DE2515594B2 - Verfahren zur Herstellung eines stabilen, topisch aktiven Geles - Google Patents

Description

gemäß deutscher Patentanmeldung P 25 04 615.5 (DAS 25 04 615), dadurch gekennzeichnet, daß man in Stufe a) 20 bis 60 Gew.-% Polyglykol, bestehend aus Glycerin, Propylenglykol und/oder Butylenglykol, in Mischung mit 0 bis 25 Gew.-% eines alkoholischen Lösungsmittels, bestehend aus Isopropanol und/oder Äthanol und in Stufe b) 0,5 bis 5,0 Gew.-% einer Hydroxypropylmethylcellulose oder Hydroxypropylcellulose (mit Ausnahme der Mischung 35 Gew.-°/o Propylenglykol und 15 Gew.-% Äthanol in Stufe a) und 1,5 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose in Stufe b) gemäß deutscher Patentanmeldung P 25 04 615.5 (DAS 25 04 615) einsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in Stufe b) eine Hydroxypropylmethylcellulose mit einer Viskosität von 80 bis 120 000 Centipoise verwendet.

•Γι

Die Erfindung betrifft eine weitere Ausgestaltung des in der deutschen Patentanmeldung P 25 04 615.5 beschriebenen Verfahrens zur Herstellung eines stabilen topisch aktiven Gels mit einem Gehalt an v- 13enzoyloxy-9<\- fluor-1 bß- methyl -zl^u-pregnadien l/i.2l-diol-3,20-dion (im folgenden als /f-Mcthason-17-ben/oat bezeichnet) oder lluocinolon und Neomycinsulfat.

Verfahren zur Herstellung eines stabilen /J-Methason-17-benzoal- und Ncomycinsulfat-Gcls zur lopischcn Anwendung, bei welchem man

;i) 0.02) Gew. "/n ,/ Melh.isoii 17 benz.oal bzw. I luocinoloii.iietonid in 15 Gew. % Äthanol mill M

Gew. "/o l'ro|)>lcng!vkol liisl.
h) die erhaltene alkoholische I .osting des Sleroiils mit !.") (leu. % I lydroxyprop> Imclhylcclliilose ν fr setzt.

c) in Wasser 0,35% Neomycinbase in Form von 0,5 Gew.-% Neomycinsulfat in einer Lösung mit 1 Gew.-% Polyäthylenglykol 4000 und 40 Gew.-% Wasser auflöst und die erhaltene Lösung zu dem steroidhaltigen Gemisch zusetzt,

d) so viel Natriumchlorid zusetzt, daß das Neomycinsulfat in dem Gemisch in Lösung geht, und schließlich

e) den pH-Wert des erhaltenen Gemisches auf 4,0 bis 5,0 einstellt

gemäß deutscher Patentanmeldung P 25 04 615.5 _VDAS 25 04 615), dadurch gekennzeichnet, daß man in Stufe a) 20 bis 60 Gew.-% Polyglykol, bestehend aus Glycerin, Äthylenglykol, Propylenglykol und/oder Butylenglykol, in Mischung mit 0 bis 25 Gew.-% eines alkoholischen Lösungsmittels, bestehend aus Isopropanol und/oder Äthanol und in Stufe b) 0,5 bis 5,0 Gew.-% einer Hydroxypropylmethylcellulose oder Hydroxypropylcellulose (mit Ausnahme der Mischung 35 Gew.-% Propylenglykol und 15 Gew.-% Äthanol in Stufe a) und 1,5 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose in Stufe b) gemäß deutscher Patentanmeldung P 25 04 615.5-41 (DAS 25 04 615) einsetzt.

Ferner ist die Erfindung noch insbesondere dadurch gekennzeichnet, daß in der Stufe b) eine Hydroxypropylmethylzellulose mit der Viskosität 80 bis 120 000 Centipoise verwendet wird.

Die Verwendung topisch aktiver Steroide zur Behandlung lokaler entzündlicher Zustände ist in der Therapie allgemein gebräuchlich. In der Regel wird das jeweilige Steroid in einer zur Applikation auf die entzündete Stelle geeigneten Grundlage suspendiert oder gelöst. In Fällen, in denen die Entzündung von bakteriellen Irfektionen begleitet ist, wird zur gleichzeitigen Bekämpfung der bakteriellen Infektionen mit dem Steroid ein topisch aktives antimikrobielles Mittel kombiniert.

