SE454481B - Vattenhaltig krem innehallande glycyrrhetinsyraderivat och ett vattenlosligt salt av zink, kalcium och/eller magnesium - Google Patents

Description

454 10 15 20 25 30 40 481 2 är instabila i närvaro av vatten, vilket förhindrar användning av konventionella, vattenhaltiga farmakologiska krämbaser.

Följaktligen föreligger ett behov av stabiliserade, vatten- haltiga, farmakologiska krämer som innehåller glycyrrhetinsyra- derivat, varvid krämerna är lämpliga för topikal administrering.

Det har nu visat sig, att en tillsats av ett icke-toxiskt, vattenlösligt zink-, kalcium- eller magnesiumsalt verkar som en framstående stabilisator för glycyrrhetfißyraderivat vid inför- livande i en vattenhaltíg, farmakologisk krämbas, varvid hydro- lysen till glycyrrhetüßyra nästa fullständigt undertryckes.

Enligt uppfinningen tillhandahålles sålunda en farmakologisk komposition i form av en vattenhaltig kräm, vilken innehåller minst ett glycyrrhetinsyraderivat, definierat i det följande, tillsammans med minst ett icke-toxiskt, vattenlösligt salt av zink, kalcium och/eller magnesium. Exempel på salter som kan användas i enlighet med uppfinningen innefattar zinksulfat, zinkklorid, zinkcitrat, zinkacetat, magnesiumsulfat och kalcium- klorid.

De stabiliserande salter som användes enligt uppfinningen användes vanligen i en viktmängd, räknad på totalvikten av krämen, från 0,5 till 5%, och företrädesvis då från 1 till 4%.

De glycyrrhetüßyraderivat som finnes närvarande i de far- makologiska kompositionerna enligt föreliggande uppfinning ut- göres av 3-0-acylderivaten, och speciellt av dem, i vilka acyl- gruppen innehåller en karboxylgrupp (se de brittiska patent- skrifterna 843 133 och 1 387 499), estrar av glycyrrhetinsyra och av 3-0-acylderivat av glycyrrhethßyra (se den brittiska patentskriften 1 255 672) och även av 2-áß-karboxyalkanoyl (och cykloalkanoyl)oximetyl]-glycyrrheümsyraderivat (se den brittis- ka patentskriften 1 476 053). I de fall när ett glycyrrhetinsyra- derivat användes som innehåller en eller flera fria karboxyl- grupper, överföres sådana grupper lämpligen till salt och an- vändes exempelvis i form av alkalimetallsalter, varvid natríum- salterna speciellt föredrages. Bland det stora antal glycyrrhç- tinsyraderivat som kan användes, innefattar de föredragna di- natriumsaltet av glycyrrhethßyrahemisuccinat (karbenoxolonnatrium), dinatriumsaltet av mono-(glycyrflæt-3-yl)-cis-cyklohexan-1,Z- dikarboxylsyra (cikloxolonnatrium), cinnamylglycyrflunat och cinnamyl~3-0-acetylglycyrrhetat.

Ehuru dc glycyrrhetfißyraderívat som användes enligt före- 10 15 20 ZS 3 454 481 liggande uppfinning är kända för att ha antíinflammatoriska egenskaper, är det överraskande att de även utövar en dramatisk läkande verkan när de användes i en vattenhaltíg, farmakologisk krämbas, och att de förblir stabila under en lång tidsrymd.

Det är känt att vissa kvaternära ammoniumföreningar kan ha en stabiliserande verkan på farmakologiska kompositioner.

För att visa att sådana föreningar icke har den önskade stabi- liserande verkan, medan de enligt föreliggande uppfinning använda salterna uppvisar utmärkta stabiliserande egenskaper, har en serie jämförande stabilitetsexperiment genomförts.

En karbenoxolonkräm framställdes, innehållande mindre än den erforderliga mängden vatten för att möjliggöra senare till- satser. Potentiella stabilisatorer sattes till separata portioner av krämen till att ge satser om 200 gram kräm, vilka innehöll: karbenoxolonnatrium, B.P. 2 viktprocent cetomakrogol emulgervax B.P. 7 viktprocent glycerylmonostearat B.P. 5,25 viktprocent (självemulgerande) 14,88 viktprocent efter behov flytande paraffin B.P. renat vatten B.P. och dessutom en var av följande beståndsdelar: Prov nr Tillsats använd mängd tillsats 1 Ingen tillsats - 2 Cetrimide B.P. 2,3 viktprocent 3 Klorhexidinglukonat B.P. 3,0 viktprocent 4 Bensalkoniumklorid B.P. 2,5 viktprocent 5 Zinksulfat B.P. 1,9 viktprocent 6 N-metylglukamin B.P. 1,3 viktprocent (som hydroklorid) 7 Cetylpyridiníumklorid B.P. 2,4 viktprocent Ingen av krämerna innehöll koserveríngsmedel, för att icke komplicera bedömningsförfarandet.

