DE2437847B2 - 21-dihydroxy-l,4-pregnadien-33-dion-21-acetat, Verfahren zu seiner Herstellung und dieses enthaltendes pharmazeutisches Mittel - Google Patents

21-dihydroxy-l,4-pregnadien-33-dion-21-acetat, Verfahren zu seiner Herstellung und dieses enthaltendes pharmazeutisches Mittel

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Description

!'S
20
Es ist allgemein bekannt, daß Steroide zur Entzündungshemmung lokal angewandt werden können, und daß ihre Anwendung in dieser Weise von unterschiedlichem Erfolg begleitet ist Seit längerer Zeit besteht ein Bedarf an einem stärker wirksamen, lokal anwendbaren Steroid. Es wurde nun gefunden, daß
droxy-l,4-pregTiadieii-3,20-dion-2t-acetat als Wirkstoff einer Zubereitung für die lokale Anwendung ein hoch- ,„ wirksames, entzündungshemmendes Mittel ist. Diese Verbindung erweist sich bei der Gefäßverengungsprüfung als stärker wirksam als alle bisher als lokale entzündungshemmende Mittel verwendeten Steroide.
16»,17«-CycIopentylidendioxy-9«-fluor-l 1/?,21-dihy- ,-, droxy-l,4-pregnadien-3^0-dion-21-acetat wird durch Behandlung einer Suspension von 9«-Fluor-ll/?,16«,17, 21-tetrahydroxy-l,4-pregnadiert-3,20-dion (Triamcinolon, einem im Handel erhältlichen Produkt) mit Perchlorsäure und Cyclopentanon hergestellt Die Suspen- )n sion wird bis zur vollständigen Lösung gerührt und dann in einem kalten Raum stehengelassen. Das Produkt
1 6λ,1 7«-Cyclopentylidendioxy-9«-fluor-11 ß21 -dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion wird abgetrennt, mit n-Hexan gewaschen und an der Luft getrocknet. ,-,
Dieses Produkt wird mit Pyridin und Essigsäureanhydrid etwa 2</2 Stunden gerührt und dann auf eine Mischung aus Eis und Wasser gegossen. Das Steroidacetat wird abfiltriert und an der Luft getrocknet.
Das lÖÄ^a-Cyclopentylidendioxy^a-fluor-l 10,21- ,„ dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat kann in die verschiedensten üblichen pharmazeutischen Zubereitungen eingebracht werden, wodurch man lokal anwendbare Präparate erhält, beispielsweise Salben, Lotionen oder Cremes mit Konzentrationen von 0,01 bis -,-. 0,5%.
Die den erfindungsgemäßen Wirkstoff enthaltenden Zusammensetzungen können beliebige der üblichen pharmazeutischen Zubereitungen für die lokale Anwendung sein, z. B. Lösungen, Suspensionen, Lotionen, hll Salben, Cremes. Spmys. Puder und Schäume. Die in solchen Zubereitungen verwendeten Träger können Puffer wie Phosphat. C Ural oder Tartral. oberflächenaktive Mittel wie Polyoxyäthylen(20)-sorbitanmonooleal (Polysorbat 80). eine komplc: c Mischung aus , , Polyoxyäthylenäthern gemischler Teilester der Oleinsäure mit Sorhitanhydriden, und oxylicrtcs tertiäres OctvlphfMiiMirmaldchjdpolymer. ein die Oberflächen-
p verminderndes Mittel, enthalten, Konservie
rungsmittel wie Methyl- und Propylparabene, d.h. Methyl- und Propylester von p-Hydroxybenzoesäure, Kaliumsorbat und Benzylalkohol können verwendet werden, öle, Wachse und Fette eignen sich als Weichmacher und Salben- oder Emulsionsgrundlagen wie Petrolatum, Wollfett (wasserfreies Lanolin), Squalan, und Spermaceti können gleichfalls gut brauchbar sein. Auch Stabilisatoren wie Talkum, Tone, pflanzliche Kolloide, Carboxymethylcellulose und Carboxypolymefchylen sowie Parfüms oder Duftstoffe wie Lavendel, Zitrone und Gardenia können sich als brauchbar erweisen. Derartige Zubereitungen können in Druckbehälter abgepackt und zu Treibmitteln wie Trichlorfluormethan, Dichlordifluormethan oder l,2-Dichlor-l,l,2£- tetrafluoräthan, deren Verwendung üblich ist, zugesetzt werden.
