<Desc/Clms Page number 1>
DESCRIPTION jointe à la demande de
EMI1.1
B BREVET
R 1 : V E T B E L G i :déposée par : BIOREX LABORATORIES LIMITED, une société anglaise,
Biorex House, Canonbury Villas,
LONDON N. 1.
Grande-Bretagne représenté par le CABINET VIGNERON
Avenue Eugène Godaux, 30
1150 Bruxelles ayant pour objet "Crème pharmaceutique aqueuse composée contenant un dérivé de l'acide glycyrrhétinique
Revendiquant lapriorité d'une demande de brevet déposée le 30 juin 1982 en Grande-Bretagne (nO 82I8857) Les inventeur s sont : Lily BAXENDALE et Siegfried GOTTFRIED 7'2. Galley Lane
Arkley, Hertfordshire
GRANDE-BRETAGNE
<Desc/Clms Page number 2>
La présente invention concerne une crème pharmaceutique aqueuse composée, contenant un dérivé de l'acide glycyrrhétinique. Les crèmes selon l'invention conviennent à des applications locales.
On sait que certains dérivés de l'acide glycyrrhétinique (tels que par exemple le sel de disodium de 1'hémisuccinate de l'acide glycyrrhétinique) ont une excellente action anti-inflammatoire et sont utiles pour le traitement des ulcères gastriques et duodénaux ainsi que pour le traitement de 1'oesophagite par reflux gastro-oesophagien.
On connaît également des compositions pharmaceutiques non liquides qui comprennent au moins un colloïde hydrophile et le sel de disodium de l'hémisuccinate de l'acide glycyrrhétinique. Ces compositions adhèrent bien aux muqueuses humides et se sont révélées utiles pour le traitement des ulcérations de la cavité buccale. Cependant, l'emploi de ces compositions est limité aux cas où le degré d'ulcération est réduit et où les ulcérations sont facilement accessibles. De plus, ces compositions ne peuvent pas être employées localement sous forme de crème pharmaceutique aqueuse composée car les dérivés de l'acide glycyrrhétinique ont une stabilité très limitée en présence d'eau et sont hydrolysés pour former l'acide glycyrrhétinique qui est nettement moins actif.
Les dérivés de l'acide glycyrrhétinique se sont révélés avoir des propriétés remarquablement utiles pour le traitement des infections virales. La demande GB nO 82. 011 décrit et revendique une composition pharmaceutique particulaire et de préférence granulée soluble ou dispersible dans l'eau comprenant par partie en poids d'acide glycyrrhétinique et/ou d'un dérivé d'acide glycyrrhétinique comme défini ci-après, 10 à 100 et de préférence 30 à 80 parties en poids de lactose et/ou de sorbitol, 10 à 50 et de préférence 15 à 25 parties en poids d'au moins un tampon choisi parmi le citrate de sodium, le citrate de potassium,
<Desc/Clms Page number 3>
le tartrate de sodium, le tartrate de potassium, le malate de sodium et le malate de potassium, et 0,1 à 10 parties, de préférence 0,
3 à 1 partie en poids d'éçétate de disodium et comprenant éventuellement une matière colorante et/ou aromatisante.
Beaucoup d'états inflammatoires et d'infections virales sont de nature locale comme les infections herpétiques des lèvres et des régions anales et génitales, par exemple la balanite. De façon idéale, une composition pharmaceutique pour le traitement de tels états et infections doit être sous forme d'une crème contenant la matière active. Cependant, comme précédemment mentionné, un des inconvénients importants des dérivés actifs de l'acide glycyrrhétinique est qu'ils sont instables en présence d'eau, ce qui empêche l'emploi des bases aqueuses classiques pour crème pharmaceutique.
Par conséquent, on recherche des crèmes pharmaceutiques aqueuses stabilisées contenant des dérivés d'acide glycyrrhétinique, ces crèmes étant appropriées à l'administration locale.
La Demanderesse a découvert que l'addition d'un sel non toxique soluble dans l'eau de zinc, de calcium ou de magnésium agit comme un remarquable stabilisant des dérivés de l'acide glycyrrhétinique lorsqu'on l'incorpore à une base aqueuse pour crème pharmaceutique, l'hydrolyse en acide glycyrrhétinique étant presque totalement empêchée.
