DE3014223A1 - Oxytetracyclin-arzneimittel - Google Patents

Oxytetracyclin-arzneimittel

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DE3014223A1
DE3014223A1 DE19803014223 DE3014223A DE3014223A1 DE 3014223 A1 DE3014223 A1 DE 3014223A1 DE 19803014223 DE19803014223 DE 19803014223 DE 3014223 A DE3014223 A DE 3014223A DE 3014223 A1 DE3014223 A1 DE 3014223A1
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Description

DR. A. VAN DER WERTH DR. FRANZ LEDERER · R. F. MEYER-ROXLAU
DIPL.-ING. (1934-1974) DIPL-CHEM. DIPL-ING.
8000 MÜNCHEN 80 LUCILE-GRAHN-STRASSE
TELEFON: (089) 47 2947 TELEX: S24624 LEDER D TELEGR.: LEDERERPATENT
20. März 19 P.C. 6145
PFIZER INC.
235 East 42nd Street, New York, N.Y. 10017, USA
Oxytetracyclin-Arzneimittel
Die Erfindung bezieht sich auf antibiotische Mittel, die sich für eine Arzneimittelverwendung eignen, insbesondere auf Magnesium-Calcium-oxytetracyclin-Misch-Chelate in wässriger 2-Pyrrolidon-Lösungc
Die US-PS 4 018 899 offenbart wässrige, 2-Pyrrolidon als Cosolvens enthaltende Oxytetracyclin-Lösungenc Das Oxytetracyclin liegt als Magnesiumchelat vor.
Die US-PS 3 017 323 offenbart Oxytetracyclin in wässrigen, Calcium und Magnesium enthaltenden Glykollösungen. Calcium : Magnesium : Oxytetracyclin wird im Verhältnis 1:1:3 angewandt.
Die US-PS 3 929 989 offenbart Suspensionen eines Calcium-Magnesium-Oxytetracyclin-Komplexes mit einem Molverhältnis von Calcium und Magnesium insgesamt zu Oxytetracyclin von etwa 4 : 1 in wässrigem 1,2-Propandiol. ^
030043/0900
Es wurde nun gefunden, daß stabile, klare, hochwirksame Lösungen von Oxytetracyclin, die zu verlängertem Blutgehalt führen, mit Hilfe eines neuen Arzneimittels Zustandekommen können, die eine Lösung in Wasser von etwa 20 bis 30 Gew.-/Vol.-% Oxytetracyclin, Molverhältnisse von etwa 0,8 bis 0,95, bezogen auf das Oxytetracyclin, an Magnesiumoxid, Molverhältnisse von etwa 0,15 bis 0,3, bezogen auf das Oxytetracyclin, einer pharmazeutisch annehmbaren Calciumverbindung, die in der Lösung löslich ist, und etwa 40 bis 60 Gew.-/Vol.-% 2-Pyrrolidon aufweist, wobei das Mittel einen pH-Wert im Bereich von etwa 7,5 bis 9,5 hat.
Oxytetracyclin, die therapeutisch wirksame Komponente der Erfindung, ist ein weithin verwendetes Antibiotikum des Tetracyclin-Typs. Es ist insbesondere in der ÜS-PS 2 516 081 beschrieben. Ein wirksamer Konzentrationsbereich für Oxytetracyclin in deri erfindungsgemäßen Lösungen liegt im allgemeinen zwischen etwa 20 und 30 Gew.-/Vol.-%, ausgedrückt als freie Base. Die bevorzugte Konzentration liegt zwischen etwa 20 und 25 Gew.-/Vol.-%.
Magnesiumionen und Calciumionen vereinigen sich mit Oxytetracyclin in Lösung unter Bildung von Magnesium-Calcium-oxytetracyclin-Chelaten. Magnesiumoxid ist die Quelle für Magnesiumionen und liegt in einer Konzentration entsprechend einem MoI-verhältnis von etwa 0,8 bis 0,95, bezogen auf das Oxytetracyclin, vor. Calciumacetat ist eine bequeme und bevorzugte Quelle für Calciumionen, aber andere lösliche, pharmazeutisch annehmbare Calciumverbindungen können verwendet werden, wie Calciumlactat und Calciumpropionat. Die Calciumverbindung liegt in einer Konzentration entsprechend Molverhältnissen von etwa 0,15 bis 0,3, bezogen auf das Oxytetracyclin, vor.
