸至对源自任何器官系统的任何实体瘤的治疗。可治疗的癌症的实例包括但不限于结肠癌、膀胱癌、乳腺癌、黑素瘤、卵巢癌、前列腺癌、肺癌以及各种其它癌症。本发明的方法也使腺癌中癌生长受到抑制，所述腺癌例如前列腺、乳腺、肾、卵巢、睾丸和结肠的腺癌等。
在一个实施方案中，本发明的四环素敏感性疾病是癌症。本发明涉及用于治疗罹患或处于罹患癌症危险之中的受治疗者的方法，所述方法通过给予有效量的取代四环素化合物，由此抑制癌细胞生长，也就是降低、减慢或停止细胞增殖、侵袭力、转移或肿瘤发生。所述抑制可以源自对炎症过程的抑制、炎症过程的负调节、某些其它机制或机制的组合。另一方面，本发明四环素化合物可用于预防癌症复发，例如以治疗手术切除术或放疗后残留的癌。本发明有效的四环素化合物与其它癌症疗法相比基本无毒性，因此尤其有利。在一个进一步的实施方案中，将本发明化合物与标准癌症疗法(例如但不限于化疗)联合用药。
四环素敏感性疾病的实例也包括神经障碍，既包括神经精神病，又包括神经变性性疾病，例如但不限于早老性痴呆、早老性痴呆相关性痴呆(例如皮克病(Pick’s disease)、帕金森病和其它雷维弥散性小体疾病(Lewy diffuse body disease)、老年性痴呆、亨廷顿舞蹈病、图雷特综合征(Gilles de la Tourette′s syndrome)、多发性硬化、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、进行性核上麻痹、癫痫和克-雅病(Creutzfeldt-Jakobdisease)；自主功能性障碍，例如高血压和睡眠障碍，以及神经精神病，例如抑郁症、精神分裂症、分裂情感障碍、科尔萨科夫精神病(Korsakoff’s psychosis)、躁狂症、焦虑症或恐怖症；学习或记忆障碍，例如记忆缺失或年龄相关记忆缺失、注意力缺陷障碍、心境恶劣障碍、重症抑郁性障碍、躁狂症、强迫性精神障碍、应用精神作用药物所致精神障碍、焦虑症、恐怖症、惊恐性障碍以及双相情感性障碍，例如重症双相情感(心境)障碍(BP-1)、双相情感性神经障碍，例如偏头痛和肥胖症)。其它神经障碍包括例如the American Psychiatric Association’sDiagnostic and Statistical manual of Mental Disorders(DSM)中列举的那些障碍，所述文献的最新版本通过引用全部结合到本文中。
四环素化合物敏感性疾病的其它实例描述于WO 03/005971A2、U.S.S.N.60/421,248和U.S.S.N.60/480,482，上述各专利文献通过引用结合到本文中。
术语“联合”其它治疗药或治疗包括同时给予本发明四环素化合物(例如抑制剂)和其它治疗药或治疗、给予本发明四环素化合物后给予其它其它治疗药或治疗以及给予其它治疗药或治疗后给予本发明四环素化合物。所述其它治疗药可以是本领域已知用以治疗、预防或缓解IPAS症状的任何药物。此外，所述其它治疗药可以是当联合给予四环素化合物时对患者有益的任何药物。在一个实施方案中，用本发明方法治疗的癌症包括在美国专利号6,100,248、5,843,925、5,837,696或5,668,122中介绍的癌症，所述专利文献通过引用全部结合到本文中。
在另一个实施方案中，四环素化合物敏感性疾病是糖尿病，例如青少年糖尿病、糖尿病、I型糖尿病或II型糖尿病。在一个进一步的实施方案中，给予本发明四环素化合物不会影响蛋白质糖基化。在另一个实施方案中，本发明四环素化合物与标准糖尿病疗法(例如但不限于胰岛素疗法)联合用药。在一个进一步的实施方案中，所述IPAS包括在美国专利号5,929,055和5,532,227中介绍的那些疾病，所述专利文献通过引用全部结合到本文中。
在另一个实施方案中，四环素化合物敏感性疾病是骨质疾病。骨质疾病包括这样的疾病，其中患者的骨有骨形成、修复或重建模对其有益的障碍和疾病。例如，骨质疾病包括骨质疏松症(例如骨强度降低，骨密度降少)、骨折、手术相关性骨形成(例如面部整容)、成骨发生不全(脆性骨病)、磷酸酶过少症、佩吉特病(Paget’s disease)、纤维发育不良、骨质疏松症、黑素瘤性骨病以及骨钙过分缺乏，例如与原发性甲状旁腺机能亢进有关的骨质疾病。骨质疾病包括骨形成、修复或重建模对患者有益的所有疾病，以及与患者的骨或骨骼系统相关的、可以用本发明四环素化合物治疗的所有其它疾病。在一个进一步的实施方案中，所述骨质疾病包括在美国专利号5,459,135、5,231,017、5,998,390、5,770,588、RE 34,656、5,308,839、4,925,833、3,304,227和4,666,897中介绍的那些疾病，所述专利文献通过引用全部结合到本文中。
在另一个实施方案中，四环素化合物敏感性疾病是急性肺损伤。急性肺损伤包括成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、泵后(post-pump)综合征(PPS)和创伤。创伤包括由外因或外部事件引起的对活组织的任何损伤。创伤的实例包括但不限于挫伤、接触硬物表面所致触伤或割伤或其它对肺的损伤。
本发明也涉及通过给予本发明的取代四环素化合物治疗急性肺损伤的方法。
本发明的四环素敏感性疾病也包括慢性肺病。本发明涉及通过给予四环素化合物例如本文描述的四环素化合物治疗慢性肺病的方法。所述方法包括给予患者有效量的取代四环素化合物，由此治疗慢性肺病。慢性肺病的实例包括但不限于哮喘、囊性纤维化和肺气肿(emphesema)。在一个进一步的实施方案中，本发明的四环素化合物用来治疗急性和/或慢性肺病，例如在美国专利号5,977,091、6,043,231、5,523,297和5,773,430中介绍的那些疾病，所述专利文献通过引用全部结合到本文中。
在又一个实施方案中，四环素化合物敏感性疾病是局部缺血、中风或局部缺血性中风。本发明也涉及通过给予有效量的本发明取代四环素化合物治疗局部缺血、中风或局部缺血性中风的方法。在一个进一步的实施方案中，本发明的四环素化合物用来治疗例如在美国专利号6,231,894、5,773,430、5,919,775或5,789,395中介绍的那些疾病，所述专利文献通过引用结合到本文中。
