Procédé de préparation de sels de l'acide glycyrrhétinique
et de sels de semi-esters de l'acide glycyrrhétinique
On sait que l'acide glycyrrhétinique possède, entre autres, d'intéressantes propriétés anti-inflammatoires, et qu'on a récemment mis en évidence les propriétés avantageuses de plusieurs dérivés de l'acide glycyrrhétinique, notamment de ses semiesters et en particulier de son semi-succinate (voir brevet britannique No 843133), pour le traitement de troubles du tractus digestif, par exemple des ulcères gastriques.
On sait aussi que des composés basiques de certains métaux sont également utiles pour le traitement de troubles gastriques, notamment de l'hyperacidité gastrique. Parmi ces composés basiques, on peut citer ceux de l'aluminium, du magnésium, du bismuth et du calcium. D'autres sels métalliques, par exemple de fer et de zinc, se sont également montrés utiles pour le traitement de certaines maladies et pour compenser certaines déficiences métalliques.
La présente invention a pour objet un procédé de préparation de sels de l'acide glycyrrhétinique et de sels de semi-esters de l'acide glycyrrhétinique avec l'aluminium, le bismuth, le zinc et les métaux des groupes IIa et VIII du tableau périodique des éléments. Les métaux préférés sont le magnésium, le calcium, l'aluminium et le fer.
Nous avons découvert que ces nouveaux sels métalliques de l'acide glycyrrhétinique et des semi-esters de l'acide glycyrrhétinique possèdent, en plus des propriétés avantageuses de l'acide glycyrrhétinique et de ses semi-esters, les propriétés désirables des métaux en question. Ainsi, les nouveaux composés obtenus par le procédé selon l'invention offrent un moyen simple et efficace pour administrer simultanément l'acide glycyrrhétinique ou un semi-ester de celui-ci et, par exemple, de l'aluminium et du magnésium, pour le traitement de troubles du tractus digestif, par exemple acidose gastrique et états inflammatoires et ulcéreux du système digestif.
Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que l'on fait réagir de l'acide glycyrrhétinique ou un semi-ester de celui-ci, ou un sel soluble dudit acide ou dudit semi-ester, par exemple du glycyrrhétinate de sodium ou le sel de sodium du semi-succinate, avec une solution d'un sel du métal en question.
Comme les sels métalliques obtenus ne sont qu'à peine solubles dans l'eau et dans les solvants organiques usuels, ils précipitent en général dans le milieu réactionnel liquide où ils forment, à l'état sensiblement pur, et ils peuvent être purifiés par lavage avec de l'eau ou avec un autre solvant convenant pour les impuretés éventuellement présentes.
Les matières de départ sont de préférence choisies de manière que les sous-produits de la réaction soient volatils et par conséquent facilement éliminables par évaporation. Ainsi, l'aluminium peut être employé sous forme d'isopropylate, et l'isopropanol libéré peut être facilement chassé par évaporation.
Il est entendu que l'acide glycyrrhétinique peut être dans l'une quelconque de ses formes isomères, c'est-à-dire sous forme d'acide 1 8a- ou 18ss-glycyr- rhétinique, ou sous forme d'un mélange de ces isomères.
Exemple 1
Préparation du sel d'aluminium
de l'acide 18B-glycyrrhétinique
On dissout 10,2 g (1/20 de mole) d'isopropylate d'aluminium fraîchement distillé dans environ 100 cc d'isopropanol chaud. On dissout 23,5 g (l/20 de mole) d'acide 18ss-glycyrrhétinique dans environ 200 cc d'isopropanol bouillant. On verse les deux solutions bouillantes simultanément dans un bécher de 500 cc et il se forme une solution limpide, jaune pâle. On ajoute une faible quantité d'eau, en agitant à la main. I1 se forme un mélange gélatineux, que l'on transfère dans une grande capsule de porcelaine et évapore à sec au bain-marie. En séchant, la substance prend la consistance d'une gelée et est finalement obtenue sous forme d'une poudre ressemblant à de l'alumine.
Quantité: 29 g.
