LU86484A1 - Sels de furosemide - Google Patents

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tetra
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Description

v *_ ,
SELS DE FUROSEMIDE
5 La furosémide est l'acide 4-chloro-N-furfuryl-5-sulfamoyl-anthrani- lique. La United States Pharmacopeia (USP) le reconnaît comme étant un diurétique et on l'utilise dans la pratique médicale comme agent diurétique, hypertenseur et antihypercalcémique. Ses formes de dosage pharmaceutiques habituelles sont soit injectables contenant 10 mg/ml de furosémide 10 sous sa forme de sel de sodium, soit de comprimés contenant 20, 40 ou 80 mg de furosémide par comprimé.
Les formes de dosage injectables ou de pastille, qui posent de grands problèmes à de nombreux patients, sont employées pour administrer la furosémide â cause de sa faible solubilité dans l'eau. La furosémide est 15 indiquée dans la USP comme étant pratiquement insoluble dans l'eau, ce qui correspond â une solubilité inférieure â 0,1 mg/ml.
On a constaté que certains sels d'onium de la furosémide, notamment, les sels d'ammonium quaternaire, préparés à partir des sels et hydroxydes de choline, bétalne, tétra-alkylammonium, tëtra-arylammonium, aralkyl-20 ammonium et alkarylammonium, sont susceptibles de fournir des systèmes d'apport de furosémide plus utiles du point de vue pharmaceutique, plus stables physiquement et chimiquement et d'une meilleure disponibilité biologique.
Les sels de furosémide préparés en accord avec la présente invention 25 ont des solubilités dans l'eau notablement plus élevées que la furosémide. Par exemple, le sel de choline de la furosémide présente une solubilité dans l'eau d'environ 770 mg/ml, ce qui est équivalent à une solution dans l'eau d'une concentration d'environ 590 mg/ml.
Un des buts de l'invention est de procurer des sels de furosémide de 30 formule générale:
* 4 V
2 COO“ nhch2-^ R1+ (I) 5 h2n2os/^y^
CI
dans laquelle R* représente un radical dérivé d'au moins un composé d'ammonium quaternaire de formule II telle que celle indiquée ci-dessous.
10 Des composés d'ammonium utiles sont conformes â la formule suivante: R2 R3 - N - R5\ X" (II) '4 dans laquelle: 2 3 4 5 15 R , R , R et R sont indépendamment choisis dans le groupe constitué par un radical alkyle, aryle ou un autre radical lié par un atome de carbone â l'atome d'azote; et X lorsqu'il est présent, représente un radical hydroxyle ou un halogé-nure.
20 Des mélanges de ces composés sont également utilisables.
2 5
On préfère généralement que les radicaux R â R soient choisis de façon à représenter des groupes organiques ne contenant pas de substituants qui puissent interférer de façon significative avec la fonctionnalité de l'atome d'azote de l'ammonium.
25 C'est un autre but de l'invention que de procurer des préparations pharmaceutiques contenant un ou plusieurs composés de formule I.
C'est encore un autre but de la présente invention que de procurer un procédé de préparation de sels de furosëmide solubles dans l'eau, ce procédé comprenant une étape de mise en contact de la furosémide avec au 30 moins un réactif à base d'ammonium quaternaire dans des conditions convenables.
Les dérivés de furosémide selon l'invention possèdent plusieurs avantages par rapport aux formes de ce médicament selon l'art antérieur.
La disponibilité biologique étant proportionnelle au taux de dissolu- 35 tion d'un médicament dans l'eau, la disponibilité biologique de ces dérivés de furosémide sous leurs formes de dosage solides par voie orale est supérieure à celle de la furosémide dans ses formes de dosage solides par voie orale.
3 R.E. Cutler et A.D, Blair, Cli ni cal Pharmacokinetics, 4, 279-296 (1979) concluent que les pastilles de furosémide du commerce présentent une disponibilité biologique de 60 à 69¾ chez des sujets sains, et de 43 à 46% chez des patients urémiques par comparaison aux formulations destinées à 5 être injectées.
De plus, on peut préparer des formes de dosage pharmaceutiques solides par vole orale plus stables a partir du sel de choline de la furosémide et de composés analogues. Il est connu que la furosémide est très instable dans des milieux acides et qu'elle est chimiquement stable 10 dans des milieux alcalins; cf. J.E. Cruz et coll., International Journal of Pharmaceutics 2, 275-281 (1979) et A.G. Ghanekar et coll., Journal of Pharmaceutical Sciences, 67, 808-811 (1978).
