DE3322617A1

DE3322617A1 - Pharmazeutische zusammensetzungen

Info

Publication number: DE3322617A1
Application number: DE19833322617
Authority: DE
Inventors: Lily Baxendale; Siegfried Arkley Hertfordshire Gottfried
Original assignee: Biorex Laboratories Ltd
Current assignee: Biorex Laboratories Ltd
Priority date: 1982-06-30
Filing date: 1983-06-23
Publication date: 1984-01-05
Also published as: SE454481B; ES523653A0; AU553789B2; AU1480883A; ZA833781B; SE8303696D0; US4548950A; ES8600051A1; FR2529460B1; BE897133A; JPS5927815A; IT1162879B; FR2529460A1; JPH0454646B2; CA1203168A; CH655242A5; IT8367669A0; DE3322617C2; SE8303696L

Description

....*..* PrfenfaWälte '"° ^%° Dipl.-lng. H. Weldtmann, Dipl.-Phys. Dr. K. Finde Dipl.-lng. F. A. Weidmann, Dipl.-Chem. B. Kuber Dr.-Ing. H. Liska, Dipl.-Phys. Dr. J. Prechtel Mohlstrafje 22 · 8000 München 80

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BIOREX LABORATORIES LIMITED
Biorex House
Canonbury Villas

London, M^-. 1. / England

Pharmazeutische Zusammensetzungen

Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen in Form von Cremes, die geeignet sind für örtliche Anwendung.

Es ist bekannt, daß bestimmte Derivate der Glycyrrhetinsäure, wie das Dinatriumsalz des Hemisuccinats der Glycyrrhetinsäure, eine ausgezeichnete antientzündliche Wirkung haben und nützlich sind für die Behandlung sowohl von Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüren als auch für die Behandlung von Reflux—Oesophagitis.

Es sind auch nicht-flüssige pharmazeutische Zusammensetzungen bekannt, die mindestens ein hydrophiles Kolloid und das Dinatriumsalz des Hemisuccinats der Glycyrrhetinsäure enthalten. Diese Zusammensetzungen haften gut an feuchten Schleimhäuten und erwiesen sich als nützlich für die Behandlung von Ulcerationen der Mundhöhle, Der Gebrauch dieser Zusammensetzungen ist jedoch beschränkt auf Fälle, in denen der Grad der Ulceration begrenzt ist und in denen die Ulcerationen leicht zugänglich sind. Weiterhin können diese Zusammensetzungen nicht örtlich in konventionellen Wasser-enthaltonden pharmazeutischen CrGmezusainmon.setzuncjcn verwendet worden, weil die Glycyrrhotinsäurcdorivato eine .sehr begrenzte Stabilität

in Anwesenheit von Wasser haben und hydrolysiert werden, so daß im wesentlichen weniger aktive Glycyrrhetinsäure entsteht.

Glycyrrhetinsäurederivate zeigten außerordentlich nützliche Eigenschaften zur Behandlung von viralen Infektionen. In der britischen Patentanmeldung 82 01121 ist eine wasserlösliche oder wasserdispergierbare teilchenförmige und vorzugsweise granulierte pharmazeutische Zusammensetzung beschrieben und beansprucht, die pro Gewichtsteil Glycyrrhetinsäure und/oder eines Glycyrrhetinsäurederivats, wie unten definiert, 10 bis 100 und vorzugsweise 30 bis 80 Gew.-Teile Lactose und/oder Sorbit, 10 bis 50 und vorzugsweise 15 bis 25 Gew.-Teile mindestens eines Puffers, ausgewählt aus Natriumeitrat, Kaliumeitrat, Natriumtartrat, Kaliumtartrat, Natriummalat und Kaliummalat, und 0,1 bis 10 Gew.-Teile und vorzugsweise 0,3 bis 1 Gew.-Teil Dinatriumedetat und ggf. eine färbende und/oder geschmackgebende Substanz enthält.

Viele entzündliche Zustände und virale Infektionen sind von örtlicher Natur, wie z. B. Herpesinfektionen an den Lippen,und im analen und genitalen Bereich, z. B.