L'invention fournit donc une composition pharmaceutique sous forme d'une crème aqueuse qui contient au moins un dérivé de l'acide glycyrrhétinique comme défini ciaprès avec au moins un sel non toxique soluble dans l'eau de zinc, de calcium et/ou de magnésium.
Des exemples de sels que l'on peut employer selon l'invention comprennent le sulfate de zinc, le chlorure de zinc, le citrate de zinc, l'acétate de zinc, le sulfate de magnésium et le chlorure de calcium.
<Desc/Clms Page number 4>
On utilise de préférence les sels stabilisants employés selon l'invention en une quantité pondérale, rapportée au poids total de la crème, de 0,5 à 5 % et mieux de 1 à 4 %.
Les dérivés d'acide glycyrrhétinique présents dans les compositions pharmaceutiques de l'invention sont les dérivés 0-acyl-3 et en particulier ceux dans lesquels le radical acyle contient un groupe carboxylique (voir les brevets GB n 843 133 et n 1 387 499), les esters de l'acide glycyrrhétinique et des dérivés 3-0-acyl de l'acide glycyrrhétinique (voir le brevet GB n 1 255 672) et également les dérivés (w-carboxyalcanoyl) et (cycloalcanoyl) oxyméthyl-2 de l'acide glycyrrhétinique (voir le brevet GB n 1 476 053). Dans le cas où on emploie un dérivé d'acide glycyrrhétinique contenant un ou plusieurs groupes carboxyliques libres, ces groupes sont de préférence salifiés et utilisés par exemple sous forme de sels de métaux alcalins, les sels de sodium étant particulièrement préférés.
Parmi les nombreux dérivés d'acide glycyrrhétinique que l'on peut employer, on préfère le sel de disodium de l'hémisuccinate de l'acide glycyrrhétinique (carbénoxolone sodique), le sel de disodium de l'acide mono (glycyrrhétyl-3) cis-cyclohexanedicarboxylique-1 2 (cicloxolone sodique), le glycyrrhétate de cinnamyle et 1'0-acetyl-3 glycyrrhétate de cinnamyle.
Bien que les dérivés d'acide glycyrrhétinique employés selon l'invention soient connus pour posséder des propriétés anti-inflammatoires, il est surprenant qu'ils exercent également une action cicatrisante très importante lorsqu'on les emploie dans une base aqueuse pour crème pharmaceutique et qu'ils demeurent stables pendant une période prolongée.
On sait que certains composés d'ammonium quaternaire ont un effet stabilisant sur les compositions pharmaceutiques. Pour démontrer que ces composés n'ont pas
<Desc/Clms Page number 5>
l'effet stabilisant désiré alors que les sels employés selon l'invention présentent d'excellentes propriétés stabilisantes, une série d'expériences de stabilité comparative a été effectuée.
On a préparé une crème à la carbénoxolone contenant une quantité d'eau inférieure à-la quantité requise pour permettre des additions ultérieures. Des stabilisants potentiels ont été ajoutés à des portions séparées de la crème de façon à obtenir des lots de crème de 200 9 contenant :
EMI5.1
<tb>
<tb> carbénoxolone <SEP> sodique <SEP> B. <SEP> P. <SEP> 2 <SEP> % <SEP> p/p
<tb> cire <SEP> émulsifiante <SEP> cétomacrogol <SEP> B. <SEP> P. <SEP> 7 <SEP> % <SEP> p/p
<tb> monostéarate <SEP> de <SEP> glycéryle <SEP> B. <SEP> P.
<tb>
(auto-émulsifiant) <SEP> 5,25 <SEP> % <SEP> p/p
<tb> paraffine <SEP> liquide <SEP> B. <SEP> P. <SEP> 14,88 <SEP> % <SEP> p/p
<tb> eau <SEP> purifiée <SEP> E. <SEP> P. <SEP> q. <SEP> s.