Le pH d'une solution saturée du sel de choline de la furosémide étant d'environ 8,2, il est donc basique et on peut s'attendre à ce qu'elle soit 15 stable.
Les systèmes d'apport intraveineux contenant les sels selon l'invention sont supérieurs à ceux contenant le sel de sodium de la furosémide que l'on utilisait jusqu'à maintenant parce que le médicament est un naturé-tlque et parce que l'on peut obtenir une concentration en furosémide plus 20 élevée, ce qui permet d'injecter un volume de fluide plus faible pour le même effet.
Les composés selon l'invention peuvent s'utiliser dans des formes de dosage liquides par voie orale à cause de leur solubilité dans l'eau. Les patients qui ne pouvaient pas avaler facilement des pastilles étalent 25 forcés jusqu'à maintenant d'utiliser la voie par injection intraveineuse. Une solution de sel de choline de la furosémide à 1% a un pH d'environ 6,8 et elle devrait donc convenir comme ingrédient d'un sirop, d'un élixir ou d'un autre système partiellement ou totalement liquide approprié.
D'autres aspects et avantages de la présente invention apparaîtront à 30 la lecture de la description suivante de la présente invention.
L'invention a pour objet des nouveaux sels solubles dans l'eau de la furosémide et leur utilisation dans des formulations pharmaceutiques.
Les sels préparés conformément à la présente invention sont obtenus en faisant réagir la furosémide avec un ou plusieurs réactifs contenant de 35 l'azote, c'est-à-dire des bases azotées convenables qui, dans des conditions convenables, donnent des radicaux ammonium cationiques, c'est-à-dire quaternaires. Les réactifs utiles comprennent ceux qui donnent des radicaux
' V
4 choHne, bétaine, tétra-alkylammonium, aryl-alkylammonium et tétra-arylammonium, etc.
Par "alkyle", on entend des radicaux substitués et non substitués qui contiennent des groupe conformes a la formule CnH2n+r 0n envisage géné-5 râlement des radicaux alkyles en C1 a C20* et de préférence en Cj à Cg.
Par "aryle", on entend des radicaux substitués et non substitués contenant des groupes présentant un caractère aromatique. Il s'agit généralement de groupes aromatiques en Cg â C3Q, et de préférence en Cg a c12, par exemple des groupes phënyles substitués et non substitués.
10 Les substituants des groupes aryle/alkyle du réactif contenant de l'azote qui doivent réagir avec la furosëmide peuvent être l'un quelconque des radicaux qui, lorsqu'ils sont présents, n'altèrent pas, de façon significative, la fonction chimique de ce réactif, par exemple des groupes hydroxyles, des groupes carboxyles, etc.
15 Par "conditions convenables", on entend que les sels se préparent'de préférence en présence de réactifs et en utilisant des températures et des pressions qui facilitent la réaction.
Les réactifs utiles peuvent comprendre le chlorure de potassium, le chlorure de sodium, etc. On préfère en général des réactifs alcalins. On 20 préfère surtout les halogénures de métaux alcalins. Le chlorure de potassium est un réactif que l'on préfère particulièrement. On peut utiliser des mélanges de ces réactifs.’
Les températures et les pressions que l'on emploie dans la mise en oeuvre de la présente invention en sont pas critiques. Sont en général 25 utiles des températures d'environ 25° a environ 40°C. Les pressions peuvent varier dans de larges limites, de façon typique, entre environ 0,5 et environ 3 atmosphères.
Bien que l'on envisage des réactions sans solvant, les réactions ont généralement lieu en présence d'un ou de plusieurs solvants. Les solvants 30 réactionnels utiles comprennent des composés polaires en à C2g, les alcools en S Cjq étant ceux que Ton préfère. Le mêthanol et d'autres alkanols sont des solvants que Ton préfère surtout. On peut utiliser des mélanges de solvants.
A la suite de la réaction, on peut précipiter le ou les composés de 36 furosémide recherchés ou extraire les sels à partir d'un résidu de filtration huileux en utilisant un solvant extrêmement polaire. Les solvants extrêmement polaires utiles comprennent l'acétone, l'éthanol, etc. Sont également utiles des mélanges de solvants.
J
* ' i, 5
On peut utiliser d’autres techniques de récupération classiques en combinaison avec, ou au lieu de, n’importe quelles des techniques décrites ci-dessus.