Balanitis. Idealerweise wäre eine pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung solcher Zustände und Infektionen in Form einer Creme, die das aktive Material enthält. Jedoch ist, wie vorher erwähnt, einer der großen Nachteile der aktiven Derivate der Glycyrrhetinsäure, daß sie instabil sind in Anwesenheit von Masser, was den Gebrauch von konventionellen Wasser-enthaltenden pharmazeutischen Cremegrundlagen ausschließt.

Deshalb besteht ein Bedarf für eine stabilisierte, Wasser-enthaltende pharmazeutische Creme, die Glycyrrhe-

. 5·

tinsäurederivate enthält, und die geeignet ist für örtliche Anwendung.

Es wurde nun gefunden, daß die Zugabe eines nicht-toxisehen, wasserlöslichen Zink-, Calcium- oder Magnesium-Salzes als hervorragender Stabilisator für Glycyrrhetinsäurederivate dient, wenn er in eine Wasser-enthaltende pharmazeutische Cremegrundlage eingebracht wird, wobei die Hydrolyse der Glycyrrhetinsäure fast gänzlich unterdrückt wird.

Deshalb wird gemäß der vorliegenden Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer Wasser-enthaltenden Creme geschaffen, die mindestens ein Glycyrrhetin säurederivat enthält, wie nachstehend definiert, zusammen mit mindestens einem nicht-toxischen, wasserlöslichen Zink-, Calcium- und/oder Magnesiumsalz.

Beispiele von Salzen, die verwendet werden können gemäß der vorliegenden Erfindung schließen Zinksulfat, Zinkchlorid, Zinkeitrat, Zinkacetat, Magnesiumsulfat und Calciumchlorid ein.

Die stabilisierenden Salze, die gemäß der vorliegenden Erfindung benutzt werden, werden vorzugsweise verwendet in einer Menge, bezogen auf das Gesamtgewicht der Creme, von 0,5 bis 5 Gew.-% und besonders bevorzugt von 1 bis 4 Gew.-%.

Die Glycyrrhetinsäurederivate, die in den pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung vorliegen, sind die 3-O-Acylderivate und besonders die, in denen der Acylrest eine Carboxylgruppe enthält (entsprechend den britischen Patentschriften 84 3 133 und 1 387 499) , lisLcr der Glycyrrhet insiiurc und dor 3-O-

Acylderivate der Glycyrrhetinsäure (entsprechend der britischen Patentschrift 1 255 672) und ebenso 2-(co -Carboxylalkanoy1- (und Cycloalkanoy1-)-oxymethy1)-glycyrrhetinsäurederivate (entsprechend der britischen Patentschrift 1 476 053). In den Fällen, in denen Gebrauch gemacht wird von einem Glycyrrhetinsäurederivat, das eine oder mehr freie Carboxylgruppen enthält, sind diese Gruppen vorzugsweise in Salzform und werden, z. B. in der Form von Alkalisalzen verwendet, wobei die Natriumsalze besonders bevorzugt sind. Von der großen Anzahl von Glycyrrhetinsäurederivaten, die verwendet werden können, sind bevorzugt das Dinatriumsalz des Glycyrrhetinsäurehemisuccinats (Carbenoxolonnatrium), das Dinatriumsalz der Mono-(glycyrrhet-3-yl)-cis-cyclohexan-1,2-dicarboxylsäure (Cicloxolonnatrium), Cinnamylglycyrrhetat und Cinnamyl-3-O-acetylglycyrrhetat.

Obwohl die antientzündlichen Eigenschaften der Glycyrrhe tinsäurederivate, die gemäß der vorliegenden Erfindung benutzt werden, bekannt sind, ist es überraschend, daß sie auch eine starke heilende Wirkung ausüben, wenn sie in einer Wasser-enthaltenden pharmazeutischen Cremegrundlage benutzt werden, und daß sie stabil bleiben für eine lange Zeitperiode.

Es ist bekannt, daß bestimmte quaternäre Ammoniumverbindungen einen stabilisierenden Effekt auf pharmazeutische Zusammensetzungen haben können. Um zu zeigen, daß derartige Komponenten nicht den erwünschten stabilisierenden Effekt haben, während die Salze, die gemäß der Erfindung verwendet werden, ausgezeichnete stabilisierende Eigenschaften entfalten, wurde eine Reihe von vergleichenden Stabilitätsexperimenten durchgeführt.