<tb>
et, de plus, chacun des additifs suivants :
EMI5.2
<tb>
<tb> Echantillon <SEP> Additif <SEP> Quantité
<tb> N <SEP> d'additif
<tb> utilisée
<tb> 1 <SEP> Pas <SEP> d'addition
<tb> 2 <SEP> Cétrimide <SEP> B. <SEP> P. <SEP> 2,3 <SEP> % <SEP> p/p
<tb> 3 <SEP> Le <SEP> glyconate <SEP> chlorhexidine <SEP> B. <SEP> P. <SEP> 3, <SEP> 0 <SEP> % <SEP> p/p
<tb> 4 <SEP> Chlorure <SEP> de <SEP> benzalkonium <SEP> B. <SEP> P. <SEP> 2,5 <SEP> % <SEP> p/p
<tb> 5 <SEP> Sulfate <SEP> de <SEP> zinc <SEP> B. <SEP> P. <SEP> 1,9 <SEP> % <SEP> p/p
<tb> 6 <SEP> N-méthyl <SEP> glucamine <SEP> B. <SEP> P.
<SEP> 1,3 <SEP> % <SEP> p/p
<tb> (chlorhydrate)
<tb> 7 <SEP> Chlorure <SEP> de <SEP> cétylpyridinium <SEP> B. <SEP> P. <SEP> 2,4 <SEP> % <SEP> p/p
<tb>
Aucune des crèmes ne contenait de conservateur pour éviter de compliquer l'évaluation.
Pour évaluer relativement rapidement l'effet de ces additifs sur la stabilité des crèmes, des poids connus de chaque crème ont été scellés dans des ampoules de verre
<Desc/Clms Page number 6>
et conservés à 80 C.
Les échantillons ont été évalués après 12 jours par extraction et chromatographie comme décrit ci-après et certains échantillons ont également été évalués après 38 jours de stockage.
Les crèmes encore chaudes ont été agitées avec 8 ml de méthanol (contenant 7,1 mg/ml de chlorure d'ammonium) par gramme de crème pendant environ 2 minutes et on a laissé reposer à 0 C pendant 15 minutes pour permettre à la majeure partie des graisses présentes de se séparer à 11 état sol ide.
A titre comparatif, on a extrait de façon semblable une crème fraîchement préparée (échantillon n 8) contenant 1,33 % en poids de carbénoxolone sodique et 0,67 % en poids d'énoxolone (acide glycyrrhétinique) et une solution aqueuse standard à 1,33 % en poids de carbénoxolone sodique et 0,67 % en poids d'énoxolone (échantillon n 9) a également été préparée et traitée de la même fa- çon avec un mélange de méthanol et de chlorure d'ammonium.
Evaluation par chromatographie en couche mince : 2 u1 de chacune des solutions ainsi obtenues ont été déposés sur une plaque préparée pour chromatographie en couche mince constituée de gel de silice 60F254 et le chromatogramme a été développé avec un mélange 5/1 v/v de butanol normal et d'ammoniaque ("880"). Après séchage à l'étuve, la plaque a été observée en lumière ultra-
EMI6.1
violette (À = 254 nm). Ceci a nettement démontré que la solution correspondant à la crème n contenant du sul- fate de zinc ne contenait pas d'énoxolone tandis que toutes les solutions des autres crèmes contenaient des quantités très importantes d'énoxolone.
Une évaluation complémentaire a été effectuée après 38 jours de stockage à 80 C pour les crèmes contenant de la carbénoxolone sodique seule ou avec addition de sulfate de zinc et de cétrimide. Dans ce cas également, la
<Desc/Clms Page number 7>
crème contenant du sulfate de zinc s'est révélée être remarquablement stable.
De plus, pour vérifier que l'énoxolone (éventuellement présente) avait bien été extraite de la crème contenant le sulfate de zinc, une-extraction complémentaire a été effectuée en présence de suffisamment d'acide chlohydrique pour assurer la conversion en énoxolone de tous les sels d'énoxolone. On a obtenu le même résultat (c'est- à-dire pas de formation d'énoxolone détectable au stockage).