Bei dem /J-Methason-17-benzoat handelt es sich um ein neu entwickeltes topisch aktives Steroid. Die Herstellung dieser Verbindung ist in der GB-PS 11 91 965, in dem japanischen Patent 9 83 947, in dem schwedischen Patent 3 30 538, in dem südafrikanischen Patent 6 81 303 und in dem französischen Arzneimittelpatent M-8027 beschrieben.

Zur Verabreichung dieser Verbindung und um eine maximale topische Wirkung des Steroids zu gewährleisten, wurde ein neues Gel entwickelt. Diese bildet den Gegenstand der GB-PS 13 16 556, der japanischen Patentanmeldung 19 022/72, der DT-OS 22 07 294 und der US-PS 37 49 77 3.

Kurz, gesagt, enthält die Gelgrundlage Äthanol und Propylenglykol und ist durch Zusatz eines mit einem Amin neutralisierten Carboxyvinylpolymeren geliert worden. Diese Gelgrundlage bildet mit dem Steroid ein klares CJcI. Hs wird topisch appliziert und ermöglicht eine maximale Absorption des Steroids. Wenn jedoch in eine solche das Steroid einhaltende Grundlage ein antimikrobielles Mittel, wie Neoiuycinsulfat, eingearbeitet werden soll, bildet sich ein koagulierter Niederschlag, so daß die Zubereitung unbrauchbar wird. Dies wurde durch einen lest der mikrobiologischen Wirk samkeil mittels der St.iiul.nil.ig.usi h.ilenmethode be siaiigt. wonach kein Ncomyi iiisnlfal zur Gewährleistung iler gewiiiisi hu-ii ,iiilimikiobiellen Aktivität vei lügbar war.

Is wurde Mini ein neues VeiLihien zur Aiilnahine der

beiden topisch aktiven Wirkstoffe in ein Gel entwickelt. Das Gel wird dadurch hergestellt, daß zunächst das Steroid in 20 bis 60 Gew.-% eines Polyglykollösungsmitteis, das 0 bis 25 Gew.-°/o des nachstehend definierten alkoholischen Lösungsmittels enthalten kann, gelöst wird. Das Polyglykollösungsmittel liegt vor in Form von Glycerin, Propylenglykol und/oder Butylenglykol. Das gegebenenfalls bis zu 25 Gew.-% zugesetzte alkoholische Lösungsmittel liegt vor in Form von Isopropanol und/oder Äthanol und dergleichen bestehen. Ausgenommen ist das Lösungsmittel für das Steroid, bestehend aus einer Mischung aus 35% Propylenglykol und 15% Äthanol. Zu dem Polyglykol/Alkohol-Lösungsmittelgemisch wird Hydroxypropylmethylcellulose in einer Menge von 0,5—5,0 Gew.-% zugesetzt, das vorzugsweise eine Viskosität von 80 bis 120 000 Centipoise aufweist. Der das Steroid enthaltenden Mischung wird dann eine getrennt zubereitete Lösung des Neomycinsalzes in Wasser einverleibt Die hierbei erhaltene Suspension wird dann zur Bildung eines klaren Gels mit einem Alkalimetallchloridsalz, z. B. Natriumchlorid, versetzt. Der pH-Wert der fertigen Zubereitung wird erforderlichenfalls mit Hilfe einer Säure (z. B. HCl) auf 4,0 bis 5 eingestellt. Besonders bevorzugt ist eine Menge von 0,5 bis 3,0 Gewichtsprozent Hydroxypropylmethylcellulose.

Vor allem wird in typischer Weise 1,5 Gew.-% einer Hydroxypropylmethylcellulose einer Viskosität von 80 bis 120 000 Centipoise verwendet.

Das Neomycin wird in Sulfatfonn zum Einsatz' gebracht, wobei so viel Neomycinsulfat verwendet wird, daß die Neomycinkonzentration in der fertigen Zubereitung 0,35 Gew.-% beträgt.

Zur Verbesserung der Konsistenz der fertigen "> Zubereitung kann dem Ge! ein Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von 4000 (PEG 4000), zweckmäßigerweise in einer Menge von 1 bis 2 Gew.-%, oder ein anderes, dem Pharmazeuten bekanntes Versteifungsmittel einverleibt werden.

κι Wenn eine in der geschilderten Weise hergestellte Zubereitung auf ihre Wirksamkeit hin getestet wird, bleibt nicht nur das Neomycin aktiv, sondern es ist auch das Steroid vollständig verfügbar.