Die Verbindung lBöc.lZiX-Cyclopentylidenaioxy-g«-
fluor-11 ß21 -dihydroxy-1,4-pregnadien-3,2 O-dion-21 acetat wurde mit einer Reihe anderer Steroide mit bekannter lokaler entzündungshemmender Wirkung nach, einer Methode zur Bestimmung der Gefäßverengung vergleichend geprüft Diese Prüfmethode ist in folgenden Veröffentlichungen beschrieben: i) »Bioassay System for Formulations of Topically Applied Glucocorticosteroids«, R. B. Stoughton, Archives of Dermatology, Bd. 106, S. 825-827 (1972); 2) »Topical Activities of Betamethasone Esters in Man«, A. W. McKenzie und R. M. Atkinson, Archives of Dermatology, Bd. 89, S. 741-746 (1964); 3) »Method for Comparing Percutaneous Absorption of Steroids«, A. W. McKenzie und R. B. Stoughton, Archives of Dermatology, Bd. 86, S. 608—610 (1962); 4) »Percutaneous Absorption of Steroids«, A. W. McKenzie, Archives of Dermatology, Bd. 86, S. 611 -614 (1962).
Zur Prüfung wurden die einzelnen Verbindungen in drei verschiedenen .Konzentrationen, 0,005%, 0,025% und 0,125%, in eine Salbengrundlage aus 10% PoIyäthylenglykol 400 in Petrolatum eingebracht. Die so hergestellten Zubereitungen wurden auf die Unterarmhaut in einer Dosis von 10 mg auf eine Fläche von 2,0 bis 23 cm Durchmesser aufgebracht. Es wurden Personen mit normaler Haut eingesetzt.
Zwei Steroide (jedes in den oben angegebenen drei Konzentrationen und ein Trägerplacebo) wurden in einer Gruppe von 10 Personen bewertet, wobei jeweils vier Stellen auf der Innenseite des Unterarms einbezogen wurden. Die Stellen wurden willkürlich gewählt, und in allen Fällen wurde eine Blindprobe auf den einzelnen Armen einbezogen. Die Stellen auf der Unterarminnenseite wurden dann durch eine erhöht angebrachte Einrichtung aus Kunststoff geschützt, die so ausgebildet war, daß die angewandten Proben an Ort und Stelle verblieben und trotzdem Umgebungsbedingungen vorlagen.
20 Stunden nach der Anwendung wurden die Stellen gründlich gewaschen, worauf jeweils zwei Werte bestimmt wurden, einer am Vormittag und der zweite am Nachmittag. Das Erblassen (Gefäßverengung) wurde nach folgender Einteilung bestimmt: O = kein Erblassen: + =geracle noch feststellbares Prblasscn; 4- -f = eindeutiges, aber noch nicht maximales Erblassen; + + + = ausgeprägt maximales Erblassen. Diese An des Vorgehens ermöglicht JO Ablösungen für jedes Steroid in direktem Vergleich mit einem anderen unter den gleichen Bedingungen bei der gleichen Person und zur gleichen Zeit.
Die Ergebnisse .sind in der folgenden Tabelle /iisam-
mengestellt, worin die Anzahl der Pluszeichen für jedes Steroid in der Vormittags- und Nachmittags-Ablesung als Summe angegeben sind.
Tabelle Verbindung
9«-fluor-l 10,21-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat
9a-fluor-l 10,21-dihydroxy-
l,4-pregnadien-3,20-dion
9«-Fluor-ll/!?,21-dihydroxy-16«,17a-
isopropy lidendioxy-1,4-pregnadien-
3,20-dion-21-acetat
I6a,17a-(1-Äthylpropylidendioxy)-iid
2«3a-Difluor-110,21 -dihydroxy-16α, 1 7«-isopropyIidendioxyprogesteron-21 -acetat
isopropylidendioxy-4-pregnen-3,20-dion-21-valerat
Summe der
Pluszeichen
103
61
65
60
55
62
Aus der obigen Tabelle ist zu ersehen, daß die erfindungsgemäße Verbindung anderen Steroiden ähnlicher Struktur weit überlegen ist
Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.
trocknet Man erhält 2,7 g Produkt Die Gesamtausbeute an Produkt beträgt 14,7 g.
