JP6342349B2 - 血中尿酸低減剤および医薬品 - Google Patents
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Description
本発明の血中尿酸低減剤は、前述のように、シデロフォアおよびその鉄錯体の少なくとも一方を含むことを特徴とする。本発明の血中尿酸低減剤は、シデロフォアおよびその鉄錯体の少なくとも一方を含むことが特徴であり、その他の構成および条件は、特に制限されない。
シデロフォアは、3価鉄イオン(Fe3+)をキレートする化合物であり、その鉄錯体は、シデロフォアが3価鉄イオン(Fe3+)をキレート化した錯体である。シデロフォアおよびその鉄錯体は、例えば、120℃程度の高温処理および/または200kPa程度の高圧処理によっても、未変性または変性し難いため、非常に安定性に優れる。このため、例えば、製品化において、滅菌等の目的で、高温または高圧処理を施しても、品質の低下を防止できる。このため、本発明の血中尿酸低減剤は、例えば、製造が非常に容易である。
R1は、水素原子またはヒドロキシメチル基であり、
R2は、水素原子、メチル基またはヒドロキシメチル基であり、
R3、R4およびR5は、それぞれ、メチル基、N5−(トランス−5−ヒドロキシ−3−メチルペント−2−エノイル)基、N5−(シス−5−ヒドロキシ−3−メチルペント−2−エノイル)基またはN5−(トランス−4−カルボキシ−3−メチルペント−2−エノイル)基であり、
R3、R4およびR5は、互いに同一でも異なっていてもよい。
シデロフォアの鉄錯体は、前述のように、シデロフォアに3価鉄がキレートした化合物である。したがって、前記鉄錯体は、前述したシデロフォアに3価鉄がキレートした以外は、シデロフォアの記載を参照できる。
本発明の医薬品は、前述のように、前記本発明の血中尿酸低減剤を含むことを特徴とする。本発明の医薬品は、前記本発明の血中尿酸低減剤を含むことが特徴であって、その他の構成および条件は、特に制限されない。本発明の医薬品は、例えば、前記本発明の血中尿酸低減剤の説明を援用できる。本発明の医薬品は、高尿酸血症用、痛風用、痛風結節用、尿酸結石用、腎臓結石用であることが好ましい。本発明の医薬品は、例えば、一種類の前記用途に使用してもよいし、二種類以上の前記用途に使用してもよい。
本発明の血中尿酸の低減方法は、本発明の血中尿酸低減剤を投与する工程を含むことを特徴とする。本発明の血中尿酸の低減方法は、本発明の血中尿酸低減剤を使用することが特徴であって、その他の工程および条件は、特に制限されない。本発明において、「血中尿酸の低減」とは、前述のように、血液中の尿酸値が低減を意味し、そのメカニズムは、例えば、尿酸の合成抑制でもよいし、合成された尿酸の分解でもよいし、合成された尿酸の排出促進でもよい。本発明の血中尿酸の低減方法等は、例えば、前記本発明の血中尿酸低減剤等の説明を援用できる。
本例では、Dfcyより、血清尿酸値が低減できることおよび血清中のキサンチンオキシダーゼ(XOD)活性が変化しないことを確認した。
アスペルギルス オリゼを、Czapek−Dox最少培地を用いて、30℃で7日間振とう培養した。前記培地(pH6.0)の組成は、2% グルコース、0.3% NaNO3、0.2% KCl、0.1% K2HPO4、0.05% MgSO4とした。培養終了後、ろ過により菌体と培養上清とを分離した。得られた前記培養上清から、限外ろ過膜を用いて分子量5000以上のタンパク質等の高分子を除去した後、得られたろ液を、下記疎水性カラムクロマトグラフィーに供した。そして、100% エタノールで溶出された溶出液を、Dfcy含有画分として回収した。
カラム:商品名アンバーライト(登録商標)XAD、オルガノ社製
まず、5週齢の雄性ddyマウスに、通常食(CE−2、日本クレア社製)および水を自由摂取させ、6週間飼育した。そして、11週齢のマウスを、実施例1−1(n=6)および実施例1−2(n=6)に分け、実施例1−1には、前記水に代えて、0.2%Dfcy水を自由飲水させた以外は同様にして、5日間飼育した。また、実施例1−2には、前記水に代えて、1.0%Dfcy水を自由飲水させた以外は同様にして、12日間飼育した。さらに、実施例1−2は、前記飼育後、前記1.0%Dfcy水に代えて0.1%Dfcy水を自由飲水させた以外は同様にして、55日間飼育した。前記Dfcy水の飲水開始日(0日目)を基準として、5、12、61、67日目に、前記マウスの尾部から採血し、血清を取得した。そして、前記血清について、血清尿酸値を測定した。前記血清尿酸値の測定は、高速液体クロマトグラフ質量分析計(LC−MS、LC:Waters 2695 separations Modules、MS:Waters Micromass ZQ 4000 Mass Detector、Water社製)を用いて、下記のLCの実験条件およびMSの実験条件により行った。具体的に、血清を生理食塩水により20倍希釈し、血清サンプルを調製した。また、標準品には、1.0ppmの尿酸(和光純薬工業社製)水溶液を使用した。そして、血清サンプルおよび標準品に、1.0ppmとなるように内部標準部物質であるN-α-Carbamyl-L-arginine(SIGMA社製)を添加した。そして、解析ソフト(Waters Empower 2、Water社製)を使用し、LC−MSにより得られた尿酸のピーク面積を、内部標準物質のピーク面積で割った値を算出し、これを血清尿酸値とした。また、比較例1−1(n=6)は、前記Dfcy水に代えて、水を自由飲水させた以外は実施例1−2と同様にして、血清尿酸値を測定した。なお、各群の飲水量とDfcyの摂取量は、下記表2A〜2Cの通りである。