在另一个实施方案中，四环素化合物敏感性疾病是皮肤创伤。本发明也至少部分涉及用于改善上皮化组织(例如皮肤、粘膜)对急性创伤(例如割伤、烧伤、擦伤等)的愈合反应的方法。所述方法可以包括用本发明四环素化合物(无论是否具有抗细菌活性)改善上皮化组织愈合急性创伤的能力。所述方法可以增加愈合组织的胶原蛋白累积的速率。所述方法也可以通过降低MMP的胶原蛋白水解活性和明胶水解(gellatinolytic)活性而降低上皮化组织的蛋白水解活性。在一个进一步的实施方案中，将本发明的四环素化合物给予皮肤表面(例如局部给药)。在一个进一步的实施方案中，本发明的四环素化合物用来治疗皮肤创伤以及其它在例如美国专利号5,827,840、4,704,383、4,935,412、5,258,371、5,308,839、5,459,135、5,532,227和6,015,804中介绍的那些疾病，每个所述专利文献通过引用全部结合到本文中。
在又一个实施方案中，四环素化合物敏感性疾病是患者(例如罹患或处于主动脉或血管动脉瘤危险之中的患者)血管组织的主动脉或血管动脉瘤。本发明四环素化合物可有效缩小血管动脉瘤的大小，或者可以在发生血管动脉瘤之前将其给予所述患者，由此预防所述动脉瘤。在一个实施方案中，所述血管组织是动脉，例如主动脉，例如腹主动脉。在一个进一步的实施方案中，本发明的四环素化合物用来治疗在美国专利号6,043,225和5,834,449中介绍的那些疾病，所述专利文献通过引用全部结合到本文中。
细菌感染可能由各种不同革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌引起。本发明化合物可用作对其它四环素化合物有耐药性的生物体的抗生素。本发明四环素化合物的抗生素活性可以用实施例2中讨论的方法测定，或用Waitz，J.A.，National Commission for Clinical LaboratoryStandards，Document M7-A2，第10卷，第8期，第13-20页，第二版，Villanova，PA(1990)中介绍的体外标准肉汤稀释法测定。
本发明四环素化合物还可以用来治疗传统用四环素化合物治疗的感染，例如立克次氏体；大量革兰阳性细菌和革兰阴性细菌；以及性病性淋巴肉芽肿病原体、包涵体结膜炎病原体和鹦鹉热病原体。本发明四环素化合物可以用来治疗例如以下细菌的感染：肺炎克雷伯氏菌(K.pneumoniae)、沙门氏菌属(Salmonella)、E.hirae、鲍氏不动杆菌(A.baumanii)、B.catarrhalis、流感嗜血杆菌(H.influenzae)、铜绿假单胞菌(P.aerugmosa)、屎肠球菌(E.faecium)、大肠杆菌(E.coli)、金黄色葡萄球菌(S.aureus)或粪肠球菌(E.faecalis)。在一个实施方案中，本发明四环素化合物用来治疗耐其它四环素抗生素化合物的细菌感染。本发明四环素化合物可以与药学上可接受载体一起给药。
术语本发明化合物的“有效量”是治疗或预防四环素化合物敏感性疾病的必需量或合适量。有效量可以根据各种因素而变化，这样的因素如患者体型和体重、疾病类型或具体的四环素化合物。例如，对本发明四环素化合物的选择能够影响“有效量”。本领域普通技术人员应该能够考虑上述因素，无需过多实验就能确定本发明四环素化合物的有效量。
本发明还涉及微生物感染和相关性疾病的治疗方法。所述方法包括给予患者有效量的一种或多种四环素化合物。所述患者可以是植物，或优选动物，例如哺乳动物，例如人类。
在本发明的治疗方法中，一种或多种本发明四环素化合物可以单独给予患者，更常见的是本发明化合物作为药物组合物组成部分与常规赋形剂混合给予，赋形剂即适用于胃肠外、口服或其它所需给药方式的药学上可接受的有机或无机载体物质，它不与活性化合物产生有害反应并且对其接受者无害。
8.本发明的药物组合物
本发明还涉及药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的四环素化合物(例如式I化合物、式II化合物、式III化合物、式IV化合物或式V化合物，或本文介绍的任何其它化合物)以及任选药学上可接受的载体。
术语“药学上可接受的载体”包括能够与本发明四环素化合物一起给予的物质，并且它允许两者发挥其预定作用，例如治疗或预防四环素敏感性疾病。合适的药学上可接受的载体包括但不限于水、盐溶液、醇、植物油、聚乙二醇、明胶、乳糖、直链淀粉、硬酯酸镁、滑石粉、硅酸、粘性石蜡、芳香油、甘油单脂肪酸酯和甘油二脂肪酸酯、petroethral脂肪酸酯、羟甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等。可以将药用制剂灭菌，如果需要可以与助剂混合，所述助剂例如润滑剂、防腐剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、影响渗透压的盐、缓冲剂、着色剂、矫味剂和/或芳香物质等，它们不与本发明活性化合物产生有害反应。
本身为碱性的本发明四环素化合物能够与不同无机酸或有机酸形成各种盐。可以用来制备本发明碱性四环素化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸为形成无毒性酸加成盐的酸，所述盐即包含药学上可接受阴离子的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖二酸盐(glucaronate)、糖二酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和棕榈酸盐[即1，1’-亚甲基-二-(2-羟基-3-萘甲酸盐)]。尽管所述盐给予患者例如哺乳动物时必须是药学上可接受的，但是实践中常常需要首先从反应混合物中分离出本发明四环素化合物的药学上不可接受的盐，然后用碱性试剂处理后者简单地将其转化为游离碱化合物，接着将后一游离碱转化为药学上可接受的酸加成盐。本发明碱性化合物的酸加成盐容易制备：在水性溶剂介质中或在合适的有机溶剂中，例如甲醇或乙醇，用足够当量的所选无机酸或有机酸处理所述碱性化合物。在小心地蒸发溶剂后，可容易地获得所需要的固体盐。本领域技术人员显而易见的是：在前述实验部分没有具体说明的本发明其它四环素化合物的制备，可以用上述反应的组合来完成。