Beispiel 2 Herstellung von 16«,17ac-CycIopentylidendioxy-
9«-fluor-ll/3,21-dihydroxy-l,4-pregnadien-
3,20-dion-21 -acetat
11,1g (24,1 mMol) des nach Beispiel 1 erhaltenen Produkts und 100 ml Pyridin werden in einem 250-mI-Rundkolben gerührt bis vollständige Lösung eingetreten ist 5,5 ml (54,6 mMol) Essigsäureanhydrid werden tropfenweise zugegeben, und die Mischung wird 2>/2 Stunden gerührt Nach Zugabe von 11 ml Methanol wird die Mischung eine weitere Stunde gerührt Dann wird sie unter vermindertem Druck auf etwa 10 bis 15 ml eingeengt und langsam in ein Gemisch aus Eis, Wasser und verdünnter Salzsäure gegossen. Nach Rühren dieser Mischung wird die gebildete feste Substanz abfiltriert, mit Wasser bis zu einem neutralen pH-Wert gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält 113 g Substanz, die in heißem Aceton aufgenommen wird. Nach Zugabe von Aktivkohle wird in der Wärme durch Diatomeenerde filtriert Das Filtrat wird auf einem Dampfbad unter Zugabe von η-Hexan bis zur beginnenden Kristallisation eingeengt. Die Mischung wird auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen. Der gebildete Feststoff wird abfiltrl.Tt, mit Aceton/n-Hexan (1 :14) gewaschen und an der Luft getrocknet Man erhält 7,0 g des gewünschten Produkts. Schmelzpunkt von 248 bis 252° C.
Beispiel 1
Herstellung von löa.^Ä-Cyclopentylidendioxy-9«-fluor-l 1/7,21 -dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion
15 g (38,1 mMol) 9a-F'uor-llß,16a,17,21-tetrahydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion werden in einen mit einem magnetischen Rührstab ausgestatteten und verschließbaren 500-ml-Rundkolben eingebracht. Nach Zugabe von 200 ml (2,26 Mol) Cyclopentanon und 30 Tropfen Perchlorsäure wird die Suspension etwa I'/2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt Es bildet sich eine blaßgelbe Lösung. Diese Lösung wird etwa 1 Stunde in einem kalten Raum stehengelassen. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert mit η-Hexan gewaschen und an der Luft getrocknet Man erhält 3,6 g Produkt. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck auf etwa 25 ml eingeengt. Natriumbicarbonatlösung wird zugegeben, bis das Konzentrat alkalisch ist Nach Zugabe von 25 ml Chloroform und Vermischen wird das Konzentrat über Nacht in einem kalten Raum stehengelassen. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser bis zur Neutralität der Waschflüssigkeiten (gegen pH-Papier) gewaschen und an der Luft getrocknet. Dadurch werden weitere 8,4 g Produkt erhalten. Das zweite Piltrai wird tinter vermindertem Druck bis zu einem Öl eingedampft. Nach Zugabe von Aceton und Aktivkohle wird die Mischung durch Diatomeenerde filtriert, und das Filtrat wird auf einem Dampfbad eingeengt, wobei η-Hexan bis zur beginnenden Kristallisation zugesetzt wird. Die Mischung wird über Nacht stehengelassen. Der Niederschlag wird .'.bfiltriert, mit Aceton/n-Hexan (I : 9) gewaschen und üi der Luft ge
Beispiel 3 Cremezubereitungen mit verschiedenen Prozentsätzen
von 16«,l 7«-CycIopentylidendioxy-vft-fluor-
Il ß,21 -dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-
21-acetat für die lokale Anwendung
Bestandteil 4') Steroid Prozent-Bereich
Glycerylmonostearat N. F. (GewyGew.)
Squalane*) 0.01-0,5
-,,, Polysorbate 60*") 1-5
Polysorbate 80 U.S.P."*) 1-5
Spermaceti 1-5
Stearylalkohol U.S.P. 1-5
Sorbitlösung U.S.P. 5-20
-,.-, Konservierungsmittel 5-20
Destill. Wasser auf 1 —10
3-5
100
*) Squalane = 2,6,10,15,19,23-Mexarnethyltetracosan.
**) Polysorbate 60 = Polyoxyäthylen-soibitan-mono-
stearat.
wi ***) Polysorbate 80 = Polyoxyälhylen-sorbitan-monooleat.
Die Bestandteile werden in zur Herstellung einer pharmazeutischen Creme zur lokalen Anwendung üblichen Weise gemischt, wodurch eine weiße Creme erhalten wird, die je nach dem gewählten Prozentsatz der Bestandteile das Steroid in Prozentsätzen von /. B. 0,01, 0.025. 0.1 oder 0.5 enthalten kann.