カラム:Unison UK-C18(インタクト株式会社製)
サイズ:75×4.6mm
溶媒:0.05%ギ酸水溶液
流速:1.0mL/分
(尿酸の検出)
ESマイナスイオンモード
MSスペクトル:m/z167.1
コーン電圧:20V
(内部標準物質の検出)
ESマイナスイオンモード
MSスペクトル:m/z218.2
コーン電圧:20V
前記(2)で取得した血清について、XOD活性を測定した。前記XOD活性の測定は、SOD Activity Detection Kit(和光純薬工業株式会社製)を用い、キットに添付の酵素液に代えて、前記(2)の血清を使用した以外は添付のプロトコルと同様にして行った。具体的に、96穴マイクロプレートに、50μLのキサンチン(基質)、ニトロブルーテトラゾリウム(発色試薬)、およびリン酸緩衝液(PBS)を含む混合液を分注した。つぎに、前記マイクロプレートに、30μLの前記血清と20μLのPBSとを添加した。さらに、前記マイクロプレートを37℃で90分間反応させた。そして、反応前の前記マイクロプレートおよび反応後の前記マイクプレートについて、560nmにおける吸光度を、マイクロプレートリーダー(xMark(商標) Microplate Spectrophotometer、BIO-RAD社製)を用いて測定した。そして、反応後の吸光度から反応前の吸光度を引いた値をXOD活性として算出した。なお、前記血清中のXOD濃度と、測定で得られる前記XOD活性とが比例関係にあることは事前に確認済みである。
次に、前記(3)の実施例1−1および前記実施例1−2(飲水開始から5日目)と、公知物質を含む水を飲水させた比較例について、XOD活性を比較した。具体的には、比較例1−2(n=6)は、前記Dfcy水に代えて水を、比較例1−3(n=3)は、前記Dfcy水に代えて1.0%重曹水溶液を、比較例1−4(n=3)は、前記Dfcy水に代えて1.0%フェルラ酸1.0%重曹水溶液を、比較例1−5(n=3)は、前記Dfcy水および水に代えて500ppmアロプリノール1.0%重曹水溶液を自由飲水させ、前記自由飲水開始日を基準として5日目に血清を取得した以外は、前記(3)と同様にして、XOD活性を測定した。なお、重曹およびアロプリノールは、和光純薬工業から、フェルラ酸(trans-4-Hydroxy-3-methoxycinnamic acid 99%)は、ALDRICHから入手した。また、前記公知物質において、アロプリノールが、XOD活性阻害剤である。
本例では、Dfcyが、尿酸分解以外の方法で、合成された血中の尿酸を低減させることを確認した。
尿酸の飽和水溶液を調製し、さらに、前記飽和尿酸水溶液に、前記Dfcyの粉末が、1.0(w/w)%となるよう添加した。前記添加後、25℃で、1時間静置した。そして、前記静置後の飽和尿酸水溶液を下記条件で高速液体クロマトグラフィー(HPLC)(Waters 2695 separations Modules、Waters社)に供し、ピーク面積を測定した(Dfcy添加群)。また、コントロールは、前記Dfcyの粉末を未添加とした以外は同様にして、ピーク面積を測定した(Dfcy未添加群)。この結果、前記Dfcy添加群および前記Dfcy未添加群において、尿酸のピーク面積は同程度であった。
カラム:Unison UK-C18(インタクト株式会社製)
カラムサイズ:75×4.6mm 粒子径3μm
カラム温度:30℃
サンプル注入量:10μL
溶離液:0.05%ギ酸水溶液
流速:1.0mL/分
検出器:Waters 2996 Photodide Array Detector(Waters社製品)
検出波長:254nm
10μLの1(w/w)%尿酸1規定水酸化カリウム水溶液に、100μLの1(w/w)%のDfcy粉末を含むDfcy水溶液および890μLの0.05(w/w)%ギ酸水溶液を添加した。前記添加後、25℃で、1時間静置した。そして、前記静置後の尿酸水溶液について、前記実施例2(1)と同様にして、ピーク面積を測定した(Dfcy添加群)。コントロールは、前記Dfcy水溶液に代えて、水を添加した以外は同様にして、ピーク面積を測定した(Dfcy未添加群)。この結果、前記Dfcy添加群および前記Dfcy未添加群において、尿酸のピーク面積は同程度であった。
40μLの1(w/w)%のDfcy粉末を含む飽和尿酸水溶液を調製し、さらに、40μLのマウス血清を添加した。前記添加後、37℃で、16時間静置した。そして、前記静置後の飽和尿酸水溶液について、前記実施例2(1)と同様にして、ピーク面積を測定した(Dfcy添加群)。コントロールは、前記Dfcy水溶液に代えて、水を添加した以外は同様にして、ピーク面積を測定した(Dfcy未添加群)。この結果、前記Dfcy添加群および前記Dfcy未添加群において、尿酸のピーク面積は同程度であった。
Claims (3)
- デフェリフェリクリシンおよびその鉄錯体の少なくとも一方を含むことを特徴とする、血中尿酸低減剤。
- キサンチンオキシダーゼ活性を阻害しない、請求項1記載の血中尿酸低減剤。
- 高尿酸血症、痛風、痛風結節、尿酸結石、および腎臓結石からなる群から選択された少なくとも一つの疾患の治療、改善または予防のための医薬品であって、
請求項1または2記載の血中尿酸低減剤を含むことを特徴とする、医薬品。
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