Zur Verhinderung einer Oxidation kann der Zuberei-

r> tung noch eine geringe Menge, z. B. 0,1 Gew.-%, eines geeigneten Antioxidationsmittels, ζ. B. von Natriumbisulfit, einverleibt werden. Weiterhin können in die Zubereitung gegebenenfalls Chelatbildner eingearbeitet werden.

2(i Das erfindungsgemäö erhältliche Gel ist nahezu klar und besitzt eine im wesentlichen gleichmäßige Konsistenz. Es zeichnet sich weiterhin dadurch aus, daß es eigenkonservierende Eigenschaften besitzt. Somit ist es nicht erforderlich, der Zubereitung übliche Konservie-

-'"> rungsmittel, wie Parabene, zuzusetzen.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen:

Beispiel 1
κι Folgende Bestandteile:

Bestandteile

1000,00 g

0,025 1. j3-Methason-17-benzoat 0,2625«)

0,35 2. Neomycinsulfat (US-Pharmakopoe), nach Wirkungstest 5,00 g einzustellen oder etwa

3. Hydroxypropylcellulose 15,00 g

4. Propylenglykol (US-Pharmakopoe) 157,50 g

5. Butylenglykol 192,50 g

6. Alkohol (US-Pharmakopoe) 166,67 g**)

7. Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von 4000 10,00 g (US-Pharmakopoe)

8. Dinatriumedetat (US-Pharmakopoe) 1,00 g

9. Natriumbisulfit (US-Pharmakopoe) 1,00 g

10. Natriumchlorid (US-Pharmakopoe) körnig 10,00 g

11. Chlorwasserstoffsäure 0,1 η oder soviel wie nötig oder etwa 3,00 ml

12. destilliertes Wasser (US-Pharmakopoe) soviel wie nötig bis 1000,00 g

5%iger Überschuß zum Ausgleich von Verarbeilungsverlusten.
1 l°/uiger Überschuß /um Ausgleich von Verarbeilungsverluslen.

wurden zu einer 0,02¹J (iew.-Vn /i-Meihason-17-bcnz.oat und Neomycinsulfat einhaltenden Zubereitung verarbeitet.

Das Gel wurde durch Auflösen des /J-Methason-17-benzoats in dem Alkohol, Propylenglykol und Hulylenglykol unter Verwendung eines geeigneten Mischgeräts gelöst. Zu dem erhaltenen Gel wurde die llydroxypmpylcellulosc zugegeben. Dann wurde das Ganze gemischt, bis die llydroxypiopylccllulose leucin geworden war.

In einen) getrennton Gefäß wurde das Neomyeinsiil fat mit dem Polyathylenglykol 1000, dem Din.itiinmede tat und Natriumbisiilfit sowie etwa 400 g Wasser gemischt. Nachdem alles in lösung gegangen war. wurde die erhaltene Lösung zu der/i-Met ha son I 7-ben zoat-l.ösiing zugesetzt. Weiterhin wurde das Natriumchlorid in etwa 40 g Wasser gelöst und dem vorher zubereiteten Gemisch einverleibt. Unter Mischen wurde der pH-Wert der Zubereitung mit Chlorwasserstollsau ic auf etwa 4,0 bis 5,O eingestellt, worauf das Ganze mit Wasser auf 1000g aufgefüllt winde. Hierbei wurde ein klares Gel mit 0,025 Gow.-% ,1 Melh.ison 17 benzo,it und 0. Vi (iew.-"/o Neomycin erhallen.

Ii e i s |) i e I 2
I'Olgende lies I and ι ei Ic:

Bestandteile

1000,00 g

0,025 1. ^-Methason-17-benzoat 0.2625*)

0,35 2. Neomycins'ilfat (US-Pharmakopoe), nach Wirkungstest 5,00 g einzustellen oder etwa

3. HydroxypropylcelJulose 1 5,00 g

4. Propylenglykol (US-Pharmakopoe) 157,50 g

5. Glyzerin (US-Pharmakopoe) 192,50 s,

6. Alkohol (US-Pharmakopoe) 166,67 g**)

7. Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von 4000 10,00 g (US-Pharmakopoe)

8. Dinatriumedetat (US-Pharmakopoe) 1,00 g

9. Natriumbisulfit (US-Pharmakopoe) 1,00 g

10. Natriumchlorid (US-Pharmakopoe) körnig 10,00 g

11. Chlorwasserstoffsäure 0,1 η soviel wie nötig oder etwa 3,00 ml

12. destilliertes Wasser (US-Pharmakopoe) 1000,00 g soviel wie nötig bis

*) 5%iger Überschuß zum Ausgleich von Verarbeitungsverlusten.
**) 1 l%iger Überschuß zum Ausgleich von Verarbeitungsverlusten.

wurden zu einer 0,025 Gew.-% j9-Methason-17-benzoat enthaltenden Zubereitung verarbeitet.