Eine Carbenoxoloncreme wurde hergestellt, die weniger

als die erforderliche Menge Wasser enthielt, um spätere Zugaben zu ermöglichen. Mögliche Stabilisatoren wurden zu getrennten Anteilen der Creme zugegeben, so daß 200 g-Partien von Creme entstanden, die enthielten:

Carbenoxolonnatrium B. P.
Cetomacrogol-emulgierendes Wachs B.P. Glycerylmonostearat B. P.
(selbstemulgierend)
flüssiges Paraffin B. P.

2 % w/w 7 % w/w

5,25 % w/w 15,88 % w/w

gereinigtes Wasser E. P.

wie erforderlich

und dazu jeweils eines von den folgenden:

Beispiel Nr.	Zusatzmittel	Menge des gebrauchten Zusatzmittels
1	Kein Zusatzmittel	—
2	Cetrimid B. P.	2,3 % w/w
3	Chlorhexidingluconat B. P.	3,0 % w/w
4	Benzalkoniurachlorid B. P.	2,5 % w/w
5	Zinksulfat B. P.	1,9 % w/w
6	N-Methylglucamin B.P. (als Ifydrochlorid)	1,3 % w/w
7	Cetylpyridiniumchlorid B. P.	2,4 % w/w

Keine der Cremes enthielt Konservierungsmittel, um Komplikationen bei dem Bewertungsverfahren zu vermeiden.

Um eine relativ schnelle Bewertung des Effektes dieser Zusatzmittel auf die Stabilität der Cremes zu erhalten, wurden abgewoqene Anteile von jeder Creme· in Glar.ninpul -

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len luftdicht verschlossen und bei 80⁰C gelagert.

Sie wurden nach 12 Tagen durch Extraktion und Chromatographie ausgewertet wie folgt und einige Proben wurden nach 35 Tagen Lagerung ausgewertet.

Die Cremes wurden, während sie noch warm waren, mit 8 ml Methanol (der 7,1 mg Ammoniumchlorid/ml enthielt) pro Gramm der Creme für etwa 2 Minuten geschüttelt und dann bei 0⁰C stehen gelassen 15 Minuten lang, um die meisten der enthaltenen Fette sich als Feststoffe absetzen zu lassen.

Zum Vergleich wurde eine frisch bereitete Creme (Probe Nr. 8), die 1,33 Gew.-% Carbenoxolonnatrium enthielt und 0,67 Gew.-% Enoxolon (Glycyrrhetinsäure) auf dieselbe Art extrahiert und es wurde auch eine Standardwäßrige Lösung mit 1,33 Gew.-% Carbenoxolonnatrium und 0,67 Gew.-% Enoxolon (Probe Nr. 9) bereitet und auf dieselbe Art behandelt mit Methanol/Ammoniumchlorid.

T.L.C.-Bewertung: 2 μΐ von jeder so erhaltenen Lösung wurden auf eine mit Silikagel 60F^₁.. hergestellten T.L.C.-Platte aufgetragen und das Chromatogramm wurde entwickelt mit n-Butanol:wäßrige Ammoniaklösung ("880") (5:1 v/v).Nach dem Trocknen in einem warmen Ofen wurde die Platte unter Ultraviolettlicht (Λ 254) betrachtet. Dabei zeigte sich deutlich, daß die Lösung der Creme Nr. 5, die Zinksulfat enthielt, kein Enoxolon enthielt, während alle Lösungen der anderen Cremes sehr beträchtliehe Mengen von Enoxolon enthielten.

Eine weitere Bewertung wurde durchgeführt nach 35 Tagen Lagerung bei 80⁰C mit Cremes, die Carbenoxolonnatrium allein und zusammen mit Zinksulfat und Cetrimid enthielten. Auch hier erwies sich die Creme, die Zinksulfat

J.

enthielt/ als bemerkenswert stabil.

Weiterhin wurde, um nachzuprüfen, daß das Enoxolon (falls welches anwesend war) wirklich extrahiert worden war aus der Creme, die Zinksulfat enthielt, eine weitere Extraktion ausgeführt in Anwesenheit von einer genügenden Menge von Hydrochlorsäure, um eine Konversion von allen Enoxolonsalzen zu Enoxolon sicherzustellen. Dasselbe Resultat wurde erhalten (d. h. kein nachweisbares Enoxolon hatte sich während der Lagerung geformt) .