A partir des résultats obtenus ci-dessus par chromatographie en couche mince, on a déduit que :
1. le procédé utilisé pour l'essai extrait la carbénoxolone et l'énoxolone des échantillons car les chro- matogrammes des échantillons 8 et 9 ne peuvent pas être différenciés l'un de l'autre.
2. les degrés de decomposition de la carbénoxolone en énoxolone que l'on a observés après 12 et 38 jours à 80 C figurent dans le tableau 1 suivant qui indique également le pourcentage relatif de carbénoxolone sodique :
<Desc/Clms Page number 8>
TABLEAU 1
EMI8.1
<tb>
<tb> % <SEP> relatif <SEP> d'énoxo-% <SEP> relatif <SEP> de
<tb> Echantillon <SEP> lone <SEP> après <SEP> carbénoxolone <SEP> après
<tb> NO
<tb> 12 <SEP> jours <SEP> 38 <SEP> jours <SEP> 12 <SEP> jours <SEP> 38 <SEP> jours
<tb> 1 <SEP> 20 <SEP> 65 <SEP> 80 <SEP> 35
<tb> 2 <SEP> 50 <SEP> 80 <SEP> 50 <SEP> 20
<tb> 3 <SEP> 10 <SEP> plusieurs <SEP> taches
<tb> (90)
<tb> 4 <SEP> 50 <SEP> 50
<tb> 5 <SEP> < <SEP> 2 <SEP> < <SEP> 2 <SEP> > 98 <SEP> > <SEP> 98 <SEP>
<tb> 6 <SEP> 25 <SEP> 75
<tb> 7 <SEP> 20 <SEP> plusieurs <SEP> taches
<tb> (80)
<tb> 8 <SEP> et <SEP> 9 <SEP> (67)
<SEP> (33)
<tb>
Les erreurs d'évaluation visuelle ont été estimées au maximum à +10 % des valeurs indiquées.
3. Donc, la présence de sulfate de zinc empêche de façon efficace l'hydrolyse de la carbénoxolone en énoxolone.
Pour démontrer que les sels solubles dans l'eau du magnésium et du calcium et d'autres sels solubles dans l'eau de zinc assurent également une excellente stabilisation de la carbénoxolone tandis que les composés du zinc insolubles dans l'eau ne l'assurent pas, on a répété les essais décrits ci-dessus en conservant la crème à 2 % en poids de carbénoxolone à 800C pendant 7 jours.
Le tableau 2 suivant montre les additifs employés et les pourcentages de décomposition de la carbénoxolone déterminés à la fin de l'essai.
<Desc/Clms Page number 9>
TABLEAU 2
EMI9.1
<tb>
<tb> Additif <SEP> % <SEP> de <SEP> décomposition
<tb> de <SEP> la <SEP> carbénoxolone
<tb> Néant-5 <SEP> %
<tb> 1% <SEP> de <SEP> chlorure <SEP> de <SEP> zinc <SEP> 0 <SEP> %
<tb> 4% <SEP> de <SEP> citrate <SEP> de <SEP> zinc <SEP> 0 <SEP> %
<tb> 0,6% <SEP> d'oxyde <SEP> de <SEP> zinc <SEP> 5 <SEP> %
<tb> 1% <SEP> de <SEP> carbonate <SEP> de <SEP> zinc <SEP> 5 <SEP> %
<tb> 1,5% <SEP> d'acétate <SEP> de <SEP> zinc <SEP> 0 <SEP> %
<tb> 1,
7% <SEP> de <SEP> sulfate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 1 <SEP> %
<tb> 1% <SEP> de <SEP> chlorure <SEP> de <SEP> calcium <SEP> 0 <SEP> %
<tb>
Ces résultats démontrent clairement que d'autres sels solubles dans l'eau du zinc ainsi que des sels solubles dans l'eau du magnésium et du calcium sont d'excellents stabilisants de la carbénoxolone tandis que les composés du zinc insolubles dans l'eau n'ont pas d'action stabilisante.