2-Pyrrolidon ist als Cosolvens in einer Konzentration von etwa 40 bis 60 Gew.-/Vol.-% vorhanden. Die bevorzugte Konzentration beträgt etwa 50 bis 55 Gew.-/Vol.-%. 2-Pyrrolidon
030043/0900
•5
ist auch als 2-Pyrrolidinon, 2-Oxopyrrolidin, a-Pyrrolidon und 2-Ketopyrrolidin bekannt. Es hat oral einen LD5_-Wert von 8 g/kg bei Ratten und 3,8 g/kg bei intraperitonealer Injektion in Mäuse. Seine Verwendung ermöglicht ein minimales Volumen pro Dosis und ausgezeichnete Verwendbarkeit in Spritzen aufgrund der niedrigen Viskosität des sich ergebenden Mittels.
Als gegebenenfalls vorhandener Bestandteil kann auch Polyvinylpyrrolidon mit einem Molekulargewicht zwischen etwa 5.000 und 100.000 (K-12 bis 30) in einer Konzentration von etwa 1 bis 15 Gew.-/Vol.-% vorliegen. Das erfindungsgemäß bevorzugte Polyvinylpyrrolidon ist ein solches mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa 10.000 bis 17.000 (K-12 bis 17). Es ist auch teilweise als das Lösen erleichternder Bestandteil zugegen und kann die Gewebeverträglichkeit verbessern.
Als gegebenenfalls vorhandene Cosolventien können solche Bestandteile wie Propylenglykol und Glycerinformal in Konzentrationen bis zu 15 Gew.-/Vol.-% vorliegen.
Die Stabilität dieser Lösungen für die therapeutische Verabreichung wird durch die Verwendung von Antioxydantien, wie Natrium- oder Magnesiumformaldehydsulfoxylat und Monothioglycerin, in Mengen von etwa 0,01 bis 1 Gew.-/Vol.-% weiter erhöht.
Der pH-Wert wird, wenn nötig, auf 7,5 bis 9,5 eingestellt. Der bevorzugte Bereich ist ein pH von 8,5 bis 9,0. Der pH kann mit organischen Basen, wie Monoäthanolamin, Dimethylaminoäthanol, Dimethylamin usw., eingestellt werden. Von diesen Verbindungen ist Monoäthanolamin die bevorzugte Verbindung.
030043/0900
Die erfindungsgemäßen Mittel werden leicht durch Mischen und Lösen der Calciumverbindung in einem Anteil Wasser hergestellt. Das 2-Pyrrolidon wird dann mit dem Hauptanteil des Wassers gemischt, und Polyvinylpyrrolidon wird, wenn es in der Zusammenstellung vorliegt, zugesetzt und gelöst. Die Lösung wird auf 45 bis 750C erwärmt, und die Antioxydantien werden unter Rühren zugesetzt. Das Magnesiumoxid wird mit dieser Lösung aufgeschlämmt, und das Oxytetracyclin wird langsam unter Rühren zugesetzt, bis eine Lösung erhalten wird. Die Calciumverbindung wird dann in Lösung langsam zur Magnesiumoxytetracyclinlösung unter Rühren zugegeben, bis sich eine klare Lösung bildet. Nach dem Abkühlen der Lösung auf Raumtemperatur wird der pH, wenn nötig, eingestellt. Die Lösung wird dann mit Wasser auf ihr Volumen gebracht.
Diese Mittel sind über einen weiten Temperaturbereich leicht zu spritzen, haben annehmbare Tiergewebeverträglichkeit und ergeben therapeutische Blutgehalte für bis zu 15 Tage. Das Magnesium-Calcium-Chelat ruft nach Injektion eine gesteuerte Menge ausgefällten Antibiotikums hervor, das als Depot wirkt und ungewöhnlich verlängerte Blutgehalte liefert, die bei Verwendung des Magnesiumchelats alleine nicht erhalten werden.
Beispiel 1
g/100 ml
Oxytetracyclin (auf der Basis einer
Stärke von 927 ug/mg + 2 % Überschuß) 27,51
Magnesiumoxid 1,844
Calciumacetat 1,931
2-Pyrrolidon 50,00
Polyvinylpyrrolidon, K-17 5,00
Natriumformaldehydsulfoxylat 0,30 Monoäthanolamin zur Einstellung des *=- pH auf 8,5
Wasser ausreichend zu 100 ml
0 30043/0 900
Das Calciumacetat wurde in 10 ml Wasser gelöst. Das 2-Pyrrolidon wurde mit 30 ml Wasser gemischt. Das Polyvinylpyrrolidon wurde zugesetzt und gelöst. Die Lösung wurde auf 450C erwärmt und das Natriumforpaldehydsulfoxylat zugesetzt und unter Rühren gelöst. Das Magnesiumoxid wurde dann mit-der Lösung aufgeschlämmt. Das Oxytetracyclin wurde langsam unter Rühren zugesetzt, bis Lösung erzielt war. Die Calciumacetatlösung wurde langsam der Magnesiumoxytetracyclinlösung unter Rühren zugesetzt, bis sich eine klare Lösung bildete. Die Lösung konnte sich dann auf Raumtemperatur abkühlen, und der pH wurde mit Monoäthanolamin auf 8,5 eingestellt. Die Lösung wurde dann mit Wasser auf ihr Volumen gebracht.