Aus den obigen T.L.C.-Daten kann folgendes abgeleitet werden:
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1. Die Methode, die für den Versuch verwendet wurde, extrahierte Carbenoxolon und Enoxolon aus den Proben, da die Chromatogramme der Proben 8 und 9 voneinander nicht zu unterscheiden war.

2. Der Grad der Umwandlung von Carbenoxolon zu Enoxolon, der nach 12 und 38 Tagen bei 80⁰C geschehen war, ist in der folgenden Tabelle 1 aufgezeigt, die auch die relativen Prozente von Carbenoxolonnatrium angibt:

33226Ί7

_ of _

.

Tabelle

Probe Nr.	Relative % von Enoxolon nach	38 Tagen	Relative % von nach	Carbenoxolon
1	12 Tagen	65	12 Tagen	38 Tagen
2	20	80	80	35
3	50		50	20
4	10		verschiedene Punkte (90)
5	50	<2	50
6	<2		>98	>98
7	25		75
8 & 9	20		verschiedene Punkte (80)
(67)	(33)

Fehler in der visuellen Auswertung wurden mit nicht mehr als + 10 % der festgestellten Werte veranschlagt.

3. Auf diese Weise verhindert die Anwesenheit von Zinksulfat effektiv die Hydrolyse von Carbenoxolon zu Enoxolon.

Um zu zeigen, daß wasserlösliche Salze von Magnesium und Calcium und andere wasserlösliche Salze von Zink auch eine ausgezeichnete Stabilisierung von Carbenoxolon haben, während wasserunlösliche Zinkverbindungen sie nicht haben, wurde die oben beschriebene Testdurchführung wiederholt, wobei eine 2 Gew.-% Carbenoxolon enthaltende Creme bei 80⁰C 7 Tage lang gelagert wurde. Die folgende Tabelle 2 zeigt die verwendeten Zusatzmittel und die prozentuale Umwandlung von Carbenoxolon, die am Ende des Tests festgestellt werden konnte.

Tabelle 2

Zusatzmittel	% Umsetzung Carbenoxolon	von
Keines		5 %
1 % Zinkchlorid		0 %
4 % Zinkeitrat		0 %
0/6 % Zinkoxid		5 %
1 % Zinkcarbonat		5 %
1,5 % Zinkacetat		Q %
1,7 % Magnesiumsulfat		1 %
1 % Calciumchlorid		0 %

Diese Resultate zeigen deutlich, daß andere wasserlösliche Salze von Zink ebenso wie wasserlösliche Salze von Magnesium und Calcium ausgezeichnete Stabilisatoren für Carbenoxolon sind, während wasserunlösliche Zinkverbindungen keine stabilisierende Wirkung haben.

Obwohl die obigen Stabilitätstests ausgeführt wurden unter Verwendung von Cremes, die Carbenoxolonnatrium enthielten als aktives Derivat der Glycyrrhetinsäure, wurden genauso gute Ergebnisse erzielt mit anderen aktiven Derivaten der Glycyrrhetinsäure. So ergibt z. B. die folgende Tabelle 3 die Stabilitätsresultate, die mit einer Creme, die 2 Gew.-% Cicloxolon enthielt, nach Lagerung bei 80⁰C in Glasampullen für 1 bis 2 Monate erhalten wurden:

Tabelle 3

Zusatzm'ittel	Umwandlung^ von Cicloxolon	Nach 2 Monaten
Keines 1,9% Zinksulfat 1 % Zinkchlorid 1,5 % Zinkacetat 1,7 % Magnesiumsulfat	Nach 1 Monat	20 % 0 % 0 % 0 % 5 %
5 % 0 %

Der Abbau wurde mit Hilfe von Dünnschichtchromatographie überwacht.

Weiterhin wurde, um die Langzeitstabilität der pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung zu bestimmen, eine 2 Gew.-% Carbenoxolon enthaltende Creme gelagert bei verschiedenen Temperaturen 9 Monate in innen lackierten Aluminiumröhrchen. Die erhaltenen Resultate sind in der folgenden Tabelle gegeben:

Tabelle 4

Zusatzmittel	Umwandlung von Carbenoxolon- natrium	30⁰C	50⁰C
Keines 1,9% Zinksulfat	Raumtemperatur	2,6 % 0 %	20 % 0 %
0,8 % 0 %

Der Abbau wurde durch HPLC überwacht.

