FR2620450A1 - Nouveaux sels de composes organogermaniques et medicaments les contenant - Google Patents
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Abstract
De nouveaux sels de composés organogermaniques sont formés à partir des composés organogermaniques représentés par la formule 1 suivante : (CF DESSIN DANS BOPI) (dans laquelle M représente un atome d'oxygène ou de soufre; et R1 , R2 , R3 et R4 peuvent être semblables ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe aryle) et de composés ayant des groupes basiques; des médicaments contenant ces nouveaux sels comme produits actifs sont utiles notamment comme modificateurs des réactions biologiques et agents antitumoraux.
Description
La présente invention concerne de nouveaux sels de composés
organogermaniques et des médicaments Les contenant. Comme l'indiquent plusieurs références de la littérature, telLes que "Pharmaceutical Activity of Organogermanium Compound Ge-132 (Introduction)" d'Hiroshi Satoh et Kohei Miyao et "Inhibition of Tumor Growth and Metastasis in Association with Modification
of Immune Response by Novel Organic Germanium Com-
pounds", J. of BioLogicaL Response Modifiers, 4, 159-168 (1985) de Nobuo Tanaka et coll, les composés organiques du germanium répondant à la formule (1) présentent d'excellentes caractéristiques comme modificateurs des réactions biologiques et sont par exemple actifs pour l'induction d'interféron et l'activation des macrophages
ou cellules "tueuses naturelles" (NK) et ont des activi-
tés antitumorales qui en découlent. De plus, comme ces
composés présentent des activités pharmaceutiques sou-
haitables, telles que la capacité de régulation des enzymes dégradant les enképhalines et d'amélioration du métabolisme du calcium, et ont également un faible taux de toxicité, il semble qu'on puisse les utiliser comme
agents pharmaceutiques.
Cependant, comme les composés représentés par la
formule (1), tels que le sesquioxyde de carboxyéthyl-
germanium (c'est-à-dire O3(GeCH2CH2COOH)2 répondant à la formule (1) dans laquelle M est un atome d'oxygène et R1 à R4 sont chacun un atome d'hydrogène et qu'on appelle
ci-après Ge(O,H)), ont généralement une faible solubi-
lité dans l'eau et sont donc difficiles à dissoudre dans les solvants organiques habituels, on ne peut pas les préparer directement sous forme de médicaments liquides tels que les solutions injectables. De plus, lorsqu'on
les administre par voie orale, ils présentent des incon-
vénients, tels qu'une faible biodisponibilité et une demi-vie brève dans Le sang par suite de leur très
médiocre absorption.
Cependant, comme les composés décrits ci-dessus ont des groupes carboxyles, on pourrait Les transformer par neutralisation en composés solubles dans l'eau. Par exemple la neutralisation du GeCO,H) décrit cidessus avec du bicarbonate de sodium (NaHC03) ou de l'hydroxyde de sodium (NaOH) permet de préparer une solution aqueuse
contenant 10 % en poids de GeCO,H).
Comme un sel minéral du GeCO,H) décrit ci-des-
sus, tel que le sel de sodium (Na), de potassium (K) ou de calcium (Ca), a une très mauvaise cristallinité et est hygroscopique, on ne peut pas l'obtenir sous forme
de cristaux. De plus, comme le Ge(O,H) est un acide fai-
ble, la solution aqueuse obtenue par sa neutralisation
complète avec une base minérale est alcaline.
L'invention découle de recherches approfondies
effectuées par la demanderesse pour résoudre les incon-
vénients précités des composés connus.
La demanderesse a pris soin de s'assurer de l'innocuité des composés décrits ci-dessus du fait qu'ils sont destinés à l'emploi comme agents pharmaceutiques.
L'invention concerne des sels des composés orga-
nogermaniques exprimés par la formule (1) suivante: R1R M3 (Ge-C-C-COOH)2.
.. (1) 2 4 (dans laquelle M représente un atome d'oxygène ou de soufre et R1, R2, R3 et R4, qui peuvent être semblabLes ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe aryle) avec des..DTD: composés ayant des groupes basiques.
Les composés organogermaniques précités vont
maintenant être décrits.
Ces composés ont des squelettes fondamentaux dans Lesquels des dérivés d'acide propionique ayant des substituants R1, R2, R3 et R4 sont liés à des atomes de germanium, les atomes de germanium des squelettes fondamentaux étant liés à des atomes d'oxygène (lorsque M = O) ou des atomes de soufre (lorsque M = S) dans le
rapport de 2/3.