Die obige Lösung mit 250 mg/ml Oxytetracyclin-Aktivität hatte eine Viskosität von 45 χ 10~2 cm2/s (45 cts ) bei 25°C.
Beispiel 2
Die folgende Lösung mit 250 mg/ml Oxytetracyclin-Aktivität wur de unter Anwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt.
g/100 ml
Oxytetracyclin (auf der Basis einer
Stärke von 927 μg/mg + 2 % Überschuß) 27,51
Magnesiumoxid 1,844
Calciumacetat 1,931
2-Pyrrolidon ' 55,00
Natriumformaldehydsulfoxylat 0,30 Monoäthanolamin zur Einstellung des
pH auf 8,5
Wasser ausreichend zu 100 ml
Die Viskosität war 49 χ 10~2cm2/s (49 cts) bei 25°C.
030043/0900
30U223
Beispiel 3
Die folgende Lösung mit 300 mg/ml Oxytetracyclin-Aktivität wurde unter Anwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt.
g/100 ml
Oxytetracyclin (auf der Basis einer
Stärke von 927 ug/mg + 2 % Überschuß) 33,00
Magnesiumoxid 2,221
Calciumacetat 2,111
2-Pyrrolidon 50,00
Polyvinylpyrrolidon, K-17 3,00
Natriumformaldehydsulfoxylat 0,30 Monoäthanolamin zur Einstellung des
pH auf 8,5
Wasser ausreichend zu 100 ml
Die Viskosität war 173 χ 10"2Cm2Zs (173 cts) bei 25°C. Beispiel 4
Die folgende Lösung mit 300 mg/ml Oxytetracyclin-Aktivität wurde unter Anwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt.
g/100 ml
Oxytetracyclin (auf der Basis einer
Stärke von 927 μg/mg + 2 % Überschuß) 33,00 Magnesiumoxid 2,221
Calciumacetat 2,111
2-Pyrrolidon 55,00
Natriumformaldehydsulfoxylat 0,30
Monoäthanolamin zur Einstellung des
pH auf 8,5
Wasser ausreichend zu 100 ml -*-
Die Viskosität war 138 χ 10~2cm2/s (138 cts) bei 25°C.
,.030043/0900 ORIGINAL
Beispiel 5
J.
Eine Lösung mit 250 mg/ml Oxytetracyclin-Aktivität wurde unter Anwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt.
g/100 ml
Oxytetracyclin (auf der Basis einer Stärke von 927 ug/mg + 2 % Überschuß) 27,51 Magnesiumoxid 1 ,844
Calciumacetat 1,931
2-Pyrrolidon 50,00
Polyvinylpyrrolidon, K-17 3,00
Natriumformaldehydsulfoxylat 0,30
Monoäthanolamin zur Einstellung des pH auf 8,5
Wasser ausreichend zu 100 ml
Die Viskosität war 69 χ 10~2cm2/s (69 cts) bei 25°C. Beispiel 6
Die folgende Lösung mit 250 mg/ml Oxytetracyclin-Aktivität wurde unter Anwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt.
g/100 ml
Oxytetracyclin (auf der Basis einer
Stärke von 927 ug/mg + 2 % Überschuß) 27,51
Magnesiumoxid 1,844
Calciumacetat 3,379
2-Pyrrolidon 50,00
Polyvinylpyrrolidon, K-17 3,00
Natriumformaldehydsulfoxylat 0,30
Monoäthanolamin zur Einstellung des
ph auf 8,5 «-
Wasser ausreichend zu 100 ml
Die Viskosität war 72 χ 10~2cm2/s (72 cts) bei 25°C.