本领域技术人员显而易见的是：在前述实验部分没有具体说明的本发明其它四环素化合物的制备，可以用上述反应的组合来完成。
本身为酸性的本发明四环素化合物能够形成各种不同碱盐。可以用作制备本发明酸性四环素化合物的药学上可接受的碱盐的化学碱为与所述化合物形成无毒性碱盐的碱。这样的无毒性碱盐包括但不限于所述药学上可接受的阳离子例如碱金属阳离子(例如钾和钠)和碱土金属阳离子(例如钙和镁)产生的盐、铵或水溶性胺加成盐(例如N-甲基葡糖胺-(葡甲胺)和低级烷醇铵)以及药学上可接受的有机胺的其它碱盐。本身为酸性的本发明四环素化合物的药学上可接受的碱加成盐可以用常规方法与药学上可接受的阳离子形成。因此，这些盐很容易制备：用所需要的药学上可接受的阳离子水溶液处理本发明四环素化合物，将所得溶液蒸发至干，优选减压蒸发。或者，可以将本发明四环素化合物的低级烷基醇溶液与所需要的金属醇化物混合，然后将溶液蒸发至干。
本领域技术人员显而易见的是：在前述实验部分没有具体说明的本发明其它四环素化合物的制备，可以用上述反应的组合来完成。
本发明四环素化物及其药学上可接受的盐可以通过口服、胃肠外或局部途径给药。一般而言，这些化合物的最理想给药是根据所治疗的患者的体重和病症以及所选择的具体给药途径，以有效剂量给药。依据所治疗的患者类型、对所述药物的个体反应以及所选择药物制剂的类型和进行所述给药的周期和间隔，可以作出一些改变。
本发明药物组合物可以单独给予，或者与其它用于治疗患者例如哺乳动物四环素敏感性疾病的已知组合物联合给予。优选哺乳动物包括宠物(例如猫、狗、雪貂等)、家畜(牛、绵羊、猪、马、山羊等)、实验动物(大鼠、小鼠、猴子等)以及灵长类(黑猩猩、人类、大猩猩)。术语“联合”已知组合物意味着包括同时给予本发明组合物和已知组合物、给予本发明组合物后给予已知组合物以及给予已知组合物后给予本发明组合物。本领域已知的用于治疗四环素敏感性疾病的任何治疗组合物都可以用于本发明所述方法。
本发明四环素化合物可以通过上述任何途径单独给予或联合药学上可接受的载体或稀释剂给予，并且可以单剂或多剂给予。例如，本发明的新的治疗药物可以以各种不同剂型给予，即它们可以为联合不同的药学上可接受的惰性载体的以下制剂形式：片剂、胶囊剂、锭剂、糖锭剂、硬糖剂、散剂、喷雾剂(例如气雾剂等)、乳膏剂、油膏剂、栓剂、胶冻剂、凝胶体、糊剂、洗剂、软膏剂、水性混悬剂、注射溶液剂、酏剂、糖浆剂等。所述载体包括固体稀释剂或填充剂、无菌水性介质和各种无毒性有机溶剂等。此外，口服药物组合物可以适当地增甜和/或矫味。一般而言，本发明治疗有效化合物为所述剂型，浓度范围为约5.0％(重量)至约70％(重量)。
对于口服给药，包含不同赋形剂例如微晶纤维素、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸二钙和甘氨酸的片剂中可以使用不同的崩解剂例如淀粉(优选玉米淀粉、马铃薯淀粉或木薯淀粉)、藻酸和某些复合硅酸盐，以及造粒粘合剂例如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶。另外，润滑剂例如硬酯酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石粉对于压片通常是非常有用的。同样类型的固体组合物还可以用作明胶胶囊剂的填充剂；该方面的优选物质还包括乳糖以及高分子量聚乙二醇。当需要口服给药的水性混悬剂和/或酏剂时，活性成分可以与不同甜味剂或矫味剂、着色物质或染料组合，并且如果需要也可加入乳化剂和/或悬浮剂以及例如水、乙醇、丙二醇、甘油等稀释剂以及其不同的类似组合。本发明的组合物可以配制成使得本发明四环素组合物在给药后在一定时间内释放。
对于胃肠外给药(包括腹膜内、皮下、静脉内、皮内或肌内注射)，可以使用本发明治疗化合物在芝麻油或花生油或丙二醇水溶液中的溶液。必要时，水性溶液剂可适当缓冲(优选pH大于8)，液体稀释剂首先使其等渗。这些水性溶液剂适合静脉注射用。油性溶液剂适合关节内、肌内以及皮下注射用。用本领域技术人员熟知的标准药学技术很容易在无菌条件下制备所有这些溶液剂。对于胃肠外应用，合适制剂的实例包括溶液剂，优选油性或水性溶液剂以及混悬剂、乳化剂或植入剂，包括栓剂。治疗化合物可以配制成无菌多剂或单剂形式，例如将其分散于液体载体例如常规注射用无菌生理盐水或5％盐的葡萄糖溶液。
此外，当治疗皮肤炎症时，也可以局部给予本发明化合物。局部给药方法的实例包括透皮、口腔含化或舌下应用。对于局部应用，治疗化合物可以与药理学惰性局部载体适当混合，例如凝胶剂、软膏剂、洗剂或乳膏剂。所述局部载体包括水、甘油、乙醇、丙二醇、脂肪醇、甘油三酯、脂肪酸酯或矿物油。其它可能的局部载体为液体石蜡、棕榈酸异丙酯、聚乙二醇、95％乙醇、5％聚环氧乙烷单月桂酸酯水溶液、5％十二烷基硫酸钠水溶液等。另外，如果需要也可加入例如抗氧化剂、湿润剂、粘度稳定剂等物质。
对于肠内应用，特别适合的是含有滑石粉和/或糖类载体粘合剂等的片剂、糖锭剂或胶囊剂，所述载体优选乳糖和/或玉米淀粉和/或马铃薯淀粉。可以使用其中应用增甜型溶媒的糖浆剂、酏剂等。可以配制持续释放组合物，包括例如通过微囊包封、复合包衣等用可差别降解包衣保护活性成分的组合物。
除了治疗人类患者外，本发明治疗方法还具有有效兽医用途，例如治疗家畜，例如牛、绵羊、山羊、母牛、猪等；家禽例如鸡、鸭、鹅、火鸡等；马；以及宠物例如狗和猫。本发明化合物还可用于治疗非动物对象，例如植物。
应当知道，特定治疗中活性化合物的实际优选用量将根据使用的具体化合物、所配制的具体组合物、使用方式、具体给药部位等变化。特定给药方案的最佳给药速率可由本领域技术人员按照上述原则用常规剂量测试试验就可容易地确定。
