DE2504615C3 - Verfahren zur Herstellung eines Geles mit einem Gehalt an ß-Methason- 17-benzoat bzw. Fluocinolonacetonid und Neomycin - Google Patents
Verfahren zur Herstellung eines Geles mit einem Gehalt an ß-Methason- 17-benzoat bzw. Fluocinolonacetonid und NeomycinInfo
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- DE2504615C3 DE2504615C3 DE19752504615 DE2504615A DE2504615C3 DE 2504615 C3 DE2504615 C3 DE 2504615C3 DE 19752504615 DE19752504615 DE 19752504615 DE 2504615 A DE2504615 A DE 2504615A DE 2504615 C3 DE2504615 C3 DE 2504615C3
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Description
a) 0,025 Gew.-% j3-Methason-17-benzoat bzw. Fluocinolonacetonid
in 15 Gew.-7o Äthanol und 35 Gew.-% Propylenglykol löst,
b) die erhaltene alkoholische Lösung des Steroids mit 1,5 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose versetzt,
c) in Wasser 0,35% Neomycinbase in Form von 0,5 Gcw.-% Neomycinsulfat in einer Lösung mit
1 Gew.-% Polyäthylcnglykol 4000 und 40 Gew.-% Wasser auflöst und die erhaltene Lösung zu dem
steoridhaltigen Gemisch zusetzt,
d) so viel Natriumchlorid zusetzt, daß das Neomycinsulfat in dem Gemisch in Lösung geht,
e) den pH-Wert des erhaltenen Gemischs auf4,0 bis 5,0 einstellt.
f) und schließlich mit Wasser auf 100 Gew.-"0 auffüllt.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung
eines Gels, das j?-Mcthason-17-ben7oat bzw. Fluocinolonacetonid
als lopisch aktive Steroide sowie Neomycinals antimikrobicllcs Mittel enthält.
Die Verwendung topisch aktiver Steroide zur Behandlung lokaler entzündlicher Zustände ist in der
Therapie allgemein gebräuchlich. In der Regel wird das jeweilige Steroid in einer /ur Applikation auf die
cnl/ündcte Stelle geeigneten Grundlage suspendiert 4s
oder gelöst In lallen, in denen die Entzündung von
bakteriellen Infektionen begleitet ist, wird /ur gleichzeitigen
Bekämpfung der bakteriellen Infektionen mit dem Steroid ein lopisch aktives antimikrobiell Mittel
kombiniert. Solche /Übereilungen sind beispielsweise in Form von Cremes. Salben. Lotionen und Schäumen
in Ul I c I w ig. Moderne Arzneimittel. Stuttgart 1972.
Seiten 811. 815 und IIW beschrieben.
Bei dem //-Methason-P-hen/oat handelt es sich um
ein neu entwickelte·· lopisch aktives Steroid. Die Her- ss
stellung dieser Verbindung isl in der CiH-PS 11 91 965.
in dem spanischen Patent 9 83 947. in dem schwedischen
Patent 330 538. in dem südafrikanischen
Patent 6 81 303 und indem französischen Ar/ncimillclpalcnl
M-8027 beschrieben im
Zur Verabreichung dieser Verbindung und um cmc
-■ maximale topische Wirkung des Steroids zu gewähr- -.--^
'leisten, wurde eine neue Salbcngrundlagc entwickelt." Diese bildet den Gegenstand der GB-PS 13 16 556, der
japanischen Patentanmeldung 19 022/72, der DE-OS 22 07 294 Und der US^PS 37 49 773.
Kürz gesägt enthalt die dclgruridlage Äthanol Und
Propylehgiykol und ist düreh Zusatz eines mit einem
Der pH-Wert der Zubereitung kann z. B. mit Salzsäure auf 4,0 bis 5 eingestellt werden.
Als Gclbildner wird im Rahmen des Verfahrens 1,5 Gew-% Ilydroxypropylmelhylcellulose verwendet.
Das Neomycin wird in der Sulfalform /um Einsatz gebracht, wobei so viel Neomycinsulfat verwendet
wird, daß die Neomycinkon/entration in der fertigen Zubereitung 0.35 Gew.-"o beträgt.
Zur Verbesserung der Konsistenz der fertigen Zubereitung wird der Grundlage ein Polyäthylenglykol
mit einem Molekulargewicht von 4000 (PEG 4000). in einer Menge von 1 Gew.-0 ο einverleibt.
Wenn die in der geschilderten Weise hergestellte Zubereitung auf ihre Wirksamkeit hin getestet wird,
bleibt nicht nur das Neomycin aktiv, sondern es ist auch Jas Steroid vollständig verfügbar.
Zur Verhinderung einer Oxidation kann der Zubereitung eine geringe Menge. /. B. 0.1 Gew-%, eines geeigneten
Antioxidationsmittels, / B. von Nairiumbisulfit,
einverleibt werden. Weiterhin können in die Zubereitung gegebenenfalls Chelatbildner eingearbeitet
werden.