030043/0900
30H223 - jar -
Beispiel 7
Die folgende Lösung mit 250 mg/ml Oxytetracyclin-Aktivität wurde unter Anwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt.
g/100 ml
Oxytetracyclin (auf der Basis einer
Stärke von 927 \ig/mg + 2 % Überschuß) 27,51
Magnesiumoxid 2,075
Calciumacetat 1,931
2-Pyrrolidon 50,00
Polyvinylpyrrolidon, K-17 3,00
Natriumformaldehydsulfoxylat 0,30
Monoäthanolamin zur Einstellung des pH auf 8,5
Wasser ausreichend zu 100 ml
Die Viskosität war 58 χ 10~2cm2/s (58 cts) bei 25°C. Beispiel 8
Die folgende Lösung mit 250 mg/ml Oxytetracyclin-Aktivität wurde unter Anwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt.
g/100 ml
Oxytetracyclin (auf der Basis einer
Stärke von 927 ug/mg + 2 % Überschuß) 27,51
Magnesiumoxid 1,844
Calciumacetat 3,379
2-Pyrrolidon 50,00
Polyvinylpyrrolidon, K-12 5,00
Natriumformaldehydsulfoxylat 0,30
Monoäthanolamin zur Einstellung des «-
pH auf 8,5
Wasser ausreichend zu 100 ml
Die Viskosität war 75 χ 10"2cm2/s (75 cts) bei 25°C.
030043/0900
ORIGINAL INSPECTED
30U223 - ρ -
Beispiel 9
Die folgende Lösung mit 250 mg/ml Oxytetracyclin-Aktivität wurde unter Anwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt.
g/100 ml
Oxytetracyclin (auf der Basis einer
Stärke von 927 ug/mg + 2 % Überschuß) 27,51
Magnesiumoxid 1,844
Calciumacetat 2,897
2-Pyrrolidon 5,00
Polyvinylpyrrolidon, K-12 7,50
Natriumformaldehydsulfoxylat 0,30
Monoäthanolamin zur Einstellung des
pH auf 8,5
Wasser ausreichend zu 100 ml
Die Viskosität war 115 χ 10~ cm2/s (115 cts) bei 25°C.
Beispiel 10
Die folgende Lösung mit 250 mg/ml Oxytetracyclin-Aktivität wurde unter Anwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt, mit der Ausnahme, daß das Glycerinformal vor der Zugabe des Wassers zum 2-Pyrrolidon gegeben wurde.
g/100 ml
Oxytetracyclin (auf der Basis einer
Stärke von 927 ug/mg + 2 % Überschuß) 27,51 Magnesiumoxid 1,844
Calciumacetat 2,897
2-Pyrrolidon . 5,00
Polyvinylpyrrolidon, K-12 7,50
Glycerinformal 15,00 ,r-Natriumformaldehydsulfoxylat 0,50
Monoäthanolamin zur Einstellung des
pH auf 8,5
Wasser ausreichend zu 100 ml
030043/0900
OEJGlNAL INSPECTED
30U223
Die Viskosität war 138 χ 10 2cm2>s (138 cts ) bei 25°C.
Beispiel 11
Die folgende Lösung mit 250 mg/ml Oxytetracyclin-Aktivität
wurde unter Anwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt.
g/100 ml
Oxytetracyclin (auf der Basis einer
Stärke von 927 μg/mg + 2 % Überschuß) 22,008
Magnesiumoxid 1,844
Calciumacetat 2,897
2-Pyrrolidon 55,00
Polyvinylpyrrolidon, K-12 10,00
Natriumformaldehydsulfoxylat 0,30
Monoäthanolamin zur Einstellung des pH auf 8,0
Wasser ausreichend zu 100 ml
Die Viskosität war 84 χ 10~2cm2/s (84 cts) bei 25°C.
Beispiel 12
Die folgende Lösung mit 250 mg/ml Oxytetracyclin-Aktivität
wurde unter Anwendung der in Beispiel 8 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt.
g/100 ml
Oxytetracyclin (auf der Basis einer
Stärke von 927 ug/mg + 2 % Überschuß) 22,008
Magnes iumoxid 1,844
Calciumacetat 2,897
2-Pyrrolidon 50,00
Polyvinylpyrrolidon, K-12 7,50
Glycerinformal 15,0
Natriumformaldehydsulfoxylat · 0,30
Monoäthanolamin zur Einstellung des
pH auf 8,5
Wasser ausreichend zu 100 ml
03004370900
30U223
r -
Ai-
9/1 OO ml
27,51
1,844
1,931
50,00
3,00
0,30
1,00
1 oo ml
Die Viskosität war 83 χ 10~2cm2/s (83 cts) bei 25°C.
Beispiel 13
Die folgende Lösung mit 250 mg/ml Oxytetracyclin-Aktivität wurde unter Anwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt.