Die Cremes gemäß der vorliegenden Erfindung können, wenn gewünscht, außerdem andere Zusatzmittel enthalten,

die üblicherweise in Wasser-enthaltenden pharmazeutischen Cremebasen enthalten sind, z. B. Konservierungsmittel und Emulgatorstabilisatoren, die selber keinen stabilisierenden Effekt auf die Glycyrrhetinsäurederivate, die in der Creme vorhanden sind, zeigen.

Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung ausführen:

Beispiel 1

Die folgenden Komponenten wurden benutzt, um 2000 g Creme herzustellen:

Cremegrundlage (bestehend aus 7 % Cetomacrogol-emulgierendes Wachs B.P., 5,25 % Glycerylmonostearat B.P. und 14_r88 % flüssiges Paraffin, jeweils bezogen auf das Gewicht, der Rest Wasser) 1700 g Carbenoxolonnatrium B.P. 42 g

Zinksulfat B.P. 38 g

gereinigtes Wasser ad 2000 g.

Eine glatte Paste wurde hergestellt aus dem Carbenoxolonnatrium und Wasser und in einen Mixer gebracht.

Das Zinksulfat wurde gelöst in 100 ml gereinigtem Wasser durch sanftes Erhitzen und wurden auch in den Mixer gegeben. Danach wurde die Cremegrundlage in den Mixer gegeben und 20^: Minuten lang gemixt, worauf das Gewicht der Crememischung auf 2000 g ergänzt wurde mit gereinigtem Wasser und weitere 10 Minuten gemixt wurde. Die so hergestellte Creme wurde dann in Röhrchen gegeben,

Beispiel 2

Die folgenden Komponenten wurden verwendet, um 2000 g Creme herzustellen:

- yi -

Cetomacrogol-emulgierendes Wachs B.P. 12Og Glycerin B.P. 60 g

Stearinsäure B.P. 60 g

flüssiges Paraffin B.P. 280 g

gereinigtes Wasser B.P. 1000 g

Cicloxolonnatrium 42 g

Zinksulfat B.P. 38 g

gereinigtes Wasser B.P. ad 2000 g.

Das Cetomacrogol-emulgierende Wachs, Glycerin, Stearinsäure und das flüssige Paraffin wurden zusammen erhitzt und gerührt, bis die Mischung geschmolzen und homogen war. Heißes Wasser wurde zugegeben und die Mischung wurde gerührt, bis sie abgekühlt war und eine glatte Cremegrundlage bildete. Cicloxolonnatrium wurde aufgelöst in Wasser und zu der gerührten Cremegrundlage gegeben. Zinksulfat wurde auch aufgelöst in Wasser und zu der gerührten Cremegrundlage gegeben, wonach das Gewicht der Crememischung auf 2000 g mit gereinigtem Wasser ergänzt wurde und 30 Minuten lang gemischt wurde.

Beispiel 3

Die folgenden Komponenten wurden verwendet, um 2000 g

Creme herzustellen:
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Cetomacrogol-emulgierendes Wachs B.P. 1 80 g

weißes weiches Paraffin B.P. 300 g

flüssiges Paraffin B.P. 120 g

Cinnamyl-glycyrrhetat 40 g

Zinkacetat 30 g

gereinigtes Wasser B.P. ad 2000 g.

Das Cetomacrogol-emulgierende Wachs und das weiße weiche Paraffin wurden zusammen erhitzt und gerührt, bis eine klare Lösung erhalten wurde. Cinnamyl-glycyrrhetat und

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-yt-

eine gleiche Menge von flüssigem Paraffin wurden zerrieben, bis eine homogene glatte Paste erhalten wurde, wonach sukzessive Anteile von flüssigem Paraffin hineingemischt wurden, um eine homogene Suspension zu erhalten, die dann zu der Lösung von Cetomacrogol-emulgierendem Wachs und flüssigem Paraffin zugegeben und gründlich gerührt wurden. Das Zinkacetat wurde aufgelöst in 1250 ml heißem Wasser, zu der heißen Wachsmischung zugegeben und gerührt, bis die Mischung abgekühlt war, wonach das Gewicht der Creme auf 2000 g mit gereinigtem Wasser ergänzt wurde und 30 Minuten lang anschließend gemischt wurde.