Das in oben beschriebener Weise erhältliche Gel ist praktisch klar und besit/i eine im wesentlichen klare
Konsislcnz, Hs zeichnet sieh weiterhin dadurch aus,
/daß es cigcrikoliscrvicrcndc Eigenschaften besitzt. Somit
ist es nicht erforderlich, der Zubereitung übliche Konservierungsmittel, wie Parabcne, zuzusetzen.
Das folgende Ilerslcllungsbeispicl soll die Erfindung
näher veranschaulichen, wobei die Mengenverhältnisse in etwa den obenslehenden prozentualen Angaben
entsprechen,
Folgende Bestandteile:
Bestandteile
1000,00 g
Neomycinsulfat verglichen. Das angewandte Testverfahren
bestand aus der Agarschalenmethodß unter Verwendung von Streptococcus aureus (ATCC 6538P)
als Testorganismus. Hierbei wurden folgende Ergebnisse erhalten.
0,025 L>Methason-17-benzoat 0,2625g*)
0,35 2. Neomycinsulfat (US- 5,00g
0,35 2. Neomycinsulfat (US- 5,00g
Pharmakopoe), nach
Wirkungstest einzustellen
oder etwa
3. Hydroxypropylmethyl- 15,00g
cellulose
cellulose
4. Propylenglykol 350,00g
(US-Pharmakopoe)
(US-Pharmakopoe)
5. Alkohol (US-Pharma- 166,67g**)
kopoe)
kopoe)
6. Polyäthylenglykol mit 10,00g
einem Molekulargewicht
einem Molekulargewicht
von 4(KXHUS-Pharmakopoe)
7. Dinatriumedetat 1,00g
(US-Pharmakopoe)
(US-Pharmakopoe)
8. Natriumbisulfit ],00g
(US-Pharmakopoe)
(US-Pharmakopoe)
9. Natriumchlorid 10,00g
(US-Pharmakopoe)
(US-Pharmakopoe)
körnig
10. Chlorwasscrstoffsäurc 3,00ml
0,1 η so viel wie nötig
0,1 η so viel wie nötig
oder etwu
11. D esti 11 i ertes Wassr r ' 000,00 g
(US-Pharmakopoe)
(US-Pharmakopoe)
soviel wie nötig bis
·) 5%iger Ül/ersthuß /um Ausgleich von Verarbeilungs-
vcrlusten.
·*) ll%iger Überschuß/um Ausgleich von Vcrarbeilungsverlusten.
·*) ll%iger Überschuß/um Ausgleich von Vcrarbeilungsverlusten.
Zubereitung
35 Zone der
Inhibierung
Inhibierung
(mm)*)
Neomycin-Base
Zone der
Inhibierunn
Inhibierunn
(mcg/ml) (mm)*)
Zubereitung
von Beispiel 1
Placsbo
von Beispiel 1
Placsbo
40
wurden zu einer 0.025 Gew.-yo^-Methason-n-benzoat
enthaltenden Zubereitung verarbeitet.
Das Gel wurde durch Auflösen des y?-Melhason-17-benzoats
in dem Alkohol und Propylenglykol unter Verwendung eines geeigneten Mischgerätes gelöst. Zu
dem erhaltenen Gel wurde die Hydroxypropylmethylccllulose
zugegeben. Dann wurde das Ganze gemischt, bis die Methylcellulose feucht geworden war.
In einem getrennten Gefäß wurde das Neomycinsulfat mit dem Polyäthylenglykol 4000, dem Dinatriumedetat
und Natriumbisulfat sowie etwa 400 g Wasser
gemischt. Nachdem aller, in Lösung gegangen war, wurde die erhaltene Lösung zu der ./J-Methason-17-benzoatlösung
zugesetzt. Weilerhin wurde das Natriumchlorid in etwa 40 g Wasser gelöst und dem vorher
zubereiteten Gemisch einverleibt. Unter Mischen wurde der pH-Wert der Zubereitung mit Chlorwasseritoffsäure
auf etwa 4.0 bis 5,0 eingestellt, worauf das Ganze mit Wasser auf 1000 g aufgefüllt wurde. Hierbei
wurde ein klares Gel mit 0,025 Gcw.-% jMvfethason-■17-benzoat
und 0,35 ücw,-% Neomycin erhalten.
j_! Der obige Ansatz wurde wiederholt, wobei anstelle des j?-Melhason-17-bcnzoats Fluocinolonacctonid verwendet wurde. Auch liicrwurdecin klaresG^I erhalten.
j_! Der obige Ansatz wurde wiederholt, wobei anstelle des j?-Melhason-17-bcnzoats Fluocinolonacctonid verwendet wurde. Auch liicrwurdecin klaresG^I erhalten.
Tesiverfahfen!