一般而言，用于治疗的本发明化合物可以按照以前四环素治疗使用的剂量给予患者。参见例如Physicians’Desk Reference。例如，本发明的一种或多种化合物的合适的有效剂量范围为0.01-100毫克/千克受者体重/天，优选0.1-50毫克/千克受者体重/天，更优选1-20毫克/千克受者体重/天。要求的剂量可适当按每天一次给予，或几次分剂量例如2-5次分剂量每天以适当间隔给药或以其它适当进度给药。
还应当理解，应该考虑通常给予四环素的常规已知注意事项以确保其在正常使用条件下的功效。尤其是当用于人和动物体内治疗性治疗时，主治医师应当考虑所有常识性注意事项以避免常规已知禁忌症和毒性作用。因此，通常公认的副作用：胃肠道不适和炎症、肾毒性、过敏反应、血象变化、以及铝、钙和镁离子吸收障碍，应该常规适当考虑。
此外，本发明还涉及式I四环素化合物、式II四环素化合物、式III四环素化合物、式IV四环素化合物、式V四环素化合物或本文介绍的任何其它化合物用于制备药物的用途。所述药物可包括药学上可接受载体和有效量的四环素化合物，例如治疗四环素敏感性疾病的有效量。
本发明的实施例部分
实施例1：本发明的选择化合物的合成
Figure GSA00000058757300581
将7-碘-山环素(15.0g，22.9mmol)与Pd(dppf)2Cl2(1.7g，2.29mmol)和DMF(300ml)在1L圆底双颈烧瓶中混合，制备上述化合物。将Na2CO3(7.2g，68.2mmol)溶于水(15ml)中，然后加到入反应溶液中。将2-氟-吡啶-5-硼酸(6.4g，45.9mmol)溶于DMF(25ml)中，之后也加入到反应溶液中。在氩气氛下，将反应混合物65℃(油浴温度)进行搅拌，反应用HPLC和LC/MS进行监控。显示反应在3小时内完成。通过硅藻土过滤，真空蒸发溶剂。再溶于MeOH(30ml)，在MTBE(3L)中沉淀，得到黄色沉淀。过滤并真空干燥过夜，得到15g黄色粉末。将该粗产物(9g，17.8mmol)溶于TFA/三氟甲磺酸(83ml/7ml)中并用冰浴冷却至0℃。在2小时内向反应溶液中分批加入N-碘-琥珀酰亚胺(8g，35.6mmol)。反应在3小时后完成，然后向反应物中加入20％以上的NIS。真空蒸发TFA，使剩余的酸在MTBE(1.4L)中室温下沉淀，为黄色沉淀。过滤并真空干燥过夜，得到8.4g粗产物。将该粗产物(4g，6.3mmol)与NaOAc(0.52g，6.3mmol)在烘箱干燥的250ml双颈圆底烧瓶中混合。将无水DMF(60ml)注入反应烧瓶中。在氩气下，室温搅拌1小时。用更多的无水DMF(120ml)稀释，将充满CO的气球放在反应烧瓶的瓶颈口上面，将细压缩气瓶中的CO直接通入反应物中达15分钟。将烧瓶与充满CO的气球对接，在60℃(油浴温度)下搅拌，同时通过注射器加入Pd(PPh3)4(2.2g，1.9mmol)作为DMF浆液。该温度下搅拌1小时。在2小时内通过注射泵加入SnBu3H(1.6g，6.3mmol)。反应用HPLC和LC/MS进行监控，显示加入锡完毕后反应即完成。真空蒸发溶剂。用制备型HPLC纯化，在最后一步合成中所获得的收率为20％。将该纯化物质(0.25g，0.46mmol)与无水DMF(15ml)在烘箱干燥的100ml烧瓶中混合。向反应物中加入InCl3(0.005g，0.023mmol)、N-甲基-烯丙胺(0.17g，0.23mmol)并在室温、氩气下搅拌1小时。向反应溶液中加入NaCNBH3(0.035g，0.55mmol)并用HPLC和LC/MS进行监控。反应在6小时反应时间内完成80％。真空蒸发溶剂。最终产物用制备型HPLC进行分离，收率10％，为黄色固体。ESI-MS：m/z(M+H)593。
7-乙基-9-(4’，4’-二氟-N-哌啶基甲基)-山环素
将7-乙基-9-甲酰基-山环素(0.23g，0.49mmol)与InCl3(0.011g，0.049mmol)、4，4-二氟哌啶.HCl(0.17g，0.98mmol)、Et3N(0.099g，0.98mmol)和DMF(8ml)一起在玻璃小瓶中混合，制备上述化合物。在氩气、室温下搅拌30分钟。向反应小瓶中加NaCNBH3(0.043g，0.69mmol)并在氩气、室温下继续搅拌。反应用LC/MS和HPLC监控。显示反应在2小时内完成。用MeOH(15ml)猝灭反应物并真空蒸发溶剂。产物用制备型HPLC进行分离，收率20％，为黄色固体。ESI-MS：m/z(M+H)576。
7-(三氟烯基)-9-(2’-反-2-甲基-2-丁烯)氨基甲基山环素
Figure GSA00000058757300592
向0℃的搅拌的Zn粉(5.00g，76.5mmol)的无水THF(50.0ml)溶液中，在0.5小时内慢慢加入碘代-三氟烯烃(2.00ml，4.50g，21.0mmol)。将反应物再搅拌1.5小时，然后在惰性气氛下过滤，用旋转蒸发(25.0℃，5.00mm Hg)除去全部溶剂，得到三氟-锌-碘-烯烃试剂(大约3ml)。向上述锌试剂中加入无水DMF(10ml)，然后将该溶液加入到搅拌的7-碘-9-反-2-甲基-2-丁烯山环素游离碱(1.00g，1.57mmol)和四(三苯基膦)合钯(0.181g，0.156mmol)的无水DMF(10ml)溶液中。将该内容物加热至40℃并搅拌20分钟。然后将反应物过滤，用反相HPLC纯化，得到7-三氟烯烃山环素产物(557mg，0.0942mmol，收率60％)。LCMS m/z592.2392(M+H)。
7-(2’-吡嗪基)-9-(3’，3’，3’-三氟-丙氨基-甲基-山环素
Figure GSA00000058757300601
步骤1：
将7-碘-9-氨甲基山环素(569mg，1mmol)、三氯化铟(22mg，0.1mmol)和三氟丙醛(224μl，2mmol)溶于DMF(25ml)中并在室温下搅拌10分钟。向该溶液中一次性加入三乙酰氧基硼氢化钠(635mg，3mmol)，将反应混合物在室温下再搅拌30分钟。反应进度用HPLC和LC/MS进行监控。反应在30分钟内完成。然后除去DMF，将所得粗产物用乙醚/MeOH(100/10ml)进行沉淀。将沉淀过滤，得到黄色粉末，该产物无需进一步纯化就可用于下一步骤。