Beispiel 4
Salbenzubereitungen mit verschiedenen Prozentsätzen von 16of,t 7«-Cyc|opentylidendioxy-9a-fluor-
U/f,21-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion-
21-acetat zur lokalen Anwendung
Bestandteil
Prozent-Bereich (GewVGew.) Die Bestandteile werden in üblicher Weise vermischt, in Behälter abgefüllt und dann mit Freon unter Oberdruck gesetzt
Beispiel 6
Ophthalmischer Balsam mit verschiedenen Prozentsätzen von löoc^Ä-CyclopentyUdendioxy-ga-fluor-11 ßfl 1 -dihydroxy-1,4-pregnadien-3^0-dion-21 -acetat
Steorid
Pclyäthylenglycol 400 U.S.P.
Weißes Petrolatum U.S.P.
0,01-0,5
5-20
100
Bestandteil
Prozent-Bereich (GewiGew.)
Durch übliches Vermischen der Bestandteile wird eine farblose Salbe für die lokale Anwendung erhalten, die beispielsweise Steroid-Prozentsätze von 0,01, 0,025, 0,10 oder 0,50 enthalten kann.
Falls erwünscht, kann der Zubereitung ein antibakterieller Bestandteil, z.B. Neomycin, in Mengen von ö,l bis 3% (GewiGew.) als Sulfat in feinsizerteilter Form zugesetzt werden.
Beispiel 5
Schaumzubereitungen von
dioxy-9«-fluor-11 ß,21 -dihydroxy-1,4-pregnadien-
Steroid 0,01—0,50
Leichtes Mineralöl, N.F. 1 -5
Weißes Petrolatum U.S.P. auf 100
Die Bestandteile werden in üblicher Weise vermischt und ergeben ein weißliches, ophthalmisches oder oto-Iogisches Präparat Wird ein -.itibakterieller Bestandteil gewünscht, dann kann Neouiydn als Sulfat in feinster Zerteilung zugesetzt werden.
Beispiel 7
Lotion, enthaltend verschiedene Prozentsätze von 1 6λ, 1 7«-CycIopentylidendioxy-9a-fIuor-
11 ߣ 1 -dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion -
21-acetat für die lokalt Anwendung
ΓΛΙΙΤΤ ^UUUlIg Bestandteil Prozent-Bereich
Bestandteil Gewichtsbereich/
Behälter		 (GewVGew.)
Steroid
0,5-50 mg J5 Polawax® PD 34+) 0.01-0,5
Steroid 20-50 mg Volpo®20++) 3-5
Arlace® 60+) 300-500 mg Oleylalkohol 0,5-2
Myrj®59++) 100-300 mg Methylparaben 1-5
Glycerylmonostearat 70-100 mg Propylparaben n.l 2-0,2
Cetylalkohol 300-400 mg 40 Squalane 0,02-0,06
Sorbit, 70%ig 3-5 mg Kaliumsorbat 1-5
Propylparaben 10-15mg Sorbit, 70%ige Lösung 0,05-0,25
Methylparaben 15-20 mg Destill. Wasser auf 5-10
Veegum Neutral® 6—10 mg 100
Destill. Wasser U-2,0 g 4-, +) Polawax = höhere Fettalkoholt-
Freon· 12/114 (40/60)+ + +) Reaktionsprodukte. und Äthylenoxid-
+ +)Volpo20 = Polyoxyäthylenäther
+1 Arlace· =· Sorbitanmonostearat. von fettbildenden von Oleylalkohol.
+ +jMyrj* «= Polyoxyäthylenderivat
Fettsäuren.
+ + +) Freon· = Dichlordifluormethan/U-Dichlor-l.l
2,1-tetrafluoräthan.
Die Bestandteile werden in üblicher Weise gemischt ;o und ergeben eine undurchsichtige cremeartige Lotion.

Claims (3)

Patentansprüche:
1. leix.lZa-CyclopentylidendJoxy-Dix-fluor-l 10,21-djhydroxy-l^pregnadien-S^O-dion^l-acetat
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach \nspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
5a:-Fluor-110,16«,17il-tetrahydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion mit Perchlorsäure und Cyclopentanon umsetzt und das gebildete 16«,17«-Cyclopentylidendioxy-ga-fluor-ll^l-dihydroxy-l/t-pregnadien-3,20-dion mit Essigsäureanhydrid verestert
3. Entzündungshemmendes Mittel, bestehend aus der Verbindung nach Anspruch 1 und einem üblichen pharmazeutischen Träger.
to
DE2437847A 1973-08-17 1974-08-06 16&alpha;,17&alpha; -Cyclopentylidendioxy-9&alpha;-fluor-11&beta;, 21-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat, Verfahren zu seiner Herstellung und dieses entaltendes pharmazeutisches Mittel Expired DE2437847C3 (de)

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