Les substituants R1, R2, R3 et R4 peuvent être semblables ou différents et sont chacun un atome d'hydrogène, un groupe aLkyle inférieur, tel que méthyle, éthyle, propyle ou butyle, ou un groupe aryle,
tel que phényle.
Les substituants R1 et R2 sont liés à l'atome de carbone en position a par rapport à l'atome de germanium
et les substituants R3 et R4 sont liés à l'atome de car-
bone en position f par rapport à l'atome de germanium.
On peut citer en premier les lysozymes comme composés ayant des groupes basiques utiLes pour former des sels avec les composés organogermaniques décrits ci-dessus.
Les lysozymes, qui sont des zymoprotéines basi-
ques pures ayant une forte stabilité, sont généralement présents dans divers tissus de nombreux types de plantes et d'animaux, y compris l'homme, fonctionnent comme substances protectrices naturelles et sont utilisés comme agents pharmaceutiques. Un lysozyme a la structure d'un polypeptide simple constitué de 129 sous-unités d'amino-acides de vingt types différents liés par quatre ponts disulfures, a un poids moléculaire d'environ 14 400 100 et présente un point isoélectrique à un pH
de 10,5 à 11,0.
De plus, dans l'invention, les groupes COOH de chacun des composés organogermaniques sont liés aux amino-acides libres des molécules de lysozymes ou à la totalité ou à une partie de leurs groupes basiques, tels
que les groupes guanidines ou les groupes imidazoles.
Les sels de l'invention peuvent être facilement produits par réaction entre les composés représentés par -la formule (1) et les lysozymes selon des réactions classiques entre les acides et les bases. Les produits réactionnels obtenus sont cristallins et peuvent donc
être séparés ou recristallisés, par exemple dans un sys-
tème constitué d'eau et d'alcool.
Par exemple, comme le sel neutre produit à par-
tir de Ge(O,H) et d'un lysozyme a une bonne cristalli-
nité et se dissout progressivement dans les solvants, sa libération est prolongée et il peut être maintenu comme médicament à longue durée d'action à une certaine concentration dans le sang, grace à un dispositif tel qu'un médicament à rétention gastrique, si bien que ce sel peut être présenté sous forme de médicaments ayant
des taux élevés de biodisponibilité.
Des amino-acides basiques peuvent également être
utilisés comme composés ayant des groupes basiques.
Des exemples des amino-acides basiques utilisés dans l'invention comprennent la L-lysine, la L-arginine et la L-histidine. Dans ce cas, dans l'invention, les groupes COOH des composés organogermaniques sont liés à
des groupes amino ou imino des amino-acides basiques.
Les sels de l'invention décrits ci-dessus peu-
vent être facilement produits avec un bon rendement par réaction entre les composés répondant à la formule (1)
et les amino-acides basiques selon des réactions classi-
ques entre les acides et les bases. Par exemple, on dis-
sout des quantités équivalentes d'un composé représenté par la formule (1) et d'un amino-acide basique et on dissout Le mélange à chaud dans le minimum d'eau. On sépare les cristaux par filtration puis on refroidit la solution ainsi produite ou on concentre la solution
réactionnelle ou on sépare le sel par addition d'un sol-
vrant organique, tel que l'éthanol, à la solution acueuse concentrée, puis on sépare le sel par filtration et on le sèche. Le sel de l'invention ainsi obtenu présente une excellente cristallinité contrairement aux sels for-
més avec des bases minérales décrits ci-dessus. Lors-
qu'on le prépare, ce sel a donc-des propriétés physiques souhaitables comme ingrédient principal d'un médicament
solide sous forme de comprimés, de granules ou de capsu-
les. De plus ce sel est extrêmement soluble dans l'eau contrairement aux composés répondant à la formule (1) et on peut donc l'utiliser tel quel dans la préparation de
médicaments liquides contenant des concentrations appro-
priées du sel (par exemple 2 à 20 % en poids, de préfé-
rence environ 3 à 7 %l en poids, mesuré en composés orga-
nogermaniques). Contrairement aux sels formés avec des bases minérales, les solutions aqueuses des sels de l'invention ont un pH d'environ 7 qui se situe dans la
gamme des pH biologiques.