För erhållande av en relativt snabb bedömning av verkan hos dessa tillsatser på krämernas stabilitet, ínneslöts vägda por- tioner av verje kräm i glasampuller och förvarades vid BOOC.

De bedömdes efter 12 dygn genom extraktíon och kromatografi, såsom angivcs i det följande, och några prover undersöktes även efter 38 dygns förvaring. 10 15 20 25 30 40 454 481 Medan krämerna fortfarande var varma skakades de med 8 ml metanol (innehållande 7,1 mg ammoniumkloríd per ml) per gram kräm under cirka 2 minuter och fick stå vid 0°C under 15 minuter för att få det mesta av närvarande fetter att frånskiljas som fast material.

För jämförelse extraherades på liknande sätt även en ny- beredd kräm (prov nr 8), innehållande 1,33 víktprocent karben- oxolonnatrium och 0,67 viktprocent enoxolon (glycyrrhctinsyra), och en standardvattenlösning av 1,33 viktprocent karbenoxolon- natrium och 0,67 viktprocent enoxolon (prov nr 9) bereddes även och behandlades på liknande sätt med metanol/ammonium- klorid.

Tunnskiktskromatografisk undersökning: Z ul av var och en av de sålunda framställda lösningarna anbringades som en fläck på en beredd T.L.C.-platta av silíkagel 60P254, och kromato- grammet framkallades med n-butanol: vattenhaltig ammoniak ("880") (5:1 v/v). Efter torkning i varm ugn betraktades plattan under ultraviolett ljus (X 254). Detta visade tydligt, att lösningen från kräm nr 5, innehållande zinksulfat, icke innehöll någon enoxolon, medan samtliga lösningar från de andra krämerna inne- höll mycket avsevärda mängder enoxolon.

En ytterligare bedömning genomfördes efter 38 dygns förvaring vid 800C på krämer som innehöll enbart karbenoxolonnatrium och med tillsats av zínksulfat och av cetrimíd. Även här visade sig den kräm som innehöll zinksulfat vara anmärkningsvärt stabil.

. För att kontrollera att enoxolon (om någon fanns närvarande) verkligen hade extraherats från den kräm som innehöll zinksulfat, genomfördes dessutom en ytterligare extraktion i närvaro av tillräckligt med saltsyra för att säkerställa omvandling av alla enoxonlonsalter till enoxolon. Samma resultat erhölls, d v s ingen påvísvar enoxolon hade bildats vid förvaring.

Från de ovanstående tunnskiktskromatografiska data kunde den slutsatsen dragas, att: 1. Den för undersökningen använda metoden extraherade karbenoxo- lon och enoxolon från proven, eftersom kromatogrammen från pro- verna 8 och 9 icke kunde skiljas från varandra.

Z. Den nedbrytningsgrad av karbenoxolon till enoxolon som in- träffat efter 12 och 38 dygn vid 80oC visas i följande tabell 1, vilken även angiver den relativa procenthalten av karhenoxolon- natrium. s 454 481 Tabell 1 Prov nr Relativ procenthalt Relativ procenthalt av av enoxolon efter karbenoxolon efter 12 dygn 38 dygn 12 dygn 38 dygn 1 20 65 80 35 50 80 50 20 3 10 flera fläckar (90) 4 50 50 5 < 2 < 2 > 98 > 98 6 25 75 7 20 flera fläckar (30) 8 & 9 (67) (33) Fel i den visuella bedömningen uppskattades till att icke vara större än i 10% av de angivna värdena. 3. Sålunda förhindrar närvaron av zinksulfat effektivt hydro- lysen av karbenoxolon till enoxolon.

För att visa att vattenlösliga salter av magnesium och kalcium och andra vattenlösliga salter av zink även ger utmärkt stabiliseríng av karbenoxolon, medan vattenolöslíga zinkföre- ningar icke gör detta, upprepades den i det föregående beskriv- na provningsprocessen, varvid krämen med 2 viktprocent karben- oxolon förvarades vid BOOC under 7 dygn. Följande tabell 2 visar de använda tillsatsmedlen och den procentuella nedbrytning av karbenoxolonen som fastställdes vid provningens slut.

Tabell 2 Tillsatsmedel Procentuell nedbrytning av karbcnøxolon Ingen 5% % zinkklorid 0% 4% zínkcítrat 0% 0,6% zínkoxid 5% % zinkkarbonat 5% 1,5% zínkacetat 0% 1,7% magnesiumsulfnt 1% 1% kalciumkloríd 0% l 10 15 20 454 481 6 Dessa resultat visar tydligt, att andra vattenlösliga zink- salter, liksom även vattenlösliga salter av magnesium och kalcium utgör utmärkta stabílisatorer för karbenoxolon, medan vatten- olösliga zinkföreníngar icke har någon stabiliserande verkan.

