JP3173008B2 - 肝疾患治療剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、種々の肝疾患の治療に有用な肝疾患治療剤
に関する。

背景技術 肝臓は生体内代謝を司る重要な臓器であることは良く
知られており、わが国において肝疾患による死亡例は年
間４万人に及ぶとされている。肝疾患はアルコール、栄
養不足、ウィルス感染、化学物質毒素等の種々の因子に
よって急性または慢性に障害を受けて肝壊死、脂肪肝、
胆汁分泌障害及び肝硬変等の障害を生じることとなる。
現在これらの疾患の治療及び予防に広く使用される薬剤
で経口投与により著名な薬効を示すものは見いだされて
いない。

発明の開示 本発明の目的は、肝疾患に対して優れた治療効果を有
し、安定で、非経口投与だけでなく経口投与も可能であ
り、かつ安全な肝疾患治療剤を提供することである。

本発明者らは、優れた効力と実用性を有する肝疾患治
療剤を開発する目的で広範な研究を行った結果、安定な
ベラプロストが経口的に投与することにより顕著な肝機
能の低下抑制あるいは改善効果をもたらすことを見いだ
し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、ベラプロストまたはその薬理学
的に許容される塩を有効成分とする肝疾患治療剤を提供
する。

本発明の肝疾患治療剤は、種々の肝疾患に対して優れ
た治療効果を有し、かつ安全な薬剤であり、さらに化学
的に安定で経口投与も可能である。

発明を実施するための最良の形態 本発明の肝疾患治療剤として用いられる化合物である
ベラプロスト（beraprost）の化合物名は、（±）−（1
R＊,2R＊,3aS＊,8bS＊）−2,3,3a,8b−テトラヒドロ−
２−ヒドロキシ−１−［（Ｅ）−（3S＊）−３−ヒドロ
キシ−４−メチル−１−オクテン−６−イニル］−1H−
シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−５−ブチリックアシ
ッドであり、下記構造式で表される化合物である。

ベラプロストはPGI₂の特徴的構造であるエキソエノー
ル部分の構造をインター−ｍ−フェニレン型に変換した
骨格を有するPGI₂誘導体として、特開昭58−32277号公
報、特開昭57−144276号公報、特開昭58−124778号公報
などに記載されている。しかしながらかかるベラプラス
トが肝疾患治療効果を有することは知られていない。

本発明の肝疾患治療剤の有効成分であるベラプロスト
はラセミ体はもとより、ｄ体およびｌ体を包含するもの
である。このベラプロストは、たとえば前述の特開昭58
−124778号公報に記載されている方法により製造するこ
とができる。ベラプロストの塩としては、たとえばナト
リウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウ
ム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニ
ウム塩、第１級、第２級または第３級アミン塩、さらに
は塩基性アミノ酸塩などの医薬品として許容しうる塩が
すべて含まれる。

ベラプロストは、経口的あるいは非経口的に投与する
ことによって顕著な肝機能の低下抑制あるいは改善効果
をもたらす。より具体的には、本発明の肝疾患治療剤は
急性もしくは慢性の肝臓疾患、例えば脂肪肝、アルコー
ル性肝炎、中毒性肝障害、うっ血肝、胆汁分泌障害、う
っ滞性肝障害、虚血性肝障害、肝不全、劇症肝炎および
肝硬変などに有効であり、さらに他の肝障害、例えば外
科手術後の肝機能障害、ウィルス性肝障害、肝癌などの
肝機能改善及び肝移植時の移植臓器保護、移植後の肝機
能改善にも有効な薬剤である。

本化合物の投与量は、対象とする疾患の種類、程度な
どによっても異なるが、急性もしくは慢性の肝臓疾患、
例えば脂肪肝、アルコール性肝炎、中毒性肝障害、胆汁
分泌障害及び肝硬変等の治療に当たっては、ベラプロス
トを成人に対して0.01〜100mg/人を１日１〜３回投与す
る。

本発明の肝疾患治療剤は、ベラプロストまたはその塩
をそのまま用いても良いが、以下に示す添加剤を含む固
形物の形で経口投与することもできる。

添加剤としては例えば賦形剤、例えば澱粉類、ラクト
ース、スクロース、葡萄糖、マンニトール、炭酸カルシ
ウム、硫酸カルシウム等：結合剤、例えば、澱粉類、デ
キストリン、アラビアゴム、トラガント、メチルセルロ
ース、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルア
ルコール等：崩壊剤例えば澱粉類、ポリビニルピロリド
ン、結晶セルロース等、滑沢剤例えばステアリン酸マグ
ネシウム、タルク等：着色剤、香料等が挙げられる。