Le pH voisin de 7 des solutions aqueuses des sels de l'invention fait que ces solutions présentent un
effet tampon puissant et, lorsque les sels sont adminis-
trés par voie orale, les composés organogermaniques libres en sont séparés bien plus lentement lorsqu'ils viennent en contact avec des acides dans l'estomac. En revanche Lorsqu'on administre par voie orale Les sels
formés avec des bases minérales, les composés organoger-
maniques libres ont tendance à être immédiatement sépa-
rés par les acides de l'estomac à partir des solutions aqueuses des sels, ce qui les insolubilise et réduit l'efficacité de leur absorption par l'organisme, donc diminue leur biodisponibilité. Donc, comme les sels de l'invention sont présents sous forme de molécules ou de
particules très fines sans aucune séparation des compo-
sés organogermaniques, ils présentent d'excellents taux d'absorptivité et donc une absorption plus efficace dans
l'organisme, ce qui augmente leur biodisponibilité.
L'invention concerne également des modificateurs des réactions bioLogiques comprenant des sels produits à partir des composés organogermaniques répondant à La
formule (1) et de composés ayant des groupes basiques.
Les modificateurs des réactions biologiques (qu'on appelle ci-après modificateurs) de l'invention ont des taux de biodisponibilité supérieurs à ceux des
composés organogermaniques ou de leurs sels classiques.
Par exemple, certains de ces modificateurs ont d'excel-
lentes propriétés d'activation des macrophages ou des cellules "tueuses naturelles" ou d'induction de L'interféron. Les modificateurs de L'invention sont bien plus actifs pour produire des modifications des réactions biologiques que les composés représentés par la formule
(1). Ainsi, dans une réaction d'hypersensibilité retar-
dée, selon la méthode d'injection plantaire, le Ge(O,H) et un sel de lysozyme de celui-ci provoquent des effets accrus qui sont respectivement de 108 % et de 116 % par rapport à un témoin, lorsqu'on les administre à la dose
de 100 mg/kg.
Donc, les modificateurs de l'invention ont
d'excellents taux de disponibilité par rapport aux com-
posés organogermaniques classiques seuls.
L'invention concerne également des agents anti-
tumoraux comprenant les sels des composés organogermani-
ques répondant à la formule (1) et de composés ayant des
groupes basiques.
Comme décrit ci-dessus, les sels de l'invention ont des taux plus éLevés de biodisponibilité que les composés organogermaniques ou leurs sels classiques et
présentent donc d'excellentes activités antitumorales.
Lorsqu'on effectue des expériences sur le rat,
les sels, administrés à des doses approximativement éga-
L.s à la moitié de celles des composés organogermaniques
seuls, provoquent des effets antitumoraux semblables.
Donc, les médicaments de l'invention peuvent être utili-
sés par administration orale ou parentérale selon les symptômes et peuvent être présentés sous des formes classiquement utilisées pour l'administration orale ou parentérale,'telles que des liquides, des poudres, des
particules fines, des granules, des comprimés, des com-
primés enrobés, des capsules, des formes injectables,
ces pommades ou des crèmes. Ces formes peuvent etre pré-
parées par mélange des sels produits à partir des compo-
sés organogermaniques exprimés par la formule (1) et de composés ayant des groupes basiques avec des additifs classiquement utilisés dans les préparations, tels que des excipients, des charges, des liants, des agents de
désintégration, des lubrifiants, des parfums, des tein-
tures ou de l'eau stérile.
Les médicaments de l'invention peuvent être admir4strés aux adultes, une ou plusieurs fois par jour, à une posologie totale du composant actif de 20 à 100 mg/kg, de préférence de 30 à 70 mg/kg par jour, selon
les symptômes.
Les médicaments de l'invention sont pratiquement dépourvus de toxicité. En particulier les lysozymes et les amino-acides, qui sont les composants basiques, sont
des composants naturels qui sont utilisés dans des pro-
duits pharmaceutiques, tels que des médicaments à usage oral ou des formes injectables. Comme l'innocuité et la
disponibilité de ces substances ont été pleinement éta-
blies, leur emploi comme composants des médicaments ne
pose pas de problème.
L'invention sera mieux comprise à la lecture de
la description qui suit faite en regard des dessins
annexés dans lesquels: La figure 1 est un sepctre infrarouge du composé obtenu dans l'exemple 1; la figure 2 est un spectre infrarouge du composé obtenu dans l'exemple 2; et les figures 3 et 4 sont des graphiques de survie
des rats obtenus dans l'exemple 5.