Préparations pharmaceutiques 5 Les composés de furosémide préparés en accord avec la présente invention sont habituellement des sels dont les solutions saturées présentent des pH dans l'intervalle d'environ 6,5 à environ 8,5. En tant que tels, ils sont extrêmement utiles dans la préparation de formes de dosage par voie Intraveineuse et par voie orale, entre autres.
10 Des formulations par voie orale qui contiennent les dérivés selon l'invention peuvent également contenir une ou plusieurs variétés d'excipients classiques. Peuvent ainsi être présents des additifs, tels que des colorants, des édulcorants, des stabilisants, des liants, des supports, etc. L'un des groupes d'additifs que l'on préfère, consiste en un support, 15 parmi lesquels on peut citer â titre d'exemple l'amidon et le lactose. Ces additifs sont généralement présents dans les compositions utilisables par voie orale à des concentrations d'environ 60 5 environ 80% en poids par rapport au poids total de la composition.
Il est devenu possible de préparer une forme de dosage liquide par 20 voie orale de la furosémide grâce à la bonne solubilité dans l'eau de dérivés de furosémide, tel par exemple le sel de choline. Aucune formulation liquide par vole orale de la furosémide n'existait jusqu'à maintenant et les patients qui étaient incapables d'avaler des pastilles, étaient soumis â des injections intraveineuses répétitives.
25 Une solution aqueuse â 1% (p/v) de sel de choline de la furosémide a un pH d'environ 6,8. Il est donc simple de préparer à partir de cette solution un sirop ou un élixir pharmaceutiquement attractif et à partir duquel le médicament puisse être rapidement absorbé après l'ingestion dans le courant sanguin.
30 Une composition de sirop que l'on préfère à base d'un sel selon l'Invention devrait contenir par litre:
Ingrédient quantité . sel de choline de la furosémide .......... 11,10 g . solution de sorbitol, USP 70% ............ 150,00 ml 35 . sucre inverti (inverti à 50-60%) ......... 800,00 g . glycérine, USP ........................... 50,00 ml . rouge *33 D & C Fuchsine acide K 7057 .... 0,016 g . caramel, résistant à l'acide ............. 1,04 g » 6 . menthol, USP ............................. 0,03 g . parfum de crème de vanille PFC 8484 ...... 4,00 ml . parfum de menthe PFC 8558 ................ 4,00 ml . eau potable, q.s. pour ................... 1 000,00 ml 5 Le citrate de potassium et un autre réactif convenable peuvent être ajoutés pour ajuster le pH à environ 8, si on le souhaite.
Cette formulation n'est donnée qu'à titre d'illustration et on ne doit pas l'interprêter comme pouvant limiter l'invention â la combinaison particulière des ingrédients qui y sont contenus.
10 Des préparations injectables contenant les nouveaux dérivés selon l'invention peuvent être fournies sous la forme de solutions prêtes à l'emploi ou de concentrés solides ou liquides à mélanger à l'eau ou à un ou plusieurs autres milieux convenables avant l'utilisation. L'eau, avec ou sans autres milieux, constitue en général d'environ 20 à 30¾ en poids des 15 formulations injectables.
Dans un mode de réalisation préféré, on prépare une injection de furosémide USP en dissolvant de la furosëmide dans l'eau à injecter â l'aide de l'hydroxyde de sodium pour obtenir une concentration en furosémide de 10 mg/ml. Ce produit cristallise â la température du réfrigéra-20 teur (4°C) de telle sorte que sa concentration â la température ambiante (25°C) doit être proche de la saturation. Une solution simple d'environ 13,1 mg/ml de sel de choline de la furosémide dans l'eau pour injection sera physiquement stable, elle donnera 10 mg/ml de furosëmide et ne contient pas d'ions sodium. On peut utiliser des concentrations plus élevées, le pH 25 des solutions de sel quaternaire de furosémide étant proche de celui du sang. Une solution saturée de sel de choline de la furosémide dans l'eau a un pH de 8,2.
L'invention sera mieux comprise à la lumière de l'exemple suivant.
On prépare le sel de choline de la furosëmide en faisant réagir la 30 furosémide avec l'hydroxyde de potassium et le chlorure de choline dans un rapport molaire 1/1/1 dans le mëthanol. 3,3 g de furosémide, 0,56 g d’hydroxyde de potassium et 1,39 g de chlorure de choline sont placés dans un ballon de 250 ml. On ajoute 80 ml de mëthanol et on mélange avec application d'ultrasons jusqu'à ce que tous les réactifs passent en solution. On 35 filtre alors le mélange â travers un entonnoir filtrant fin et on évapore le solvant. On traite le résidu huileux à l'acétone pour obtenir un précipité, on recristallise deux fois le précipité dans un mélange 50/50 de propanol-2 et éthanol, on recueille la matière cristalline et on sèche au 7 i four sous vide è 70°C. Propriétés: solide cristallin blanc, point de fusion: 172,0-173,5°C.