具体的な剤形としては、錠剤、糖衣錠、粉末、顆粒、
トローチ剤、カプセル剤、丸剤、シロップ剤などの従来
用いられる剤形が挙げられる。

また、これらは殺菌溶液の形で非経口的に投与しても
良く、また他の溶質、例えば液を等張するに十分な塩化
ナトリウムまたはグルコース等を含んで良い。

本発明の肝疾患治療剤は、化学構造上の安定性を有し
ているため、製剤上の難点はなく上記経口用の製剤の他
各種注射剤、座剤など幅広い投与法を応用できる。

実施例 以下、本発明を実施例に基づきさらに具体的に説明す
る。もっとも、本発明は下記実施例に限定されるもので
はない。

実施例１ ７週齢のスプラーグ・ドーリー（Sprague−Dawley以
下SDと略す）系雄性ラットを１群６匹として用い、四塩
化炭素によって誘発される肝障害に対するベラプロスト
の改善作用を経口または腹腔内の２種類の投与形態で試
験した。被検化合物としてはベラプロストナトリウム塩
を用いた。試験は24時間絶食させたラットに予め被験化
合物を投与し、ついで１時間後、12.5％四塩化炭素−オ
リーブ油を2ml/kg、被験化合物が経口投与の時は腹腔内
に、被験化合物が腹腔内投与の時は経口に投与し、24時
間絶食後における血清中のグルタミン酸−オキザロ酢酸
トランスアミナーゼ（以下GOTと略す）の濃度を測定す
ることにより行った。ベラプロストナトリウム塩を加え
ない以外は上記と同様に処理した群を対照群とした。結
果を表１に示す。

表１に示すように、ベラプロストナトリウム塩を投与
した群では有意な低下が観察され、ベラプロスト投与に
より肝障害改善作用が見られることが確認できた。

実施例２ ７週齢のSD系雄性ラットを用い、Ｄ−ガラクトサミン
によって誘発される肝障害に対するベラプロストによる
改善作用を経口投与により試験した。被験化合物として
はベラプロストナトリウム塩を用いた。被験化合物の投
与は0.3mg/kgをＤ−ガラクトサミン投与の１時間前及び
６時間後に行った。Ｄ−ガラクトサミンは1g/kgを皮下
に投与し、48時間後に血清中のGOT、グルタミン酸−ピ
ルビン酸トランスアミナーゼ（以下GPTと略す）の濃度
と肝臓中のトリグリセライドを測定した。

ベラプロストナトリウム塩を加えない以外は上記と同
様に処理した群を対照群とした。また、Ｄ−ガラクトサ
ミンを投与しなかった群を無処置群とした。結果を表２
に示す。

表２に示すように、対照群と比較し、試験群（被験化
合物投与群）にGOT,GPT,肝臓中のトリグリセライド量の
有意な低下が観察され、ベラプロストに肝障害改善作用
があることが確認できた。

実施例３ ７週齢のSD系雄性ラットを１群６匹として用い、四塩
化炭素によって誘発される血中過酸化脂質量に対するベ
ラプロストの改善作用を経口投与により試験した。被験
化合物としては、ベラプロストナトリウム塩を用いた。
試験は24時間絶食させたラットに12.5％四塩化炭素−オ
リーブ油を2ml/kg腹腔内に投与し、24時間絶食後におけ
る血清中の過酸化脂質、GOT、GPTの濃度を測定すること
により行った。被験化合物は0.3mg/kgを四塩化炭素投与
１時間前（試験群１）または６時間後（試験群２）に投
与した。ベラプロストナトリウム塩を加えない以外は上
記と同様に処理した群を対照群とした。また、四塩化炭
素を投与しなかった群を無処置群とした。結果を表３に
示す。

表３に示すように、被験化合物を障害物質投与の１時
間前または６時間後に投与することで、GOT、GPT、血中
過酸化脂質量の有意な低下が観察され、ベラプロストに
肝障害改善作用があることが確認された。特に障害物質
投与６時後に経口投与しても、有意な肝障害改善作用が
観察されたことから、強力な肝障害改善効果を持つこと
が認められた。

実施例４ ８〜10週齢のSD系雄性ラットを用い、肝虚血−再開通
障害に対するベラプロストによる改善作用を経口投与に
より試験した。被験化合物としてはベラプロストナトリ
ウム塩を用いた。被験化合物の投与は肝虚血誘発30分前
に行った。被験化合物の投与量は表４に示す通りであっ
た。肝虚血は麻酔下に開腹し外側左葉を肝動脈及び門脈
をクリップで閉じることで作製した。虚血１時間後にク
リップをはずすことで再開通を行い、再開通２時間後に
おける血清中のGPT濃度を測定することで障害を評価し
た。

ベラプロストナトリウム塩を投与する代わりに蒸留水
を投与した群を対照群とした。結果を表４に示す。

表４に示すように、ベラプロストナトリウム塩を投与
することで、血清中GPTの低下が観察され、ベラプロス
トに虚血による肝障害を改善する作用があることが確認
された。

実施例５ ［急性毒性試験］ ラットを用いて急性毒性試験を行った。投与経路およ
び性別のLD₅₀値を表５に示す。

病理所見としては、ラットの雌雄および各投与経路に
共通した主要所見として、死亡例では肺の軽度ないし中
程度の鬱血、腺胃部の軽度ないし中程度の出血、軽度小
腸カタルが認められた。

以上のように、極めて高用量でのみ副作用が認められ
るにすぎないことが明らかとなった。

実施例６ 下記表６に示す処方により本発明の錠剤を作製した。

産業上の利用可能性 本発明の肝疾患治療剤は、種々の肝疾患に対して治療
及び予防効果を示し、かつ安全な薬剤であり、さらに化
学的に安定な薬剤であるので、全身投与により肝疾患の
治療及び予防を行うために効果的に用いることができ
る。

Claims (2)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】ベラプロストまたはその薬理学的に許容さ
   れる塩を有効成分とする肝疾患治療剤。
2. 【請求項２】ベラプロストまたはその薬理学的に許容さ
   れる塩の有効量を、薬理学的に許容される担体中に含
   む、肝疾患を治療するための組成物。