Bien que les essais de stabilité ci-dessus aient été effectués avec des crèmes contenant de la carbénoxolone sodique comme dérivé actif de l'acide glycyrrhétique des résultats aussi bons ont été obtenus avec d'autres dérivés actifs de l'acide glycyrrhétinique. Ainsi, par exemple, le tableau 3 suivant indique les résultats de stabilité obtenus avec une crème à 2 % en poids de cicloxolone conservée à 80 C dans des ampoules de verre pendant 1 et 2 mois :
<Desc/Clms Page number 10>
EMI10.1
TABLEAU 3
EMI10.2
<tb>
<tb> UDécomposition <SEP> de <SEP> la <SEP> cicloxolone
<tb> Additif
<tb> Après <SEP> 1 <SEP> mois <SEP> Après <SEP> 2 <SEP> mois
<tb> Néant <SEP> - <SEP> 5 <SEP> % <SEP> 20 <SEP> %
<tb> 1,9% <SEP> de <SEP> sulfate <SEP> de <SEP> zinc <SEP> 0 <SEP> % <SEP> 0 <SEP> %
<tb> 1 <SEP> % <SEP> de <SEP> chlorure <SEP> de <SEP> zinc-0 <SEP> %
<tb> 1,5% <SEP> d'acétate <SEP> de <SEP> zinc <SEP> 0 <SEP> %
<tb> 1,7% <SEP> de <SEP> sulfate <SEP> de <SEP> magné <SEP> 5 <SEP> % <SEP>
<tb> sium
<tb>
La dégradation a été suivie par chromatographie en couche mince.
De plus, pour déterminer la stabilité à long terme des compositions pharmaceutiques selon l'invention, une crème à 2 % en poids de carbénoxolone a été stockée à diverses températures pendant 9 mois dans des tubes d'aluminium portant un revêtement interne de laque. Les résultats obtenus figurent dans le tableau 4 suivant :
TABLEAU 4
EMI10.3
<tb>
<tb> Décomposition <SEP> de <SEP> la <SEP> carbénoxolone <SEP> sodique
<tb> Additif
<tb> Température <SEP> ambiante <SEP> 30 C. <SEP> 50 C.
<tb>
Néant <SEP> 0,8 <SEP> % <SEP> 2,6 <SEP> % <SEP> 20 <SEP> %
<tb> 1,9% <SEP> de <SEP> sulfa- <SEP> 0 <SEP> % <SEP> 0 <SEP> % <SEP> 0 <SEP> %
<tb> te <SEP> de <SEP> zinc
<tb>
La dégradation a été suivie par chromatographie liquide haute pression.
Les crèmes selon l'invention peuvent, si on le désire, contenir d'autres additifs présents classiquement dans les bases aqueuses pour crème pharmaceutique, par
<Desc/Clms Page number 11>
exemple des conservateurs et des stabilisants des émulsions qui, en soi, n'exercent pas d'effet stabilisant sur les dérivés d'acide glycyrrhétinique présents dans les crèmes.
Les exemples suivants sont présentés pour illustrer
EMI11.1
l'invention :Exemple 1
On emploie les composants suivants pour préparer 2000 9 de crème : base pour crème (comprenant en poids
7 % de cire émulsifiante cétomacrogol B. P.,
5,25 % de monostéarate de glycéryle B. P. et 14,88 % de paraffine liquide, le reste étant
EMI11.2
<tb>
<tb> de <SEP> l'eau) <SEP> 1700 <SEP> 9
<tb> Carbénoxolone <SEP> sodique <SEP> B. <SEP> P. <SEP> 42 <SEP> 9
<tb> Sulfate <SEP> de <SEP> zinc <SEP> B. <SEP> P. <SEP> 38 <SEP> 9
<tb> Eau <SEP> purifiée <SEP> q. <SEP> s. <SEP> p. <SEP> 2000 <SEP> 9
<tb>
On a préparé une pâte lisse de carbénoxolone sodique et d'eau et on l'a placée dans un mélangeur. Le sulfate de zinc a été dissous dans 100 ml d'eau purifiée par chauffage modéré et également placé dans le mélangeur.