Das Gel wurde durch Auflösen des /?-Methason-17-benzoats in dem Alkohol, Propylenglykol und Glyzerin unter Verwendung eines geeigneten Mischgeräts gelöst. Zu dem erhaltenen Gel wurde die Hydroxypropylcellulose zugegeben. Dann wurde das Ganze gemischt, bis die Hydroxypropylcellulose feucht geworden war.

In einem getrennten Gefäß wurde das Neomycinsulfat mit dem Polyäthylenglykol 4000, dem Dinatriumedetat und Natriumbisulfit sowie etwa 400 g Wasser gemischt. Nachdem alles in Lösung gegangen war, wurde die erhaltene Lösung zu der /3-Methason-l 7-benzoal-Lösung zugesetzt. Weiterhin wurde das Natriumchlorid in etwa 40 g Wasser gelöst und dem vorher zubereiteten Gemisch einverleibt. Unter Mischen wurde der pH-Wert der Zubereitung mit Chlorwasserstoffsäure auf etwa 4,0 bis 5,0 eingestellt, worauf das Ganze mit Wasser auf 1000 g aufgefüllt wurde. Hierbei wurde ein klares Gel mit 0,025 Gew.-% /J-Methason-17-benzoat und 0,35 Gew.-% Neomycin erhalten.

A. Stabilitätstest

Die biologische Aktivität des gemäß Beispiel 1 hergestellten Gels wurde mit einer wäßrigen Lösung von Neornycinsulfat verglichen. Das angewandte Testverfahren bestand aus der Agarschalenmethode unter Verwendung von Streptococcus aureus (ATCC 6538P) als Testorganismus. Hierbei wurden folgende Ergebnisse erhalten.

Zubereitung

Zone der
Inhibierung

(mm)*)

Neomycin-Base

(mcg/ml)

Zone der
Inhibierung

(mm)')

Zubereitung
von Beispiel 1

Placebo

8,6

keine Zone

3500

3000

2500

2000

1000

500

250

125

8,0

7,8
7.4
7,1
6,7
5,9
5,2
4.2

Zubereitung	Zone der	Neomvcin-	Zone der
	Inhibierung	Basc	Inhibierung
	(mm)*)	(mcg/ml)	(mm)')
Placebo	keine Zone	60	3,0
		30	2,6
		15	2,3
		10	2,1

*) Durchschnitt aus zwei Versuchen.

Das bei dem Test verwendete Placebo enthielt sämtliche sonstigen Bestandteile mit Ausnahme von Neomycin und ß-Methason-17-benzoat. Die Ergebnisse der Tabelle zeigen, daß nach der Durchführung des Verfahrens gemäß der Erfindung das Neomycinsulfat seine antimikrobielle Aktivität behalten hatte. Dies ergibt sich daraus, daß die Zone der Inhibierung in etwa genau so groß war wie die Zone der Inhibierung bei Verwendung einer wäßrigen Neomycinsulfatlösung.

B. Klinische Beobachtungen

Zur Veranschaulichung der klinischen Wirksamkeit der Zubereitung wurde mit 10 normalen Erwachsenen ein Doppelblindversuch durchgeführt. Die zwei mit A und B bezeichneten Zubereitungen wurden willkürlich auf die volaren Seiten der Vorderarme von 10 Patienten appliziert, wobei von jeder Zubereitung bei jeden Patienten drei Applikationen vorgenommen wurden.

Die Arme wurden dann 20 Std. lang abgedeckt. 1 Std. und 8 Std. nach Entfernung der Abdeckung wurden dann die betreffenden Stellen begutachtet.