步骤2：
将7-碘-9-(3，3，3-三氟-丙氨基)-甲基-山环素(665mg，1mmol)、Pd(PPh3)4(115mg，0.1mmol)、Pd(OAc)2(22mg，0.1mmol)、CuI(19mg，0.1mmol)溶于无水DMF(30ml)中并通入氩气5分钟。向该溶液中加入2-吡嗪-锡烷(738mg，2mmol)，将反应混合物在室温下搅拌2小时。于是反应完成(用HPLC/LCMS监控)。然后通过硅藻土过滤，用5ml甲醇洗涤。将溶剂蒸发至干。所得粗产物用制备型HPLC纯化。各流分蒸发后得到黄色固体，使用MeOH/HCl溶液，将所得产物转化成其盐酸盐。LC-MS(M+1618)。
7-氨基-9-碘-多西环素
Figure GSA00000058757300611
向500mg 9-碘-多西环素的10ml甲磺酸溶液中，加入1.1当量的硝酸钠。将反应混合物搅拌数小时，并用分析型HPLC进行监控。通过将该溶液用冰水稀释，用氢氧化钠调节pH(pH～4)，再用正丁醇萃取产物，分离得到中间体(9-碘-7-硝基-多西环素)。减压蒸发溶剂，粗产物用10％Pd/C的甲醇溶液进行氢化。通过制备型HPLC得到最终产物。LCMS显示出所需要的物质；MS：586。其结构通过NMR得以证实。
7-(二甲氨基)-9-(4’，4’-二氟哌啶)-D-多西环素
Figure GSA00000058757300612
在室温下，向105mg(0.16mmol)9-(4-二氟哌啶基)-多西环素二盐酸盐的10ml甲磺酸溶液中，加入19.4mg(0.19mmol)硝酸钾(溶于4ml甲磺酸)。反应用LCMS进行监控。30分钟后，将反应混合物倒在冰上，用冰水稀释至160ml。将所得溶液加到2.5×1cm用水平衡的二乙烯基苯树脂(1000埃，5-25μm)柱上。粗反应混合物用过量的水洗涤，以除去甲磺酸，然后再用过量的1N乙酸铵洗涤，以中和粗混合物。通过用水洗涤除去过量的乙酸铵，该粗化合物通过用40％甲醇/水加上0.1％HCl洗脱进行纯化。将纯化产物蒸发至干，得到70mg 9-(4-二氟哌啶基)-7-硝基-多西环素的二盐酸盐(收率＝63％)。LCMS(MH+)623。向70mg(0.10mmol)9-(4-二氟哌啶基)-7-硝基-多西环素二盐酸盐的20ml甲氧基乙醇中，加入200ml硫酸和162ml(2mmol)37％甲醛水溶液。给反应混合物通入氩气，并且边搅拌边加入40mg 10％湿披钯碳。将反应物在室温和760托氢气下氢化12小时。粗反应物通过硅藻土(Celite)过滤并蒸发至干。粗反应混合物用制备型HPLC纯化(1英寸×25cm，Phenomenex Luna C18，10mm，梯度5-40％B缓冲液，A＝水+0.1％TFA，B＝乙腈+0.1％TFA，在280nm处检测)，得到20mg二盐酸盐产物(收率＝30％)。LCMS(MH+)621。
7-二乙氨基-9-(4’-氟-N-哌啶基甲基)-山环素
Figure GSA00000058757300621
将7-NH2-山环素(4.0g，9.32mmol)与2-甲氧基乙醇(100ml)、H2SO4(5ml 1N溶液)在250ml双颈圆底烧瓶中混合。向反应溶液中加入乙醛(5.2ml，9.32mmol)，将内容物在室温、氩气氛下搅拌20分钟。向反应物中加入Pd/C(1.25g)，内容物用氩气排空/冲洗3次。将充满氢气的气球放在反应烧瓶的瓶颈口上面，反应溶液用氢气排空/冲洗3次。在室温下，将反应物在氢气压下搅拌过夜。反应用HPLC和LC/MS进行监控，显示反应到翌日早晨才完成。所得混合物通过硅藻土过滤，并真空蒸发溶剂。将残余物再溶于水(1L)中，用Et3N调pH，至pH～5。该混合物再次通过硅藻土过滤，然后加到DVB柱上。化合物在15％CH3CN处洗脱。将净化流分蒸发并真空干燥过夜。分离得到黄色/褐色固体(7-二乙氨基山环素)，收率40％。
在100ml烧瓶中，将7-二乙氨基山环素(1.4g，2.88mmol)溶于中TFA/三氟甲磺酸(22ml/6ml)中。每20分钟向反应溶液中分批加入N-碘琥珀酰亚胺(1.2g，5.78mmol)。反应用HPLC和LC/MS进行监控，显示反应在3小时内完成。反应溶液用H2O(0.1％TFA)(30ml)稀释，然后蒸发溶剂。将残余物再溶于H2O(100ml)中，加到5g DVB柱体上。粗产物在30-50％CH3CN处洗脱。分离得到黄色/褐色粗产物，收率90％。
在1L双颈圆底烧瓶中，将该粗产物7-二乙氨基-9-碘-山环素(1.8g，2.95mmol)溶于无水DMF(100ml)中，并置于氩气氛下。向反应溶液中加入NaOAc(0.61g，7.36mmol)并在室温下搅拌45分钟。向反应物中加入Pd(PPh3)4(1.02g，8.85mmol)，将充满CO的气球放在反应烧瓶的瓶颈口上面。给反应溶液通入CO达10分钟，然后烧瓶与CO气球对接。在1小时内，通过注射泵向反应溶液加入SnBu3H(0.8g，2.95mmol)，同时加热至65℃(油浴温度)。反应用LC/MS进行监控，显示反应在加入锡烷后完成。向反应烧瓶中加入H2O(0.1％TFA，0.3L)，形成沉淀。所得混合物通过硅藻土过滤，真空蒸发滤液。分离得到褐色固体(粗产物，收率90％)。
将7-二乙氨基-9-甲酰基-山环素(0.25g，0.49mmol)溶于DMF(10ml)中。向反应溶液中加入InCl3(0.01g，0.049mmol)、4-氟哌啶.HCl(0.15g，0.98mmol)和Et3N(0.09g，0.98mmol)。将反应物在室温、氩气氛下搅拌45分钟。向反应物中加入NaCNBH3(0.043g，0.68mmol)，反应用HPLC和LC/MS进行监控。显示反应在3小时内完成，用MeOH(30ml)猝灭反应物。通过制备型HPLC分离得到最终产物(收率10％，黄色固体)。ESI-MS：m/z(M+H)601。
7-氨甲基多西环素的合成
Figure GSA00000058757300631
