JPS63192717A - 肝臓疾患用剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、ウィルス肝炎、アルコール性肝障害、薬剤性
肝障害、などの各種肝疾患の予防及び治療に用いること
ができる薬剤に関する。

〔従来の技術〕

メタノール資化性菌のメタノール脱水素酵素の補酵素と
して４，５−ジヒドロ−４，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロ
ロ（２，３−ｆ）キノリン−２゜７．９−１リカルボン
酸く以下、ＰＱＱと略す）が１９７９年に発見されて以
来、ＰＱＱの生産方法に関する研究が行われ、これまで
に化学的合成法〔例えば、ジャーナル・オプ・ジ・アメ
リカン・ケミカル・ソサイエティ（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏ
ｆ　　ｔｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　　Ｃｈｅｎ＋１ｃａ
ｌ　５ｏｃｉｅｔｙ）　、第１０３巻、５５９９ページ
（１９８１年）〕の他に、細菌、酵母、糸状菌、放線菌
及び不完全菌に属する微生物を培養することによって、
ＰＱＱを大量かつ経済的に供給する方法（特開昭５９−
１１３８９６号公報、特開昭６０−２５１８９５号公報
）が開示されている。

一方、ＰＱＱの生物活性に関する研究も精力的に進めら
れており、これまでに、ＰＱＱはアルコール類、アルデ
ヒド類、アミン類、グリセロール及びグルコースの酸化
反応に関与していること、微生物による合成高分子の分
解・資化過程で必須物質として関与していること、及び
微生物、植物並びに動物の細胞の増殖促進に関与してい
ること（特開昭６１−５８５８４号公報）などが知られ
ており、ＰＱＱの生物活性が注目されてきている。

〔発明が解決しようとする問題点〕

本発明の目的は、これまでに知られているＰＱＱの生物
活性に注目して、ＰＱＱまたはその塩類を有用な医薬品
として提供することである。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明者らは、前記の問題点を解決するために鋭意研究
した結果、４．５−ジヒドロ−４，５−ジオキソ−１Ｈ
−ピロロ（２，３−ｆ）キノリン−２，７，９−）リカ
ルポン酸（ＰＱＱ）またはその塩類が肝疾患の予防及び
治療に用いることができる肝臓疾患用剤として有用であ
ることを見いだし、本発明を完成させるに至った。

即ち、本発明は、ＰＱＱまたはその塩類を含有すること
を特徴とする肝臓疾患用剤に関するものである。

以下、本発明について、さらに詳しく説明する。

本発明において用いるＰＱＱとしては、医薬として用い
ることができる純度のＰＱＱであれば、化学的合成また
は微生物による生産で得たいずれの物を用いてもよい、
また、ＰＱＱの塩類としては、ナトリウム、カリウム、
カルシウム、マグネシウムなどの金属塩またはリジンな
どのアミノ酸との塩を用いることができる。

ＰＱＱまたはその塩類の肝障害防止作用と治療効果は、
実験動物を用いた薬理実験、例えば、四塩化炭素、Ｄ−
ガラクトサミン、蟻酸アリルやチオアセタミドなどの肝
臓を壊死させる物質の投与による肝障害などにより確認
することができる。

また、肝部分切除後の肝再生の促進作用でも確認するこ
とができる。

本発明の肝臓疾患用剤は、ウィルス肝炎（急性肝炎、慢
性肝炎及び肝硬変）、アルコール性肝障害、薬剤性肝障
害、などの各種肝疾患の予防及び治療に用いることがで
き、通常有効量のＰＱＱまたはその塩類と製薬上通常の
医薬添加剤（担体、賦形剤、希釈剤、溶解補助剤、噴射
剤など）とを混合して、錠剤、顆粒、散剤、カプセル剤
、注射剤、点滴用剤、軟膏剤、エアゾール剤などの形態
で患者に安全に投与することができる。ＰＱＱの投与量
は、患者の症状、体重、年齢などにより変わり得るが、
通常、成人１日当たり１０〜５００ｍｇが好ましい。

〔薬理実験例〕

以下、薬理実験例により、本発明の肝臓疾患用剤の薬理
効果を具体的に説明する。なお、これらの薬理実験例は
、本発明の範囲を限定するものではない。

薬理実験例１　四塩化炭素誘発肝障害に対するＰＱＱま
たはその塩類の薬理効果 雄性ＳＤクラット１１時時間量後、ＰＱＱを２％ＮａＨ
ＣＯ３溶液に溶解した液（２，３ｍｇＰＱＱ　／　ｍ　
ｌ　）を用いて５　ｍ　ｌ　／　ｋｇで腹腔内に投与し
た（ＰＱＱ投与群）、一方、この時、生理食塩水のみを
用いて５　ｍ　ｌ　／　ｋｇで腹腔内に投与したＳＤク
ラット対照群とした。

腹腔内投与から１時間後に、四塩化炭素を２０％含む流
動パラフィン液をＰＱＱ投与群及び対照群にそれぞれ５
　ｍ　ｌ　／　ｋｇで経口投与した。

さらに、これらの群とは別に、四塩化炭素及びＰＱＱを
投与せず、流動パラフィン液のみを５ｍｌｔ７ｋｇで経
口投与したＳＤクラット無処置群とした。

四塩化炭素を２０％含む流動パラフィン液または流動パ
ラフィン液の経口投与から２４時間後に、前記の３群の
ＳＤクラット用いて次に示す測定を行った。

■　血清中の総ビリルビン量及び直接ビリルビン量の測
定 り、Ｊｅｎｄｒａｓｓｋ−Ｒ，Ａ、Ｃｌｅｇｈｏｒｎの
方法（Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｚ、、２８９，１．　　（１９
３６）〕で測定した。

■　血清中のＧＰＴ値及びＧＯＴ値の測定Ｒ，Ｒｅｉ　
ｔｍａｎ−Ｓ、　Ｆｒａｎｋｅｌの方法（Ａｍ、Ｊ。

Ｃｌ１ｎ、Ｐａｔｈ、、ＪＬｊＬ、５６．　　（１９５
７））で測定した。

■　肝中性脂肪量の測定 Ｖａｎ　Ｈａｎｄｅｌ、Ｅ、の方法（ＣＩｉｎ、Ｃｈｅ
ｍ、、１．２４９　（１９６１））で測定した。

■　肝過酸化脂質量の測定 真杉−中村の方法〔ビタミン、工工（２）、２１．　　
（１９７７））で測定した。

これらの結果を第１表に示す。

なお、ラットの体重及び肝重量も同時に測定した。その
結果を第２表に示す。

これらの薬理実験結果から、ＰＱＱは、肝障害と相関す
る血清中の総ビリルビン量、直接ビリルビン量、ＧＰＴ
値、ＧＯＴ値、肝中性脂肪量及び肝過酸化脂質量の増加
を有意に抑制し、特に、ＧＰＴ値とＧＯＴ値の抑制が非
常に顕著であることがわかった。

また、１０００ｍｇのＰＱＱをｄｄＹ系雄性マウスに経
口投与して５日間観察したところ死亡例は認められず、
ＰＱＱは低毒性であることがわかった。

〔発明の効果〕

本発明の肝臓疾患用剤を用いれば、肝疾患の予防及び治
療に用いることができると考えられる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ４，５−ジヒドロ−４，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロロ〔
   ２，３−ｆ〕キノリン−２，７，９−トリカルボン酸ま
   たはその塩類を含有することを特徴とする肝臓疾患用剤