Ein Weißwerden der betreffenden Stellen, d. h. eine Gefäßverengung, wurde als positiv angesehen, d. h. es hatte eine Absorption des Steroids stattgefunden. Die bei dem Doppelblindversuch erreichten Ergebnisse sind folgende:

Gesamtzahl der
Applikationen

Anzahl mit positivem
Bleichwerden

GeIA
GeIB

30
30

1 Std.

23

19

8 Std.

Zusammenfassung

Nach 20 Std. zeigten von den Patienten, denen die Zubereitung A appliziert worden war:

23 eine positive Reaktion
7 eine negative Reaktion

27 eine positive Reaktion
3 eine negative Reaktion.

Nach 20 Std. zeigten von den Patienten, bei denen die Zubereitung B appliziert worden war:

19 eine positive Reaktion
11 eine negative Reaktion

24 eine positive Reakiion
6 eine negative Reaktion.

Die Zubereitung A enthielt 0-Methason-17-benzoat in einer bekannten Gelgrundlage, die Zubereitung B war gemäß Beispiel 1 hergestellt worden.

Die Ergebnisse zeigen klar und deutlich, daß durch den Neomycinzusatz das Steroid weder inaktiviert noch die Absorption des Steroids gestört worden war.

Zum Nachweis zur Glaubhaftmachung des technischen Fortschritts des Anmeldungsgegenstandes gegenüber US-PS 37 49 773 wurde folgender Vergleichs versuch durchgeführt:

C. Vergleichsversuch

Herstellung einer Salbengrundlage mit 0,3% Neomycinbase (entsprechend 0,424% Neomycinsulfat):

Neomycinsulfat wurde in die im Beispiel 1 der US-PS 37 49 773 beschriebene Salbengrundlage einverleibt, wobei eine Zubereitung folgender Zusammensetzung erhalten wurde:

1. Carbopol 940-2%

2. Propylenglykol-35%

3. Äthanol (US-Pharmakopoe)-15,4%

4. Neomycinsulfat—0,5%

5. Diisopropanolamin—0,4%

6. destilliertes Wasser
soviel wie nötig bis

500,00 g

10,00 g*) 175,00 g

77,0Og") 2,50 g
2,00 g»)

500,00 g

500,0 g

*) Die Mengen an Carbopol 940 und Diisopropanolamit wurden erhöht, aum vielleicht eine Gelierung zu erreichen. **) Die Menge Neomycinsulfat wurde auf 0,5% (entspreche™ 0,35% Neomyeinbase) erhöht, da topisch applizierbarc Zubereitungen in typischer Weise derartige Neomycinmen gen enthalten sollen.

Bei der Herstellung der Zubereitung wird zunächsi das Neomycinsulfat in 230 g Wasser gelöst, worauf die erhaltene Lösung mit Propylenglykol und Äthanol unc dann mit Carbopol 940 und dem Diisopropanolamir versetzt wurde. Schließlich wurde mit Wasser auf 500 ξ aufgefüllt.

Bei der Herstellung der Zubereitung konnte wiederum festgestellt werden, daß das Neomycinsulfat ausfiel Es wurde eine opake Zubereitung erhalten, die nichi gelierte. Die erhöhten Mengen Carbopol 940 unc Diisopropanolamin reichten also nicht aus, eine Gelierung zu gewährleisten. Auch bei weiterer Zugabe von 2 g Diisopropanolamin konnte keine Gelierung erreicht werden.

Um nun möglicherweise doch noch eine Gelierung zt erreichen, wurde die Rezeptur der Zubereitung wie folgt geändert:

Herstellung einer Salbengrundlage mit 0,025% j3-Methason-17-benzoat und 0,35% Neomycin als Base:

Folgende Bestandteile:

2,00 kg*]

1. Carbopol 940-1,75%

2. Propylenglykol—35%

3. Äthanol (US-Pharmakopoe)-15,4%

4. Diisopropanolamin—0,2%

5. destilliertes Wasser
soviel wie nötig bis

6. Neomycinsulfat—0,424%

*) Es wurde mit einem Äthanolüberschuß zum Ausgleich eines Verdampfungsverlustes während der Verarbeitung gearbeitet.