Üie biologische Aktivität des gemäß Beispiel \, her*
gesteiften Gels wurde mit siiner Wäßrigen Lösung von
8,6 3500 8,0
keine Zone 3000 7,8
2500 7,4
2000 7,1
1000 6,7
500 5,9
250 5,2
125 4,2
60 3,0
30 2,6
15 2,3
IO 2,1
*) Durchschnitt aus zwei Versuchen.
Das bei dem Test verwendete Placebo enthielt sämtliche sonstigen Bestandteile mit Ausnahme von Neomycin
und jff-Methasori-17-benzoat. Die Ergebnisse
der Tabelle zeigen, daß nach der Durchführung des Verfahrens gemäß der Erfindung das Neomycinsulfat
seine antimikrobielle Aktivität behalten hatte. Dies
ergibt sich daraus, daß die Zone der Inhibierung in etwa genauso groß war wie die Zone der Inhibierung
bei Verwendung einer wäßrigen Neomycinsu'fatlösung.
Nachweiß der Aktivität des^-Methason-17-benzoats
im Gel
im Gel
Zur Veranschaulichung der klinischen Wirksamkeil der Zubereitung wurde mit 10 normalen Erwachsenen
ein Doppelblindversuch durchgeführt. Die zwei mil A und B bezeichneten Zubereitungen wurden willkürlich
auf die volaren Seilen der Vorderarme von 10 Patienten appliziert, wobei von icdcr Zubereitung
bei jedem Patienlen drei Applikationen vorgenommen wurden.
Die Arme wurden dann 20 Std. lang abgedeckt. 1 Std. und 8 Std. nach Entfernung der Abdeckung
wurden dann die betreffenden Stellen begutachtet.
Ein Weißwerden der betreffenden Stellen, d. h. eine Gefaßverengung, wurde als positiv angesehen, d. h. es
hatte eine Absorption des Steroids stattgefunden. Die bei dem Doppelblindversuch erreichten Ergebnisse
sind folgende.
| Gesamt zahl der ,'.Appli-l, kationcn |
Anzahl mit positivem Blcichwcrdcn |
8 Std. | |
| I SId. | 27 24 |
||
| Gel A Gel B |
30 30 |
23 19 |
Zusammenfassung:
Nach 20 Std. zeigten von den Patienten, denen die Zubereitung A aplliziert worden wan
23 eine positive Reaktion, 7 eine negative Reaktion 27 eine positive Reaktion,
3 eine negative Reaktion.
Nach 20 Std. zeigten von den Patienten, bei denen die Zubereitung B appliziert worden wan
|9 eine positive Reaktion,
1 i eine negative Reaktion,
24 eine positive Reaktion,
6 eine negative Reaktion.
Die Zubereitung A enlhie|t,/?-Methason-17-benzoat
in einer bekannten Gelgrundlage, die Zubereitung B war gemäß Beispiel I hergestellt worden.
Die Ergebnisse zeigen klar und deutlich, daß durch den Neomycinzusatz das Steroid weder inaktiviert
noch die Absorption des Steroids gestört worden war.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung eines stabilenjS-Methason-17-benzoat- und Neomycinsulfat-Gels zur topischen Anwendung,dadurch gekennzeichnet, daß mana) 0,025 Gew.-% jS-Methason-17-benzoat bzw. Fluocinolonacetonid in 15 Gew.-% Äthanol und 35 Gew.-% Prapylenglykol löst,b) die erhaltene alkoholische Lösung des Steroids mit 1,5 Gew.-% HydroxypropylmethylceHulose versetzt,c) in Wasser 0,35% Neomycinbase in Form von 0,5 Gew.-% Neomycinsulfat in einer Lösung mit 1 Gew.-% Polyäthylenglykul 4000 und 40 Gew.-% Wasser auflöst und die erhaltene Lösung zu dem steroidhaltigen Gemisch zusetzt,d) so viel Natriumchlorid zusetzt, daß das Neomycinsulfat in dem Gemisch in Lösung geht,e) den pH-Wert des erhaltenen Gemischs auf etwa 4,0 bis 5,0 einstellt.f) und schließlich mit Wasser auf 100 Gew.-0« auffüllt.Amin neutralisierten Carboxyvinylpolymeren geliert worden. Diese Gelgrundlage bildet mit dem Steroid ein klares Gel. Es wird topisch appliziert und ermöglicht eine maximale Absorption des Steroids. Wenn jedoch in eine solche das Sternid enthaltende Grundlage ein antimikrobialles Mittel, wie Neomycinsulfat, eingearbeitet werden soll, bildet sich ein koagulierter Niederschlag. Dies ist offensichtlich unzweckmäßig. Darüber hinaus zeigte sich bei einem Test der mikrobiologischen Wirksamkeit mittels der Standardagarschalenmethode, daß kein NeomycinsuIfatzurGewährleistung der gewünschten antimikrobiellen Aktivität verfügbar war.Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung eines stabilen topisch aktiven Steroid- und Neomycinsulfat-Gels zur topischen Anwendung gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US46025474A | 1974-04-11 | 1974-04-11 |
Publications (3)
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