向1克9-叔丁基-多西环素(溶于15ml甲磺酸)中加入过量的HMBC(羟甲基-氨基甲酸苄酯)。反应混合物用分析型HPLC进行监控。LCMS显示MS：530，对应于所需要的物质7-氨甲基-9-叔丁基多西环素。所得产物通过制备型HPLC进行分离，其结构经NMR证实。除去该叔丁基/三氟甲磺酸，得到7-氨甲基多西环素，收率良好。
9-(3’3’3’-三氟丙氨基)甲基米诺环素的合成
Figure GSA00000058757300641
在一个玻璃小瓶中，将9-甲酰基-米诺环素(0.2g，0.42mmol)与InCl3(0.01g，0.005mmol)、3，3，3-三氟丙胺.HCl(0.25g，1.7mmol)、Et3N(0.17g，1.7mmol)和DMF(10ml)混合。反应物在室温、氩气氛下搅拌1小时。向反应溶液中加入NaCNBH3(0.032g，0.50mmol)，并用HPLC和LC/MS进行监控。反应在1小时内完成，用MeOH(20ml)猝灭，真空蒸发溶剂。通过制备型HPLC分离得到最终产物(收率25％，黄色固体)。ESI-MS：m/z(M+H)583。
9-(4’-二氟亚甲基-N-哌啶基)甲基米诺环素
Figure GSA00000058757300642
将无水四氢呋喃(THF，200ml)加入经火焰干燥的、置于冰浴中的0℃500ml圆底烧瓶中。通过注射器加入二溴二氟甲烷(97％，Aldrich，10.00ml，106.19mmol，4.3当量)。10分钟后，滴加六甲基亚磷酰三胺(HMPT，97％，Aldrich，19.50ml，104.07mmol，4.2当量)。澄清溶液变成乳白色，将其在0℃搅拌1小时。在0℃，通过注射器滴加4-氧代-1-哌啶甲酸叔丁酯(98％，Aldrich，5.00g，24.59mmol，1.0当量)的无水THF(50ml)溶液，通过除去冰浴使所得溶液在1小时内慢慢升至室温。然后加入锌粉(99.998％，Aldrich，粉状，-100目，6.56g，98.34mmol，4.0当量)，再加入HMPT(1.15ml，6.14mmol，25％)，将反应混合物回流3小时。加入水(250ml)和乙醚(Et2O，250ml)，所得混合物用Et2O(3次100ml)萃取。合并的有机层用饱和硫酸铜(II)(CuSO4)的水(150ml)溶液洗涤，然后再用水(150ml)洗涤。有机层经硫酸镁(MgSO4)干燥，过滤并减压蒸发，得到所需要的氟化哌啶，为黄色油状物，该产物无需进一步纯化就可直接用于下一步骤。
在室温下，在配备磁力搅拌棒的100ml圆底烧瓶中，装入BOC-保护的哌啶(2.00g，8.57mmol，1.0当量)的饱和HCl溶液/甲醇(50ml)溶液。然后将所得混合物在40℃搅拌30分钟，减压蒸发溶剂至最小体积。从Et2O中沉淀出盐酸盐，过滤并真空干燥，得到所需要的氟化哌啶(1.10g，6.49mmol，收率76％)，为米色固体，无需进一步纯化就可直接用于下一步骤。
在室温下，在配备磁力搅拌棒的经火焰干燥的50ml圆底烧瓶中，装入9-甲酰基-米诺环素(500mg，1.03mmol，1.0当量)的无水二甲基甲酰胺(DMF，10.00ml)。加入氯化铟(InCl3，99.999％，Aldrich，59mg，0.27mmol，26％)，反应混合物在30℃搅拌10分钟。加入胺(350mg，2.06mmol，2.0当量)的无水DMF(2ml)溶液，再加入三乙胺(NEt3，99.5％，Alfa-Aesar，290μl，2.08mmol，2.0当量)。然后将所得混合物在30℃搅拌1小时，加入三乙酰氧基硼氢化钠(NaBH(OAc)3，95％，Aldrich，220mg，1.04mmol，1.0当量)，再加入更多的NEt3(300μl)。2小时后，反应完毕，减压蒸发溶剂。残余物用制备型HPLC纯化(乙腈/水/0.1％三氟乙酸梯度)，得到所需要的产物，为黄色固体。MS m/z 603。
9-(4’-氟-N-哌啶基)甲基多西环素的合成
Figure GSA00000058757300651
在100ml圆底烧瓶中，将多西环素(2.5g，5.0mmol)溶于MeOH(无水)(25ml)中，并与AgSO4(3.7g，11mmol)和I2(3.1g，11mmol)混合，制备上述化合物。向反应溶液中加入浓H2SO4(2滴)，在室温、氩气氛下搅拌1小时。反应溶液在30分钟后变成嫩黄色，反应用LC/MS进行监控，显示反应在1小时内完成。向反应溶液中加入亚硫酸钠(饱和)(8ml)，形成暗黄色沉淀。将所得混合物在室温下搅拌20分钟。该混合物用CH3CN(75ml)稀释，通过硅藻土过滤并真空蒸发溶剂，得到1.7g粗产物9-碘-多西环素。
在200ml双颈圆底烧瓶中，将9-碘-多西环素(1.3g，2.4mmol)溶于无水DMF(20ml)中，然后加入Pd(PPh3)4(0.82g，0.71mmol)。将充满CO的气球放在反应烧瓶的瓶颈口上面，将细压缩气瓶中的CO直接通入反应物中。将烧瓶与气球对接，在1小时内通过注射泵加入SnBu3H(0.70g，2.7mmol)。在加入锡的过程中将反应溶液加热至65℃。反应用LC/MS进行监控，显示反应在一加入锡后就完成。然后向反应溶液中加入水(0.1％TFA)(200ml)，形成黄色沉淀。所得混合物通过硅藻土过滤，真空蒸发滤液。分离得到褐色/黄色固体(收率50％)。
在一个玻璃小瓶中，将(9-甲酰基-多西环素(0.20g，0.42mmol)与InCl3(0.01g，0.042mmol)、4-氟哌啶(0.13g，0.84mmol)、Et3N(0.09g，0.84mmol)和DMF(5ml)混合。所得混合物在室温、氩气下搅拌30分钟。向反应小瓶中加入NaCNBH3(0.037g，0.59mmol)，反应物在室温、氩气下继续搅拌。反应用LC/MS和HPLC进行监控，显示反应在1小时后完成。反应物用MeOH(15ml)猝灭，真空下抽空溶剂。通过制备型HPLC分离得到产物(收率10％，黄色固体)。ESI-MS：m/z(M+H)559。
9-(苄基-甲基-氨基)-丙炔基)-米诺环素的合成
Figure GSA00000058757300671