Ensuite, la base pour crème a également été placée dans le mélangeur et on a mélangé pendant 20 minutes puis on a porté le poids de la crème mélangée à 2000 g avec de l'eau purifiée et on a poursuivi le mélange pendant encore 10 minutes. La crème ainsi préparée a ensuite été placée dans des tubes.
Exemple 2
On a employé les composants suivants pour préparer 2000 g de crème :
EMI11.3
<tb>
<tb> Cire <SEP> émulsifiante <SEP> cétomacrogol <SEP> B. <SEP> P. <SEP> 120 <SEP> 9
<tb> Glycérol <SEP> B. <SEP> P. <SEP> 60 <SEP> 9
<tb> Acide <SEP> stéarique <SEP> B. <SEP> P. <SEP> 60 <SEP> 9
<tb> Paraffine <SEP> liquide <SEP> B. <SEP> P. <SEP> 280 <SEP> 9
<tb> Eau <SEP> purifiée <SEP> B. <SEP> P. <SEP> 1000 <SEP> 9
<tb>
<Desc/Clms Page number 12>
EMI12.1
<tb>
<tb> Cicloxolone <SEP> sodique <SEP> 42 <SEP> 9
<tb> Sulfate <SEP> de <SEP> zinc <SEP> B. <SEP> P. <SEP> 38 <SEP> 9
<tb> Eau <SEP> purifiée <SEP> B. <SEP> P. <SEP> q. <SEP> s. <SEP> p. <SEP> 2000 <SEP> 9
<tb>
On a chauffé ensemble et agité jusqu'à ce que le mélange soit fondu et homogène, la cire émulsifiante cétomacrogol, le glycérol, l'acide stéarique et la paraffine liquide.
On a ajouté de l'eau chaude et le mélange a été agité jusqu'à refroidissement sous forme d'une base pour crème lisse. La cicloxolone sodique a été dissoute dans l'eau et ajoutée à la base pour crème agitée. Le sulfate de zinc a été également dissous dans l'eau et ajouté à la base pour crème agitée puis le poids de la crème mélangée a été porté à 2000 g avec de l'eau purifiée et le mélange a été poursuivi pendant 30 minutes.
Exemple 3
Les composants suivants ont été employés pour préparer 2000 g de crème :
EMI12.2
<tb>
<tb> Cire <SEP> émulsifiante <SEP> cétomacrogol <SEP> B. <SEP> P. <SEP> 180 <SEP> 9
<tb> Paraffine <SEP> blanche <SEP> molle <SEP> B. <SEP> P. <SEP> 300 <SEP> 9
<tb> Paraffine <SEP> liquide <SEP> B. <SEP> P. <SEP> 120 <SEP> 9
<tb> Glycyrrhétate <SEP> de <SEP> cinnamyle <SEP> 40 <SEP> 9
<tb> Acétate <SEP> de <SEP> zinc <SEP> 30 <SEP> 9
<tb> Eau <SEP> purifiée <SEP> B. <SEP> P. <SEP> q. <SEP> s. <SEP> p. <SEP> 2000 <SEP> 9
<tb>
On a chauffé ensemble et on a agité jusqu'à obtention d'une solution limpide la cire émulsifiante cétomacrogol et la paraffine blanche molle.
On a trituré le glycyrrhétate de cinnamyle et un poids égal de paraffine liquide jusqu'à obtention d'une pâte homogène lisse puis des portions successives de paraffine liquide lui ont été mélangées pour obtenir une suspension homogène que l'on a ensuite ajoutée à la solution de la cire émulsifiante cétomacrogol et à la paraffine liquide avec agitation intime. L'acétate de zinc a été dissous dans 1200 ml d'eau chaude, ajouté au mélange chaud à base de cire et agité jusqu'à refroidissement du mélange puis le poids de la
<Desc/Clms Page number 13>
crème a été porté à 2000 g avec de l'eau purifiée et le mélange a été poursuivi pendant 30 minutes.