Structure: C00" 5 JL 0 nhch9 N (ch-)-n+ch9ch?ch
ijr U
h2n2os y
Cl
10 L
Poids moléculaire: 433,5.
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule:
C17H24C,N3°6S
et on obtient les valeurs suivantes:
15 C H N Cl S
- calculées .......,.. 47,05 5,53 9,68 8,18 7,38 - trouvées .......... 47,14 5,57 9,44 8,48 7,66
On peut réaliser des variations raisonnables telles que celles auxquelles pourrait penser un homme de l'art habile sans qu'il n'échappe ? 20 la portée de la présente invention.
25 30 35

Claims (9)

1. Composés dérivés de la furosémide correspondant â la formule générale: C00" ~ 5 /0 ^ | — NHCH2— R1+ (I) Cl 10 ^ dans laquelle R* représente un radical dérivé d'au moins un composé d'ammonium quaternaire de formule II: R2 R3 - N - R5+, X" (II) '4 15 r dans laquelle: 2 3 4 5 R , R , R et R sont indépendamment choisis parmi un radical alkyle, aryle ou un autre radical lié â l'atome d'azote par un atome de carbone; et 20. représente un radical hydroxyle ou un halogënure.
2. Composés selon la revendication 1, dans lesquels R dérive d'au moins un sel ou hydroxyde choisi dans le groupe constitué par les sels et hydroxydes de choline, bétaine, tétra-alkylammonium, alkyl-arylammonium et tétra-arylammonium. 25 3,- Composé selon la revendication 2, dans lequel R1 contient un reste de choline. 4, - Composé selon la revendication 2, dans lequel R* contient un reste de bétaïne.
5. Composition pharmaceutique contenant un ou plusieurs composés de 30 la furosémide correspondant â la formule: ~ C00" - NHCH2~j^ ^ R1+ (I) Cl 35 9 * · • # dans laquelle R* représente un radical dérivé d'au moins un composé d'ammonium quaternaire de formule II: R2 R3 - N - R5+, X" (II) '4 5 r dans laquelle: R2, R3, R4 et R^ sont indépendamment choisis parmi un radical alkyle, aryle ou un autre radical lié à l'atome d'azote par un atome de carbone; et 10. représente un radical hydroxyle ou un halogénure.
6.- Composition pharmaceutique selon la revendication 5, caractérisé en ce que R dérive d'au moins un sel ou hydroxyde choisi dans le groupe constitué par les sels et hydroxydes de choline, bétaTne, tétra-alkylammonium, a1kyl-arylammonium et tétra-arylammonium. 15 7.- Composition pharmaceutique selon la revendication 5, dans lequel R* contient un reste de choline.
8. Composition pharmaceutique selon la revendication 5, dans lequel R* contient un reste de bétaine.
9. Procédé de préparation de dérivés de furosémide solubles dans 20 l'eau qui consiste â mettre la furosémide en contact avec au moins un réactif d'ammonium quaternaire dans les conditions convenables, le réactif d'ammonium étant conforme’à la formule: R2 R3 — N — R5+, X** (II) '4 25 ΙΓ dans laquelle: R2, R3, R4 et R5 sont indépendamment choisis parmi un radical alkyle, aryle ou un autre radical lié â l'atome d'azote par un atome de carbone; et 30. représente un radical hydroxyle ou un halogénure.
10.- Procédé selon la revendication 9, dans lequel le réactif à base d'ammonium quaternaire est choisi dans le groupe constitué par les sels et hydroxydes de choline, bétaïne, tétra-alkylammonium, al kyl-arylammonium et tétra-arylammonium. 35 11.- Procédé selon la revendication 9, dans lequel le réactif d'ammo nium quaternaire contient un résidu de choline. ' „ ψ 10 12, - Procédé selon la revendication 9, dans lequel le réactif d'ammonium quaternaire comprend du chlorure de choline.
13. Procédé selon la revendication 9, dans lequel le réactif d'ammonium quaternaire contient un reste de bétafne.
14. Procédé selon la revendication 9, dans lequel le réactif d'ammo nium quaternaire est la bëtafne. 10 15 20 25 30 35
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