将7-碘-米诺环素(1.08g，1.86mmol)(溶于25ml乙腈)脱气后通入氮气(3次)。向该悬浮液中加入Pd(OAc)2(20mg，.089mmol)、CuI(10mg，.053mmol)、(邻甲苯基)3P(56mg，.186mmol)，再通入氮气几分钟。向该悬浮液中加入苄基-甲基-丙-2-炔基-胺(318μl，2mmol)和三乙胺(1ml)。悬浮液在加入Et3N后变成褐色溶液。然后将反应混合物加热至70℃达2小时。反应进度用HPLC/LCMS进行监控。然后将反应物冷却至室温，通过硅藻土过滤。蒸发溶剂，得到褐色固体，该产物在制备型HPLC上纯化，得到所需要的化合物。LC-MS(M+1 615)。
8-(2’-[(2’-氟-乙氨基)甲基]-苯基)-山环素的合成
Figure GSA00000058757300672
步骤1：
在氩气氛下，向搅拌的(在0℃冷却，冰-浴)9-氨基-山环素(7g，16.3mmol)的200ml MeOH溶液中，慢慢加入48％HBF4溶液(5.32ml，40.75mmol)。5分钟后，慢慢加入(滴加)n-BuNO2(2.1ml，17.93mmol)。将反应混合物在0℃搅拌3小时(用HPLC/LC-MS进行监控)。然后向反应混合物中加入NaN3(1.06g，16.3mmol)(全都立即加入)。将反应混合物在0℃再搅拌3小时(用HPLC/LC-MS进行监控)。将反应混合物慢慢倒入搅拌着的乙醚(～1L，冰-浴温度)中。得到黄色沉淀，将其过滤，用乙醚(20ml×3)洗涤并真空干燥，将小瓶密封，于0℃保存。分离得到7g产物。
步骤2：
向烧瓶中加入氢溴酸(30％的乙酸溶液)(14ml)并冷却至0℃。向该烧瓶中再加入9-叠氮基-山环素(1g，2.2mmol)，将反应物搅拌1小时。1小时后，反应完成。在300ml乙醚中反应混合物形成沉淀。静置溶液后，倾析上层乙醚层，将反应混合物真空干燥。然后将褐色-黑色固体溶于甲醇中，用乙醚沉淀。将所得固体过滤并真空干燥。
步骤3：
在氩气氛下，向搅拌的(在0℃冷却，冰-浴)8-溴-9-氨基-山环素(828mg，1.6mmol)的200ml MeOH溶液中，慢慢加入48％HBF4溶液(0.53ml，4.0mmol)。5分钟后，慢慢加入(滴加)n-BuNO2(0.2ml，1.79mmol)。然后将反应混合物在0℃搅拌2小时，室温下静置过夜(用HPLC/LC-MS进行监控)。蒸发溶剂，所得粗产物用乙醚(300ml)沉淀。将所得固体过滤并真空干燥。
步骤4：
将8-溴-山环素(492mg，1mmol)和Pd(OAc)2(22mg，0.1mmol)溶于甲醇(150ml)中并通入氩气，同时将反应混合物在65℃(油浴温度)进行加热。10分钟后，加入碳酸钠的水溶液(315mg，3mmol 10ml的水溶液)。得到黄色沉淀，将其再加热10分钟，然后加入硼酸的DMF溶液(300mg，2mmol的10ml DMF溶液)。将反应物在65℃加热3小时。反应用HPLC/LCMS进行监控。使混合物冷却至室温，然后通过硅藻土过滤。蒸发溶剂，所得粗产物用甲醇/乙醚(10/200ml)沉淀。然后将粗产物过滤并真空干燥。所得黄褐色产物无需进一步纯化就可直接用于下一步骤。
步骤5：
在氩气氛下，向8-(2-甲酰基-苯基)-山环素(518mg，1mmol)的30mlDCE溶液中，加入2-氟-乙胺盐酸盐(198mg，2mmol)和三乙胺(202μl，2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应用HPLC/LCMS进行监控，显示反应在2小时内完成。然后蒸发溶剂，粗产物用制备型HPLC纯化，得到所需要的化合物。LC-MS(M+1566)。
7-吡唑基-山环素
Figure GSA00000058757300691
向搅拌的7-碘山环素(100mg，0.153mmol)的DMF(1ml)溶液中，加入吡唑(pyrozole)-4-硼酸频哪醇环酯(77mg，0.40mmol)、甲醇(1.5ml)、四(三苯基膦)合钯(18mg，0.015mmol)和含250mg CsCO3的0.7ml水溶液。然后将反应混合物在100℃下微波辐射5分钟。反应物用100ml水稀释，用TFA使pH降至2。该溶液通过硅藻土过滤，加到二乙烯基苯树脂(DVB)填料上。含有产物的填料用水(200ml)洗涤，最终化合物用MeCN洗脱并通过旋转蒸发浓缩。粗产物用反相HPLC纯化，得到最终产物(64mg，0.12mmol，收率75％)LCMS m/z＝481.2115(M+H)。
9-[(2，2，2-三氟-乙基)-亚肼基甲基]-米诺环素的合成
Figure GSA00000058757300692
在氩气氛下，向9-甲酰基米诺环素(485mg，1mmol)的30ml DMF溶液中，加入三氯化铟(22mg，0.1mmol)和三氟乙基肼(228μl，2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。反应用HPLC/LCMS进行监控，显示反应在30分钟内完成。蒸发溶剂，粗产物用制备型HPLC纯化，得到所需要的化合物。LC-MS(M+1582)。
9-(1’-异丙基-4’-哌啶基)氨基山环素的合成
Figure GSA00000058757300701
向9-氨基山环素盐酸盐(0.5g，1mmol)的40ml甲醇溶液中，加入1-异丙基-4-哌啶酮(0.14g，2mmol)。将所得溶液在室温下搅拌5分钟。加入氰基硼氢化钠(62.5mg，1mmol)，再加入4ml AcOH。将混合物在室温下搅拌1小时，直到原料消失为止。将悬浮液过滤，用HPLC纯化，得到标题化合物(210mg)。LC-MS(M+1 555)。
9-(3-叔丁基-N-咪唑基)-甲基)-米诺环素的合成
Figure GSA00000058757300702
