DE69228235T2 - Verwendung eines Mittels zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Lebererkrankung - Google Patents
Verwendung eines Mittels zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von LebererkrankungInfo
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Description
- Die Erfindung bezieht sich auf ein Mittel zur Behandlung hepatischer Erkrankungen, welches zur Behandlung zahlreicher hepatischer Erkrankungen nützlich ist.
- Es ist wohlbekannt, daß die Leber ein wichtiges, den Metabolismus des Körpers steuerndes Organ ist. Man sagt, daß so viel wie 40000 Menschen pro Jahr in Japan an hepatischen Erkrankungen sterben. Hepatische Erkrankungen wie Lebernekrose, Fettleber, Störungen der Gallensekretion sowie Zirrhose werden durch die Tatsache verursacht, daß die Leber durch verschiedene Faktoren wie Alkohol, Nährstoffmangel, Virusinfektionen, chemische Gifte und dergleichen akut oder chronisch gestört wird. Bislang wurde kein Arzneimittel entdeckt, welches bei oraler Verabreichung einen merklichen pharmakologischen Effekt bei der Behandlung und Prophylaxe dieser hepatischen Erkrankungen aufweist.
- In EP-A-0 232 776 sind PGI&sub2;-Derivate offenbart, welche ausgezeichnete in vivo-Beständigkeit sowie -Aktivitäten aufweisen. Den offenbarten Verbindungen wird eine starke hemmende Wirkung auf die Plättchenaggregation nachgesagt, und deshalb werden diese Verbindungen als therapeutisch nützlich für verschiedene Krankheiten angesehen, u. a. für Lebererkrankungen. Als weiterer Effekt ist eine Gebärmutter-kontrahierende Wirkung beschrieben.
- Es ist die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Mittel zur Behandlung hepatischer Erkrankungen bereitzustellen, welches einen ausgezeichneten Effekt auf die Heilung hepatischer Erkrankungen aufweist, stabil ist, nicht nur parenteral, sondern auch oral verabreicht werden kann und sicher ist.
- Es wurden ausgedehnte Untersuchungen zur Entwicklung eines Mittels für die Behandlung hepatischer Erkrankungen mit ausgezeichneter Wirksamkeit und Praktikabilität angestellt, wobei die herausragende Wirkung von stabilem Beraprost hinsichtlich der Verhinderung einer Abnahme und der Förderung der Funktionen der Leber ermittelt und die Vorliegende Erfindung somit abgeschlossen wurde.
- Im einzelnen wird erfindungsgemäß die Verwendung eines Mittels zur Behandlung hepatischer Erkrankungen bereitgestellt, welches als wirksamen Bestandteil Beraprost oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon umfaßt.
- Das erfindungsgemäße Mittel zur Behandlung hepatischer Erkrankungen weist eine ausgezeichnete Heilwirkung bei verschiedenen hepatischen Erkrankungen auf und ist sicher. Weiterhin ist es chemisch stabil und kann deshalb oral verabreicht werden.
- Der Verbindungsname des erfindungsgemäß als Mittel zur Hemmung der Metastasenbildung bösartiger Tumoren verwendeten Beraprost ist (±)-(1R*, 2R*, 3aS*, 8bS*)-2,3,3a,8b-Tetrahydro- 2-hydroxy-1-[(E)-35*)-3-hydroxy-4-methyl-1-octen-6-inyl]-1H- cyclopenta[b]benzofuran-5-buttersäure. Diese Verbindung besitzt die folgende Struktur.
- Beraprost ist in den japanischen Offenlegungsschriften (Kokai) Nr. 57-32277, 57-144276 und 58-124778 und dergleichen als ein PGI&sub2;-Derivat beschrieben, in dessen Skelett die für Beraprost charakteristische Exoenol-Einheit in eine Inter-m- phenylen-Struktur überführt wurde. Allerdings ist die Aktivität von Beraprost hinsichtlich der Heilung hepatischer Krankheiten nicht beschrieben.
- Das Beraprost, ein effektiver Bestandteil des erfindungsgemäßen Mittels, schließt nicht nur die racemische, sondern auch die d- und l-Form ein. Beraprost kann beispielsweise durch das in der vorstehend genannten japanischen Offenlegungsschrift (Kokai) Nr. 58-124778 beschriebene Verfahren hergestellt werden. Die Salze von Beraprost umfassen alle pharmakologisch akzeptablen Salze einschließlich Alkalimetallsalze wie das Natriumsalz und Kaliumsalz; Erdalkalimetallsalze wie das Magnesiumsalz und Calciumsalz; das Ammoniumsalz; primäre, sekundäre und tertiäre Aminsalze und basische Aminosäuresalze.