Bei der Herstellung der Zubereitung wurde zunächst das Neomycinsulfat in 230 g Wasser gelöst, worauf die erhaltene Lösung mit Propylenglykoi, dann Äthanol, hierauf Carbopol und schließlich Diisopropanolamin versetzt wurde. Zuletzt wurde mit Wasser auf 500 g aufgefüllt

Bei der Herstellung der Zubereitung konnte festgestellt werden, daß das Neomycin ausfiel, wobei eine nichtgelierende opake Zubereitung erhalten wurde. Zur Gewährleistung der erforderlichen Löslichkeit und des erforderlichen Gelierens wurden folgende Maßnahmen getroffen:

Zubereitung einer eingestellten Salbengrundlage mit 035% Neomyeinbase (entsprechend 0,5% Neomycinsulfat):

Die Zubereitung der angegebenen Zusammensetzung wurde derart modifiziert, daß sie die folgenden Bestandteile in den angegebenen Mengen enthielt:

8,75 g	1. j3-Methaxon-17-benzoat	0,525 g
175,00 g	40 2. Neomycinsulfat—0,5%	10,00 g
77,00 g*)	3. Carbopol 940-2,2%	44,00 g
1,00 g	4. Propylenglykol-35%	700,00 g
	5. Äthanol (US-Pharmakopoe)—15,5%	310,00 g
500,00 g	6. Dinatriumedetat—0,1%	2,00 g
2,12 g	4") 7. Ammoniumhydroxidlösung—0,5%	10,0 ml
	8. destilliertes Wasser
um Ausgleich	soviel wie nötig bis	2000,00 g

*) Es wurde mit erhöhten Mengen Carbopol-Geliermitte! gearbeitet. Das Diisopropanolamin wurde durch Ammoniumhydroxid ersetzt. Die Natriumedetatzugabe erfolgte zui Stabilisierung des Carbopols in Anwesenheit von Metallen Ferner wurde mit einem 5%igen /J-Methason-17-benzoat-Überschuß zum Ausgleich von Verarbeitungsverlusten gearbeitet.

wurden zu einer gelierten Salbe verarbeitet

Bei der Herstellung der gelierten Salbe wurde zunächst das /?-Methason-17-benzoat in Äthanol gelöst Ferner wurde das Neomycinsulfat in 900 g Wassei gelöst Nach Zugabe des Propylenglykols wurde die /i-Methason-17-benzoat-Lösung mit der Neomycinsulfatlösung vereinigt Hierauf wurden Natriumedetat unc Carbopol 940 zugesetzt und dann mit Ammoniumhydroxid neutralisiert Schließlich wurde mit Wasser auf 2 kf aufgefüllt

Es fiel zwar Neomycin aus, man erhielt jedoch eine gelierte opake Salbe. Nach 2 bis 3 Tagen reagierte

9 IO

jedoch in der gelierten Salbe das ausgefällte Neomycin herstellbar sind.

mit dem Carbopol unter Bildung kleiner weißer Partikel. Ein Vergleich der bakteriostatischen Aktivität der

Der Vergleichsversuch zeigt, daß man gemäß den erfindungsgemäßen Geleei'.ubereitungen mit der in der

Lehren der US-PS 37 49 773 keine stabilen, topisch geschilderten Weise modifizierten gelierten Zuberei-

aktiven Steroid- und Neomycin-Gelees zur topischen ι tung gemäß US-PS 37 49 773 nach einmonatiger

Anwendung herstellen kann. Im Gegensatz dazu zeigen Lagerung bei Raumtemperatur zeigt, daß erstere eine

die erfindungsgemäß hergestellten Gele 1 bis 3, daß sehr zweimal größere antimikrobielle Aktivität entfalten als

wohl klare und haltbare Steroid- und Neomycin-Gelees letztere.

Claims (1)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung eines stabilen |3-Methason-17-benzoa. und Neomycinsulfat-Gels zur topischen Anwendung, bei welchem man

a) 0,025 Gew.-% /S-Methason-17-benzoat bzw. Fluocinolonacetonid in 15 Gew.-% Äthanol und 35 Gew.-% Propylenglyko! iöst,

b) die erhaltene alkoholische Lösung des Steroids mit 1,5 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose versetzt,

c) in Wasser 0,35% Neomycinbase in Form von 0,5 Gew.-% Neomycinsulfat in einer Lösung mit 1 Gew.-% Polyäthylenglykol 4000 und 40 Gew.-% Wasser auflöst und die erhaltene Lösung zu dem steroidhaltigen Gemisch zusetzt,

d) so viel Natriumchlorid zusetzt, daß das Neomycinsulfat in dem Gemisch in Lösung geht, und schließlich

e) den pH-Wert des erhaltenen Gemisches auf 4,0 bis 5,0 einstellt