ExempLe 1
On dissout 14,7 g de chlorure de lysozyme dans une petite quantité d'eau et on fait passer la solution obtenue à travers une colonne de résine échangeuse d'ions basique de type libération. On lave ensuite la colonne avec de l'eau pour obtenir les lysozymes libres
(pH 10). On ajoute 1,35 g de sesquioxyde de carboxy-
éthylgermanium à la solution aqueuse ainsi obtenue sous agitation pour l'y dissoudre. On ajoute à la solution un volume d'éthanol égal à environ dix fois le volume de la
solution obtenue pour séparer les produits réactionnels.
On sépare les produits par filtration puis on sèche dans un dessiccateur pour obtenir la substance désirée sous forme d'une poudre cristalline incolore (rendement
92 %; point de fusion 300 C ou plus (décomposition)).
Le spectre infrarouge de la substance est illustré par
la figure 1.
Exemple 2
On dissout 19,6 g de L-lysine et 16,5 g de ses-
quioxyde de carboxyéthylgermanium dans une petite quan-
tité d'eau chaude en agitant. On sépare par filtration les solides insolubles puis on ajoute progressivement le filtrat à dix fois son volume d'éthanol en agitant pour séparer le sel produit. On laisse ce sel reposer au
réfrigérateur jusqu'à séparation complète'puis on fil-
tre. On sèche les cristaux ainsi obtenus dans un dessic-
cateur sous vide pour obtenir la substance désirée sous forme d'une poudre cristalline fine incolore (rendement
73 %; point de fusion 270 C ou plus (décomposition)).
Le spectre IR de la substance est illustré par la FiL.re 2
Exemple 3
Composant Quantité (mg/compri é) Sel de lysozyme du sesqui- oxyde de carboxyéthylgermanium 50 Carboxyméthylcellulose sodique 140 Lactose 40
On pèse les quantités de sel de Lysozyme du ses-
quioxyde de carboxyéthylgermanium et des additifs cor-
respondant à 5 comprimés puis on les méL.ange uniformé-
ment. On pèse des quantités du mélange obtenu correspon-
dant à un comprimé unique et on façonne directement en comprimés avec une machine à comprimés sous une pression de 19,6 MPa. Les comprimés obtenus contiennent chacun
mg de sel de lysozyme du sesquioxyde de carboxyéthyl-
germanium comme composant actif.
Exemple 4
On utilise comme animaux d'expérience des grou-
pes de six souris ICR àgées de 8 semaines. Un groupe témoin est constitué de 12 souris. On injecte dans la peau plantaire de chaque souris 108/0,05 ml d'hématies de mouton et on injecte la même quantité d'hématies de mouton sous la peau 4 jours plus tard. Le lendemain, c'est-à-dire après 5 jours, on mesure l'augmentation de
l'épaisseur de la plante de chaque souris.
Les souris sont divisées en 3 groupes constitués du groupe A auquel on administre par voie orale 100
mg/kg du sel de lysozyme du sesquioxyde de carboxyéthyl-
germanium une fois par jour pendant 4 jours après le début de l'expérience, le groupe B auquel on administre
de façon semblable uniquement du sesquioxyde de carboxy-
éthylgermanium et le groupe C constituant le groupe témoin. Les résultats du traitement figurent dans le
Tableau suivant.
Accroissement de l'épaisseur Taux Groupe de la plante d'accroissement A 2, 9 1,4 mm 116 %O B 2,7 1,2 mm 108 % C 2,5 1,8 mm 100 %
Exemple 5
On compare un sel de lysozyme du sesquioxyde de
carboxyéthylgermanium (A) et le sesquioxyde de carboxy-
éthyLgermanium (B) en ce qui concerne leurs effets anti-
tumoraux sur l'hépatome ascitogène (AH66) du rat.
On utilise des rates Donryu (pesant chacune 120 à 150 g) divisées en trois groupes de 6 rats constituant un groupe témoin, un groupe d'administration A et un groupe d'administration B. On prépare une suspension (107/ml)de cellules de l'hépatome ascitogène (AH66) du rat. Soixante-douze heures après la greffe par injection de 1 mL de la suspension dans la veine de la queue de chaque rate, on administre par voie orale une fois par
jour pendant 10 jours Les médicaments (A) et (B) respec-
tivement aux groupes d'administration A et B à la dose de 100 mg/kg. On utilise le médicament (A) sous forme d'une solution aqueuse à 10 % en poids et on utilise le médicament (B) sous forme d'une suspension à 10 % en poids dans une solution aqueuse à 0,5 % en poids de carboxyméthylcellulose. On évalue les effets des médicaments à partir des graphiques de survie (Figures 3 et 4) obtenus par observation du groupe témoin, du groupe d'administration A et du groupe d'administration B, 60 jours après les greffes de ceLLules d'hépatome. Le cas o Le graphique de chaque groupe d'administration est pratiquement le même que celui du groupe témoin ou des rats sont morts et l'aire sous la courbe est double ou moins de double de celle du groupe témoin est noté par (-); le cas o % ou plus des rates guérissent et l'aire est triple 1 1 ou moins est noté (+); les cas intermédiaires étant notés par ( ); Les deux groupes d'administration A et B sont notés (+) Cependant, La quantité du composé de germanium contenue dans chacun des composés de l'invention est, par exemple pour le sel de Lysine, égal à 46 % de la quantité du composé de germanium libre. Donc les sels de l'invention présentent des degrés d'activité qui sont pratiquement égaux ou supérieurs à celui de la meme quantité du composé de germanium libre, ce qui indique que les composés de l'invention sont extrêmement efficaces.