- Bei der oralen oder parenteralen Verabreichung weist Beraprost eine herausragende Wirkung bei der Hemmung der Verminderung und der Förderung der Funktionen der Leber auf. Genauer ist das erfindungsgemäße Mittel zur Behandlung hepatischer Krankheiten effektiv bei der Behandlung akuter und chronischer hepatischer Krankheiten wie Fettleber, alkoholbedingter Gelbsucht, toxischer Leberstörungen, Leberstauung, Störungen der Gallensekretion, hepatische Stagnationsstörungen, ischämische Leberstörungen, Leberinsuffizienz, fulminierende Gelbsucht und Zirrhose. Weiterhin ist das Mittel ebenfalls wirksam hinsichtlich der Förderung der Funktionen einer unter hepatischer Störungen nach einem chirurgischen Eingriff, virusbedingten hepatischer Störungen und Leberkrebs leidenden Leber. Das Mittel ist auch hinsichtlich des Schutzes der Leber während einer Transplantation und zur Förderung der Leberfunktionen nach einer Transplantation wirksam.
- Die zu verabreichende Dosis der Verbindung unterscheidet sich in Abhängigkeit von der Art und dem Grad der zu behandelnden Erkrankung. In Fällen, in denen akute oder chronische hepatische Erkrankungen wie Fettleber, alkoholbedingte Gelbsucht, 15 toxische hepatische Störungen, Störungen der Gallensekretion und Zirrhose zu behandeln sind, wird Beraprost in einer Dosis von 0,01-100 mg/Körper und 1-3 mal pro Tag verabreicht.
- Obwohl Beraprost oder ein Salz davon allein verabreicht werden kann, kann das erfindungsgemäße Mittel zur Behandlung hepatischer Erkrankungen auch in Form eines die nachstehend beschriebenen Additive enthaltenden Feststoffs verabreicht werden.
- Beispiele für die Additive umfassen Vehikel wie Stärken, Lactose, Sucrose, Glucose, Mannitol, Cacliumcarbonat, Calciumsulfat und dergleichen; Bindemittel wie Stärken, Dextrin, Gummiarabicum, Tragacanth, Methylcellulose, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol oder dergleichen; ein Auflockerungsmittel wie Stärken, Polyvinylpyrrolidon, kristalline Cellulose und dergleichen; Schmiermittel wie Magnesiumstearat, Talk und dergleichen; Färbemittel und Duftstoffe.
- Die Formulierung kann in Form von Tabletten, zuckerbeschichteten Tabletten, Pulver, Körnern, Pastillen, Kapseln, Kugeln und Sirups vorliegen.
- Für die parenterale Verabreichung kann die Zusammensetzung als wäßrige sterilisierte Lösung formuliert werden. Die Lösung kann andere gelöste Stoffe wie Natriumchlorid oder Glucose in einer Menge enthalten, welche ausreichend ist, um die Lösung isotonisch zu machen.
- Da das erfindungsgemäße Mittel zur Behandlung hepatischer Erkrankungen eine stabile chemische Struktur besitzt, gibt es bei der Formulierung der Verbindung keine Schwierigkeiten. So kann zusätzlich zu den vorstehend beschriebenen Formulierungen für die orale Verabreichung die Verbindung leicht in Form verschiedener Lösungen zur Injektion und Zäpfchen formuliert werden.
- Die Erfindung wird nun anhand von Beispielen genauer beschrieben. Die vorliegende Erfindung ist jedoch nicht auf die Beispiele eingeschränkt.