Beispiel 4

1.5 Die folgenden Komponenten wurden verwendet, um 2000 g Creme herzustellen:

Cetostearylalkohol B.P. 112g

Cetomacrogol 1000B.P. 28g

Glycerylmonostearat B.P. 105 g

flüssiges Paraffin B.P. 300 g

Carbenoxolonnatrium B.P. 21 g

Zinksulfat B.P. 38 g

Natriummethylhydroxybenzoat B.P. 11g

gereinigtes Wasser B.P. ad 2000 g·.

Der Cetostearylalkohol, Cetomacrogol 1000, Glycerylmonostearat und das flüssige Paraffin wurden erhitzt und gerührt, bis eine klare Lösung erhalten wurde. Heißes Wasser wurde zugegeben und die Mischung solange gerührt, bis sie abgekühlt war und eine glatte Creme bildete. Das Carbenoxolonnatrium wurde aufgelöst in 120 ml Wasser und zu der gerührten Creme zugegeben. Das Zinksulfat und Natriummethylhydroxybenxoat wurden in Ib ml Wasser yclöst und zu der gerührten Creme zugegeben, wonach das

Gewicht auf 2000 g mit gereinigtem Wasser ergänzt wurde und anschließend für weitere 30 Minuten gemixt wurde.

Beispiel 5

Die folgenden Komponenten wurden verwendet, um 2000 g Creme herzustellen:

Cetomacrogol-emulgierendes Wachs B.P. 140 g

Glycerylmonostearat B.P. 105 g

flüssiges Paraffin B.P. 280 g

Natriununethylhydroxybenzoat B.P. 3,2 g

Natriumpropylhydroxybenzoat B.P. 1,6 g

Cicloxolonnatrium . 84 g

Zinkchlorid B.P. 32 g

gereinigtes Wasser B.P. ad 2000 g.

Das Cetomacrogol-emulgierende Wachs, Glycerylmonostearat und das flüssige Paraffin wurden erhitzt und gerührt, bis sich eine klare Lösung ergab. Heißes Wasser wurde zugegeben und die Mischung solange gerührt, bis sie kalt war. Das Cicloxolonnatrium wurde aufgelöst in warmem Wasser und zu der gerührten Creme zugegeben. Zinkchlorid, Natriummethylhydroxybenzoat und Natriumpropylhydroxybenzoat wurden in Wasser aufgelöst und zu der gerührten Creme zugegeben, wonach das Gewicht der Creme auf 2000 g mit gereinigtem Wasser ergänzt wurde und anschließend für weitere 30 Minuten gerührt wurde.

Die Zinksalze, die in den obigen Beispielen benutzt wurden, können durch andere wasserlösliche Zinksalze oder wasserlösliche Salze von Magnesium und Calcium ersetzt werden, z. B. Zinkchlorid, Zinkeitrat, Magnesiumsulfat oder Calciumchlorid.

Claims

■> - -Ϊ t» ■ Patentansprüche

1. Pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer wasserenthaltenden Creme, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens ein Glycyrrhetinsäurederivat enthält zusammen mit mindestens einem nicht-toxischen, wasserlöslichen Salz von Zink, Calcium und/oder Magnesium als Stabilisator.

2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß der Stabilisator in einer Menge von O₇5 bis 5 Gew.-% enthalten ist.

3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , daß der Stabilisator in einer Menge von 1 bis 4 Gew.-% enthalten ist.

4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Stabilisator Zinksulfat, Zinkchlorid, Zinkeitrat, Zinkacetat, Magnesiumsulfat oder Calciumchlorid ist.

5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Glycyrrhetinsäurederivat das Dinatriumsalz des Glycyrrhetinsäurehemisuccinats ist, das Dinatriumsalz der Mono-(glycyrrhet-3-yl)-cis-cyclohexan-1,2-dicarboxylsäure, Cinnamylglycyrrhetat oder Cinnamyl-3-O-acetylglycyrrhetat.

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