Le glycyrrhétinate d'aluminium basique ainsi obtenu (A1O. CC80H45OA. xHO) a un poids moléculaire d'environ 530 et se présente sous la forme d'une poudre grossière ayant un point de fusion indéterminé.
Ce composé est très peu soluble dans l'eau et dans les solvants organiques usuels, et il est décomposé par les acides et les alcalis dilués. Ce nouveau sel basique est stable à la chaleur et à la lumière. Le glycyrrhétinate d'aluminium basique ainsi obtenu est équivalent à pas plus de 15 o/o en poids d'hydroxyde d'aluminium.
Exemple 2
Préparation du sel de magnésium
de l'acide 18 p-glyQvihétin ique
On dissout 1,22 g (t/20 d'at. g) de tournure de magnésium propre dans 100 cc de méthanol en chauffant à reflux. On ajoute 23,5 g (t/20 de mole) d'acide 1 80-glycyrrhétinique à la solution, en secouant, on chauffe le mélange pendant 10 min au bain-marie, puis on ajoute une petite quantité d'eau à la solution, en agitant. I1 se forme une suspension blanche, que l'on verse dans une grande capsule et évapore à sec. On obtient 24 g d'une poudre blanche fine.
Le glycyrrhétinate de magnésium basique ainsi obtenu (MgO . C60H45O4 . xHSO) a un poids moléculaire d'environ 510 et se présente sous la forme d'une poudre grossière de point de fusion indéterminé. Il est très peu soluble dans l'eau et les solvants usuels, il est stable à la chaleur et à la lumière, mais il est décomposé par les acides et les alcalis dilués. Ce nouveau composé est équivalent à pas plus de il ,5 O/o en poids d'hydroxyde de magnésium.
Exemple 3
Préparation du sel de magnésium du succinate acide
de l'acide 18ss-glycyrrhétinique
On dissout 2,4 g (1/te d'at. g) de tournure de magnésium dans 200cc de méthanol, en chauffant à reflux, pour former du méthylate de magnésium, on forme une pâte fluide avec 28,5 g (t/20 de mole) de succinate acide de l'acide 1 8P-glycyrrhétinique et 100 cc de méthanol et on ajoute cette pâte à la solution de méthylate de magnésium. On chauffe le mélange au bain-marie pendant 10 min et on ajoute une petite quantité d'eau en agitant. On verse la suspension blanche dans une grande cuvette d'évaporation et on l'évapore à sec. On obtient 38 g d'une fine poudre blanche.
Le sel de magnésium basique ainsi obtenu a la formule (MgO),. C34H4807. xH2O et un poids moléculaire d'environ 650. C'est une poudre grossière de point de fusion indéterminé, très peu soluble dans l'eau et dans les solvants organiques usuels. Ce sel est stable à la chaleur et à la lumière, mais il est décomposé par les acides et les alcalis dilués. Ce nouveau composé est équivalent à pas plus de 21 o/o en poids d'hydroxyde de magnésium.
Exemple 4
Préparation du sel d'aluminium du succinate acide
de l'acide J 8Q-glvcyrrhétinique
On dissout 10 g (1/20 de mole) d'isopropylate d'aluminium fraîchement distillé dans environ 100 cc de n-propanol chaud. On dissout 14,3 g (1/40 de mole) de succinate acide de l'acide 18(j-glycyrrhétini- que dans 100 cc de n-propanol chaud. On verse simultanément les deux solutions bouillantes dans un bécher de 500 cc et on ajoute environ 20 cc d'eau au gel qui s'est formé, en agitant énergiquement à la main. Ensuite, on verse le mélange dans une grande cuvette d'évaporation et on l'évapore à sec au bain-marie. On obtient environ 19 g de poudre sèche.
Le sel d'aluminium basique ainsi obtenu a la formule (AlO) 2C3IHA801. xH2O et a un poids moléculaire d'environ 655. C'est une poudre grossière de point de fusion indéterminé. Le composé n'est qu'à peine soluble dans l'eau et dans les solvants organiques usuels et il est décomposé par les acides et les alcalis dilués. Ce nouveau sel basique est stable à la chaleur et à la lumière. Le composé est équivalent à pas plus de 24 o/o en poids d'hydroxyde d'aluminium.