- Unter Verwendung 7 Wochen alter männlicher Sprague-Dawley- Ratten (nachstehend abgekürzt als "SD" bezeichnet) wurde die Wirksamkeit von Beraprost gegen die durch Tetrachlorkohlenstoff ausgelöste hepatische Störung unter Einsatz von zwei Verabreichungswegen, nämlich oraler und intraperitonealer Verabreichung, getestet. Jede Gruppe bestand aus 6 Ratten. Die Testverbindung war das Natriumsalz von Beraprost. Den 24 Stunden einem Fasten unterworfenen Ratten wurde die Testverbindung verabreicht. Eine Stunde nach der Verabreichung wurde eine 12,5%-ige Tetrachlorkohlenstoff-Lösung in Olivenöl in einer Dosis von 2 ml/kg verabreicht. Den Ratten, denen die Testverbindung oral verabreicht wurde, wurde die Tetrachlorkohlenstoff-Lösung intraperitoneal verabreicht. Den Ratten, denen die Testverbindung intraperitoneal verabreicht wurde, wurde die Tetrachlorkohlenstoff-Lösung oral verabreicht. Nach der Verabreichung der Tetrachlorkohlenstoff-Lösung ließ man die Ratten 24 Stunden fasten, und der Glutaminsäure-Oxalsäure-Transaminase-Spiegel (nachstehend abgekürzt als "GOT" bezeichnet) im Serum wurde gemessen. Als Kontrollgruppe wurde eine Gruppe auf die gleiche Weise wie vorstehend beschrieben behandelt, aber das Natriumsalz von Beraprost wurde nicht verabreicht. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1
- Wie in Tabelle 1 gezeigt wurde bei den Gruppen, denen das Natriumsalz von Beraprost verabreicht wurde, ein deutliches Absinken des GOT beobachtet. Somit wurde bestätigt, daß die hepatische Störung durch Verabreichung von Beraprost gelindert wird.
- Unter Verwendung 7 Wochen alter männlicher SD-Ratten wurde die Wirksamkeit von Beraprost bei oraler Verabreichung gegenüber der durch D-Galactosamin ausgelösten hepatischen Störung getestet. Als Testverbindung wurde das Natriumsalz von Bera prost verwendet. Die Testverbindung wurde in einer Dosis von 0,3 mg/kg jeweils eine Stunde vor und 6 Stunden nach der Verabreichung von D-Galactosamin getestet. D-Galacatosamin wurde subkutan in einer Dosis von 1g/kg verabreicht. 48 Stunden nach der Verabreichung von D-Galactosamin wurde der GOT- Spiegel sowie der Glutaminsäure-Pyruvat-Transaminase-Spiegel (nachstehend abgekürzt als "GPT" bezeichnet) im Serum als auch der Trigylceridgehalt der Leber gemessen.
- Als Kontrollgruppe wurde eine Gruppe auf die gleiche Weise wie vorstehend beschrieben getestet, es wurde aber kein Natriumsalz von Beraprost verabreicht. Als unbehandelte Gruppe erhielt eine Gruppe kein D-Galactosamin. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt. Tabelle 2
- Wie in Tabelle 2 gezeigt wurde bei der Testgruppe (der Gruppe, der die Testverbindung verabreicht wurde) ein deutliches Absinken des GOT, GPT und des Triglyceridgehalts in der Leber im Vergleich zur Kontrollgruppe beobachtet. Somit wurde bestätigt, daß Beraprost hepatische Störungen verbessern kann.
- Unter Verwendung 7 Wochen alter männlicher SD-Ratten, wobei die Gruppen aus jeweils 6 Ratten bestanden, wurde die Wirksamkeit von Beraprost bei oraler Verabreichung gegenüber dem durch Tetrachlorkohlenstoff ausgelösten Anstieg des Lipidper oxid-Spiegels im Blut getestet. Als Testverbindung wurde das Natriumsalz von Beraprost verwendet. Den 24 Stunden einem Fasten unterworfenen Ratten wurde eine 12,5%-ige Tetrachlorkohlenstoff-Lösung in Olivenöl in einer Dosis von 2 ml/kg intraperitoneal verabreicht. Nach der Verabreichung der Tetrachlorkohlenstoff-Lösung ließ man die Ratten 24 Stunden fasten, und die Spiegel an Lipidperoxid, GOT und GPT im Serum wurden gemessen. Die Testverbindung wurde eine Stunde vor (Testgruppe 1) oder 6 Stunden nach (Testgruppe 2) der Verabreichung der Tetrachlorkohlenstoff-Lösung verabreicht. Als Kontrollgruppe wurde eine Gruppe auf die gleiche Weise wie vorstehend beschrieben behandelt, aber das Natriumsalz von Beraprost wurde nicht verabreicht. Als unbehandelte Gruppe erhielt eine Gruppe keinen Tetrachlorkohlenstoff. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 gezeigt. Tabelle 3
- Wie in Tabelle 3 gezeigt wurde durch die Verabreichung der Testverbindung eine Stunde vor oder 6 Stunden nach der Verabreichung der störungsverursachenden Substanz eine deutliche Abnahme des GOT-, GPT- und Lipidperoxidspiegels im Blut beobachtet. Somit ist bewiesen, daß Beraprost eine Aktivität hinsichtlich der Verbesserung hepatischer Störungen besitzt. Da insbesondere eine beträchtliche Wirkung hinsichtlich der Verbesserung hepatischer Störungen selbst bei oraler Verabreichung der Verbindung 6 Stunden nach Verabreichung der störungsverursachenden Substanz beobachtet wurde, ergab sich ei ne starke Wirkung hinsichtlich der Verbesserung hepatischer Störungen.