Oxytetracyclin (auf der Basis einer Stärke von 927 ug/mg + 2 % Überschuß) Magnesiumoxid
Calciumacetat
2-Pyrrolidon
Polyvinylpyrrolidon, K-17
Natriumformaldehydsulfoxylat
Monothioglycerin
Wasser ausreichend zu
-2 2
Die Viskosität war 45 χ 10 cm/s (45 cts ) bei 25°C.
Beispiel 14
Die folgende Lösung mit 250 mg/ml Oxytetracyclin-Aktivität wurde unter Anwendung der in Beispiel 8 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt, mit der Ausnahme, daß Propylenglykol anstelle von Glycerinformal verwendet wird.
g/100 ml
Oxytetracyclin (auf der Basis einer Stärke von 927 yg/mg + 2 % Überschuß) 27,51 Magnesiumoxid 1,844
Calciumacetat 2,897
2-Pyrrolidon 50,00
Polyvinylpyyrolidon, K-12 7,50
Propylenglykol 15,00 *"""
Natriumformaldehydsulfoxylat 0,50
Monoäthanolamin zur Einstellung des pH auf 8,5
Wasser ausreichend zu A<inn^/n00fl 100 ml
30H223 - ya -
Die Viskosität war 135 χ 10"2cm2/s (135 cts) bei 25°C.
Beispiel 15
Eine Magnesium-Calcium-oxytetracyclin-Chelat-Lösung und eine Magnesium-oxytetracyclin-Chelat-Lösung wurden jeweils intramuskulär Vieh an zwei Stellen am gleichen Bein in einer Dosis von 30 mg Oxytetracyclin/kg verabreicht. Blutproben wurden zu den angegebenen Zeiten entnommen und die Plasma-Oxytetracyclin-Werte bestimmt.
ug/ml Oxytetracyclin nach Injektion
4h Id 4d 7d 10d 13 d 15 d
Magnesium-
Calcium-
Chelat
Beisp. 6) 1,72 1,30 0,38 0,35 0,31 0,26 0,23
Magnesium-Chelat
(Beisp. 1
der US-PS
4 018 889) 5,07 2,27 0,27 0,20 0
Die vorstehenden Ergebnisse zeigen deutlich die verlängerten Blutwerte, die mit der Mischchelat-Zusammensetzung erzielbar sind.
030043/0900
ORtQlNAL INSPECTED.

Claims (7)

P.C. 6145 Patentansprüche
1. Wässrige, injizierbare Oxytetracyclin-Lösung mit etwa 20 bis 30 Gew.-/Vol.-% Oxytetracyclin, etwa 40 bis 60 % 2-Pyrrolidon, einem Molverhältnis an Magnesiumoxid, bezogen auf das Oxytetracyclin, von etwa 0,8 bis 0,95 und einem Molverhältnis an einer pharmazeutisch annehmbaren Calciumverbindung, die in dem Mittel löslich ist, bezogen auf das Oxytetracyclin, von etwa 0,15 bis 0,3, wobei das Mittel einen pH-Wert im Bereich von etwa 7,5 bis 9,5 hat.
2. Mittel nach Anspruch 1, in dem das Oxytetracyclin in einer Menge von etwa 2 0 bis 25 Gew.-/Vol.-% vorliegt.
3. Mittel nach Anspruch 1 oder 2, in das die Calciumverbindung in Form von Calciumacetat eingeführt ist.
4. Mittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, das auch Polyvinylpyrrolidon mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht zwischen etwa 5.000 und 100.000 in einer Konzentration von etwa 1 bis 15 Gew.-/Vol.-% aufweist.
5. Mittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, das auch Glycerinformal oder Propylenglykol in einer Konzentration von etwa 1 bis 15 Gew.-/Vol.-% aufweist.
6. Mittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dessen 2-Pyrrolidon in einer Konzentration von etwa 50 bis 55 Gew.-/-VoI.-% vorliegt.
030043/0900
30H223
7. Oxytetracyclin-Mittel, das eine Lösung von etwa 20 bis 25 Gew.-/Vol.-% Oxytetracyclin in Wasser aufweist, mit Molverhältnissen, bezogen auf das Oxytetracyclin, an Magnesiumoxid von etwa 0,8 bis 0,95, an Calciumacetat von etwa 0,15 bis 0,3, mit etwa 50 bis 55 Gew.-/Vol.-% 2-Pyrrolidon und etwa 1 bis 15 Gew.-/Vol.-% Polyvinylpyrrolidon mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa 10.000 bis 17.000, und einem pH-Wert im Bereich von etwa 8,5 bis 9.
030043/0900
DE19803014223 1979-04-16 1980-04-14 Oxytetracyclin-arzneimittel Granted DE3014223A1 (de)

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