向搅拌的9-氨甲基-米诺环素(2.50g，4.14mmol)的DMF(25ml)和MeOH(15ml)溶液中，加入1-溴频哪酮(1.34ml，1.01g，5.63mmol)和Cs2CO3(5.0ml 1N水溶液，5.0mmol)。将反应物在压力容器中用微波辐射加热到100℃达15分钟。内容物用水(1.0L)稀释，用Na2CO3调pH至6。该溶液通过硅藻土过滤，加到二乙烯基苯树脂填料上。所得产物用水(500ml)洗涤，然后用MeCN洗脱并通过旋转蒸发浓缩。粗产物用反相HPLC纯化，得到叔丁基-酮中间体(680mg，1.90mmol，收率50％)。向搅拌的叔丁基-酮中间体(68mg，0.190mmol)的甲酰胺(1.0ml)溶液中，加入三乙胺(0.020ml，28mg，0.27mmol)，至调节pH为8。将反应物在压力容器中用微波辐射加热到100℃达5分钟。内容物用水(100ml)稀释，然后用TFA调pH至2。该溶液通过硅藻土过滤，加到二乙烯基苯树脂填料上。所得产物用水(200ml)洗涤，然后用MeCN洗脱并通过旋转蒸发浓缩。粗产物用反相HPLC纯化，得到最终化合物(6.0mg，10μmol，收率4％)LCMS m/z＝594.4863(M+H)。
9-(2-巯基-5-甲基-N-咪唑基)-甲基米诺环素的合成
Figure GSA00000058757300711
向搅拌的9-氨甲基-米诺环素(2.00g，4.12mmol)的DMF(12ml)溶液中，加入MeOH(6.0ml)和乙酸(3.0ml)，再加入KSCN(0.400g，4.12mmol)和丙酮醇(0.400ml，0.370g，5.00mmol)。将反应物在压力容器中用微波辐射加热到100℃达15分钟。内容物用水(1.0L)洗涤，然后用Na2CO3调pH至6。该溶液通过硅藻土过滤，加到二乙烯基苯树脂填料上。所得产物用水(500ml)洗涤，然后用MeCN洗脱并通过旋转蒸发浓缩。粗产物用反相HPLC纯化，得到最终产物(620mg，1.06mmol，收率26％)LCMS m/z＝584.3998(M+H)。
7-(2’，2’-二甲基-丙基)氨基甲基山环素的合成
Figure GSA00000058757300712
将1g 7-氨甲基-山环素、3当量的三甲基乙醛和1当量的三氯化铟溶于10ml DMF中。将混合物在室温下搅拌15分钟。向该混合物中加入3当量的三乙酰氧基硼氢化钠。将所得反应混合物搅拌数小时。反应用分析型HPLC进行监控。LCMS显示MS：514，这对应于所需要的物质。产物通过制备型HPLC进行分离，其结构经NMR加以证实。
9-(苯并咪唑基)-米诺环素的合成
Figure GSA00000058757300721
向搅拌的9-甲酰基米诺环素的三氟乙酸(TFA)盐(488mg，1.47mmol)的DMF(3ml)和MeOH(2ml)溶液中，加入1，2-亚苯基二胺(80mg，0.74mmol)。将反应物加热至50℃，反应在5分钟内完成。内容物用水(500ml)稀释，用TFA调pH至2。该溶液通过硅藻土过滤，加到二乙烯基苯树脂填料上。含产物填料用水(300ml)洗涤，然后用MeCN洗脱并通过旋转蒸发浓缩。粗产物用反相HPLC纯化，得到苯并咪唑产物(100mg，0.175mmol，收率10％)LCMS m/z＝574.3637(M+H)。
实施例2：体外最小抑制浓度(MIC)测定
下述实验用于测定四环素化合物对普通细菌的作用。将2mg各化合物溶于100μl DMSO中。然后将该溶液加入到已调节阳离子的Mueller Hinton肉汤(CAMHB)中，化合物终浓度为200μg/ml。把四环素化合物溶液稀释至体积50μl，试验化合物浓度为0.098μg/ml。用试验菌株的对数期新鲜肉汤培养物进行光密度(OD)测定。进行稀释使得细胞最终密度为1×106CFU/ml。OD＝1时，不同属细菌细胞密度应该大约为：
大肠杆菌(E.coli)            1×109CFU/ml
金黄色葡萄球菌(S.aureus)    5×108CFU/ml
肠球菌(Enterococcus sp.)    2.5×109CFU/ml
向微量滴定板各孔中加入50μl细菌细胞悬液。细菌细胞最终密度应该大约为5×105CFU/ml。将这些板在环境空气培养箱中于35℃培养约18小时。用微量板读数仪读板，必要时肉眼检测。MIC定义为抑制生长的最小四环素化合物浓度。
等同实施方案
本领域技术人员将会知道或者仅仅使用常规实验就能够确定本文所述具体方法的许多等同实施方案。这样的等同实施方案被认为落入本发明范围内，而且由所附权利要求书所涵盖。整个申请中引用的所有参考文献、专利和专利申请的内容全都通过引用结合到本文中。这些专利、申请和其它文献中的合适成分、工艺和方法可选择用于本发明及其实施方案中。

Claims (9)

1.一种下式II的化合物或其药物可接受的盐、酯或前体药物：
Figure FSA00000058757200011
其中：
X为CR6’R6；
R3为氢；
R2、R2’、R5、R6、R6’、R8、R10、R11和R12各自为氢；
R4’、R4”、R7’和R7”各自为低级烷基；
R4为NR4’R4”；
R7为NR7’R7”或氢；
R9为-CH2NR9aR9b，其中R9a为-(CH2)2-CF3，而R9b为氢；或者R9a和R9b连接在一起形成在4位被一个或多个氟取代的哌啶环或者被-CHF2基团取代的哌啶环。
2.权利要求1所述的化合物，所述化合物选自：
Figure FSA00000058757200012
及其药物可接受的盐、酯和前体药物。
3.权利要求1或2的化合物在制备用于治疗患者的四环素敏感性疾病的药物中的用途。
4权利要求3的用途，其中所述四环素敏感性疾病为细菌感染、病毒感染或寄生物感染。
5.权利要求4的用途，其中所述细菌感染与大肠杆菌(E.coli)相关。
6.权利要求4的用途，其中所述细菌感染与金黄色葡萄球菌(S.aureus)相关。
7.权利要求4的用途，其中所述细菌感染与粪肠球菌(E.faecalis)相关。
8.权利要求6的用途，其中所述细菌感染为耐其它四环素类抗生素的细菌感染。
9.权利要求5的用途，其中所述四环素敏感性疾病为疟疾。
10.一种药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的权利要求1或2的化合物和药物可接受的载体。
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