Claims (15)
1. Nouveaux sels d'un composé organogermanique représenté par la formule (1) suivante: RPR P13
I
M (Ge-C-C-COOH)2..... (1)
3 1 1
R2R4 (dans laquelLe M représente un atome d'oxygène ou de soufre et R1, R2, R3 et R4, qui peuvent etre semblables ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyLe inférieur ou un groupe aryle) formés
avec un composé ayant des groupes basiques.
2. Sel d'un composé organogermanique et d'un
composé ayant des groupes basiques selon la revendica-
tion 1, caractérisé en ce que ledit composé ayant des
groupes basiques est un lysozyme.
3. Sel d'un composé organogermanique et d'un
composé ayant des groupes basiques selon la revendica-
tion 1, caractérisé en ce que ledit composé ayant des
groupes basiques est un amino-acide basique.
4. Sel d'un composé organogermanique et d'un
composé ayant des groupes basiques selon la revendica-
tion 3, caractérisé en ce que ledit composé ayant des
groupes basiques est la L-lysine.
5. Sel d'un composé organogermanique et d'un
composé ayant des groupes basiques selon la revendica-
tion 1, caractérisé en ce que M dans ledit composé orga-
nogermanique est un atome d'oxygène.
6. Sel d'un composé organogermanique et d'un
composé ayant des groupes basiques selon la revendica-
tion 1, caractérisé en ce que R1, R2, R3 et R4 dans ledit composé organogermanique sont chacun un atome d'hydrogène.
7. Nouveaux médicaments utiles notamment comme modificateurs des réactions biologiques, caractérisés en ce qu'ils contiennent comme produit actif principal un
sel d'un composé organogermanique représenté par la for-
mule (1) suivante: R1R
1I13
M3 (Ge-C-C-COOH)2.....) I R2R4 (dans laqueLLe M représente un atome d'oxygène ou de soufre et R1, R2, R3 et R4, qui peuvent être semblables ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyLe inférieur ou un groupe aryle) formé
avec un composé ayant des groupes basiques.
8. Nouveau médicament selon la revendication 7, caractérisé en ce que ledit composé ayant des groupes
basiques est un lysozyme.
9. Nouveau médicament selon la revendication 7,
caractérisé en ce que M dans ledit composé organogerma-
nique est un atome d'oxygène..
10. Nouveau médicament selon la revendication 7,
caractérisé en ce que R1, R2, R3 et R4 dans ledit com-
posé organogermanique sont chacun un atome d'hydrogène.
11. Nouveaux médicaments utiles notamment comme
agents antitumoraux, caractérisés en ce qu'ils contien-
nent comme produit actif au moins un sel d'un composé organogermanique représenté par la formule C(1) suivante: R1R3 M (Ge-C-C-COOH)2 -- (1)
2 4
(dans Laquelle M représente un atome d'oxygène ou de soufre et R1, R2, R3 et R4, qui peuvent être semblables ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe aryle) formé
avec un composé ayant des groupes basiques.
12. Médicament seLon La revendication 11, carac-
trisé en ce que ledit composé ayant des groupes basi-
ques est un amino-acide basique.
13. Médicament selon la revendication 11, carac-
térisé en ce que ledit composé ayant des groupes basi-
ques est la L-lysine.
14. Médicament selon La revendication 11, carac-
térisé en ce que M, dans ledit composé organogermanique,
est un atome d'oxygène.
15. Médicament selon la revendication 11, carac-
térisé en ce que R1, R2, R3 et R4 dans ledit composé
organogermanique sont chacun un atome d'hydrogène.
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