- Unter Verwendung 8 bis 10 Wochen alter männlicher SD-Ratten wurde die Wirksamkeit von Beraprost bei oraler Verabreichung gegen die durch Leberischämie(Blutleere)-Rückzirkulation verursachte Störung getestet. Als Testverbindung wurde das Natriumsalz von Beraprost verwendet. Die Testverbindung wurde 30 Minuten vor der Induktion der ischämischen Leber verabreicht. Die Dosen der verabreichten Testverbindung sind in Tabelle 4 gezeigt. Die ischämische Leber wurde durch Ventrotomie unter Narkose und Verschluß der hepatischen Arterie im äußeren linken Lappen und der Portalvene mit Klammern präpariert. Eine Stunde nach der Klammerung wurden die Klammern entfernt, um die Gefäße wieder zu öffnen. Zwei Stunden nach der Rückzirkulation wurde der GPT-Spiegel im Serum gemessen, um den Grad der Störung zu ermitteln.
- Als Kontrollgruppe wurde eine Gruppe auf gleiche Weise wie vorstehend beschrieben behandelt, mit der Ausnahme, daß anstatt des Natriumsalzes von Beraprost destilliertes Wasser verabreicht wurde. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 gezeigt. Tabelle 4
- Wie in Tabelle 4 gezeigt wurde bei Verabreichung des Natriumsalzes von Beraprost ein Abfall des GPT-Spiegels im Serum be obachtet. So wurde bestätigt, daß Beraprost eine Aktivität hinsichtlich der durch Ischämie der Leber verursachten Störung besitzt.
- Der Akuttoxizitätstest wurde unter Verwendung von Ratten durchgeführt. Die LD&sub5;&sub0;-Werte der Verbindung für jeden Verabreichungsweg und jedes Geschlecht sind in Tabelle 5 gezeigt.
- Hinsichtlich der Krankheitssymptome waren die gleichermaßen bei männlichen und weiblichen Ratten bei allen Verabreichungswegen auftretenden Hauptsymptome in den Fällen der getöteten Tiere eine leichte bis mittlere Blutstauung in der Lunge, eine leichte bis mittlere Blutung in den Magendrüsen sowie ein leichter bis mittlerer Darmkatarrh.
- Somit wurde geklärt, daß Nebenwirkungen nur bei sehr hoher Dosierung zu beobachten sind. Tabelle 5
- * Litchfield-Wilcoxon-Verfahren (vgl. J. Pharmacol. Expl. Therap., Band 96, S. 99 (1949)); die Zahlen in Klammern geben eine 95%-Zuverlässigkeitsgrenze an.
- Erfindungsgemäße Tabletten wurden gemäß dem in Tabelle 6 gezeigten Rezept hergestellt. Tabelle 6
- Das erfindungsgemäße Mittel zur Behandlung hepatischer Erkrankungen weist eine Wirksamkeit bei der Behandlung und Prophylaxe Verschiedener hepatischer Erkrankungen auf. Weiterhin ist es chemisch stabil. Daher kann es bei systemischer Verabreichung zur Behandlung und Verhinderung hepatischer Störungen verwendet werden.
Claims (2)
1. Verwendung eines Beraprost oder ein pharmazeutisch
akzeptables Salz davon als effektiven Bestandteil umfassenden
Mittels zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung
hepatischer Störungen.
2. Verwendung von Beraprost oder eines pharmazeutisch
akzeptablen Salzes davon zur Herstellung einer Zusammensetzung,
die eine effektive Menge Beraprost oder eines pharmazeutisch
akzeptablen Salzes davon in einem pharmazeutisch akzeptablen
Träger umfaßt, für die Behandlung hepatischer Störungen.
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