Exemple 4
Les composants suivants ont été employés pour préparer 2000 g de crème :
EMI13.1
<tb>
<tb> Alcool <SEP> cétostéarylique <SEP> B. <SEP> P. <SEP> 112 <SEP> g <SEP>
<tb> Cétomacrogol <SEP> 1000 <SEP> B. <SEP> P. <SEP> 28 <SEP> 9
<tb> Monostéarate <SEP> de <SEP> glycéryle <SEP> B. <SEP> P. <SEP> 105 <SEP> 9 <SEP>
<tb> Paraffine <SEP> liquide <SEP> B. <SEP> P. <SEP> 300 <SEP> 9 <SEP>
<tb> Carbénoxolone <SEP> sodique <SEP> B. <SEP> P. <SEP> 21 <SEP> g
<tb> Sulfate <SEP> de <SEP> zinc <SEP> B. <SEP> P. <SEP> 38 <SEP> 9
<tb> Hydrixtbenzoate <SEP> de <SEP> méthyle <SEP> sodique <SEP> B. <SEP> P. <SEP> 11 <SEP> g <SEP>
<tb> Eau <SEP> purifiée <SEP> B. <SEP> P. <SEP> q. <SEP> s. <SEP> p.
<SEP> 2000 <SEP> g <SEP>
<tb>
L'alcool cétostéarylique, le cétomacrogol 1000, le monostéarate de glycéryle et la paraffine liquide ont été chauffés et agités jusqu'à obtention d'une solution limpide. De l'eau chaude a été ajoutée et le mélange a été agité jusqu'à refroidissement pour former une crème lisse. La carbénoxolone sodique a été dissoute dans 120 ml d'eau et ajoutée à la crème agitée. Le sulfate de zinc et l'hydroxybenzoate de méthyle sodique ont été dissous dans 75 ml d'eau et ajoutés à la crème agitée puis le poids a été porté à 2000 g avec de l'eau purifiée et le mélange poursuivi pendant encore 30 minutes.
Exemple 5
Les composants suivants ont été employés pour préparer 2000 g de crème :
EMI13.2
<tb>
<tb> Cire <SEP> émulsifiante <SEP> cétomacrogol <SEP> B. <SEP> P. <SEP> 140 <SEP> 9
<tb> Monostéarate <SEP> de <SEP> glycéryle <SEP> B. <SEP> P. <SEP> 105 <SEP> g
<tb> Paraffine <SEP> liquide <SEP> B. <SEP> P. <SEP> 280 <SEP> 9
<tb> Hydroxybenzoate <SEP> de <SEP> méthyle <SEP> sodique <SEP> B. <SEP> P. <SEP> 3, <SEP> 2 <SEP> 9 <SEP>
<tb> Hydroxybenzoate <SEP> de <SEP> propyle <SEP> sodique <SEP> B. <SEP> P. <SEP> 1, <SEP> 6 <SEP> g <SEP>
<tb> Cicloxolone <SEP> sodique <SEP> 84 <SEP> 9
<tb> Chlorure <SEP> de <SEP> zinc <SEP> B. <SEP> P. <SEP> 32 <SEP> 9
<tb> Eau <SEP> purifiée <SEP> B. <SEP> P. <SEP> q. <SEP> s. <SEP> p.
<SEP> 2000 <SEP> 9
<tb>
<Desc/Clms Page number 14>
La cire émulsifiante cétomacrogol, le monostéarate de glycéryle et la paraffine liquide ont été chauffés et agités jusqu'à obtention d'une solution limpide. De l'eau chaude a été ajoutée et le mélange a été agité jusqu'à refroidissement. La cicloxolone sodique a été dissoute dans l'eau chaude et ajoutée à la crème agitée. Le chlorure de zinc, l'hydroxybenzoate de méthyle sodique et 1'hydroxybenzoate de propyle sodique ont été dissous dans l'eau et ajoutés à la crème agitée puis le poids de la crème a été porté à 2000 g avec de l'eau purifiée et le mélange poursuivi pendant encore 30 minutes.
Les sels de zinc employés dans les exemples cidessus peuvent être remplacés par d'autres sels de zinc solubles dans l'eau ou des sels solubles dans l'eau de magnésium et de calcium, par exemple le chlorure de zinc, le citrate de zinc, le sulfate de magnésium ou le chlorure de calcium.