Ehuru de i det föregående angivna stabilitetsprovningarna genomförts med användning av krämer, innehållande karbenoxolon- natrium som aktivt derivat av glycyrrhitinsyra, har liknande goda resultat även erhållits med andra aktiva derivat av glycyrrhitín- syra. Sålunda angiver exempelvis följande tabell 3 de stabilitets- resultat som erhållits med en kräm med 2 viktprocents cikloxolon, förvarad vid 80°C i glasampuller under 1 och 2 månader: Tabell 3 Tillsats Nedbrytning av cikloxolon Efter 1 månad Efter Z månader inte: 54, 20% 1,9% zinksulfat 0% % 1% zinkklorid - 0% 1,5% zinkacetat - 0% 1,7% magnesiumsulfat - 5% Nedbrytningen undersöktes medelst tunnskiktskromatografi.

För undersökning av långtidsbeständigheten hos de farmako- logiska kompositionerna enligt föreliggande uppfinning förvara- des vidare en kräm med Z viktprocent karbenoxolon vid olika temperaturer under 9 månader i invändigt lackerade aluminiumrör.

De erhållna resultaten visad i följande tabell 4: Tabell 4 Tillsatsmedel Nedbrytning av karbenoxolonnatríum .Rumstemperatur SOOC SOOC Intet 0,8% 2,6% 20% 1,9% zinksulfat 0% 0% 0% Nedbrytningen undersöktes medelst HPLC.

Krämerna enligt föreliggande uppfinning kan om så önskas även innehålla andra tillsatsmedel som konventionellt finnes när- varande í vattcnhultíga, Farmakologiska krämbascr, exempelvis konservcringsmcdcl och omulsíonsstnhilisatorer, som själva icke 10 15 20 25 30 35 40 7 454 481 utövar en stabiliserande verkan på de glycyrrhitínsyraderivat som finnes närvarande i krämerna.

Uppfinningen âskådliggöres av följande exempel: Exempel 1 Följande komponenter användes för framställning av 2000 g kräm: Krämbas (innehållande i viktprocent, % cetomakrogolemulgervax B.P., 5,25% glycerylmonostearat B.P. och 14,88% flytande paraffin, med återstoden bestående av vatten] 1700 g Karbenoxolonnatrium B.P. 42 g Zinksulfat B.P. 38 g Renat vatten till 2000 g En jämn pasta framställdes av karbenoxolonnatrium och vatten och satsades i en blandare. Zinksulfatet löstes i 100 ml renat vatten genom lätt värmning och satsades även i blandaren.

Därefter satsades även krämbasen i blandaren, och blandning genomfördes under 20 minuter, varefter vikten av krämblandningen ínställdes upp till 2000 g med renat vatten, och blandningen fortsattes under ytterligare 10 minuter. Den sålunda framställda krämen packades sedan i tuber. Éšempel 2 Följande komponenter användes för framställning av 2000 g kräm: Cetomakrogol emulgervax B.P. 120 g Glycerol B.P. 60 g Stearinsyra B.P. 60 g Flytande paraffín B.P. 280 g Renat vatten B.P. 1000 g Cikloxolonnatrium 42 g Zínksulfat B.P. 38 g Renat vatten B.P. till 2000 g Emulgervaxet cetomakrogol, glycerol, stearinsyra och fly- tande paraffin värmdes tillsammans och omrördes tifls blandningen var smält och homogen. Hett vatten tillsattes, och blandningen omrördes tills den hade svalnat under bildning av en slät kräm- bas. Cíkloxolonnatrium löstes i vatten och sattes till den om- rördu Krämhasen. Zínksulfat löstes även i vatten och sattes till den omrörda krämbasen, varefter krümhlandníngens vikt inställdes till 2000 g medelst rennt vatten och omhlandning fortsatte i 30 minuter. 10 15 20 ZS 30 454 481 8 Exemgel 3 Följande komponenter användes för framställning av 2000 g kräm: cetomacrogol emulgervax B.P. 180 g vitt mjukt paraffin B.P. 300 g flytande paraffin B.P. 120 g cinnamylglycyrrhetat 40 g zinkacetat 30 g renat vatten B.P. till 2000 g Emulgervaxet cetomacrogol och det vita, mjuka paraffinet värmdes tillsammans och omrördes tills en klar lösning erhållits.

Cinamylglycyrrhetat och en lika stor viktmängd flytande paraffin utrördes tills en slät, homogen pasta erhållits, varefter succes- siva portioner av flytande paraffin ínblandades till att ge en homogen suspension, vilken sedan sattes till lösningen av emulgervaxet cetomacrogol och vätskeformigt paraffin och väl omrördes. Zinkacetatet löstes i 1250 ml hett vatten, sattes till den heta vaxblandningen och omrördes tills blandningen hade sval- nat, varefter krämens vikt inställdes till 2000 g med renat vatten och omblandningen fortsattes i 30 minuter.

Exempel 4 Följande komponenter användes för framställning av 2000 g kräm: cetostearylalkohol B.P. 112 g cetomacrogol 1000 B.P. 28 g glycerylmonostearat B.P. 105 g flytande paraffin B.P. 300 g karbenoxolonnatrium B.P. 21 g zinsulfat B.P. 38 g natriummetylhydrokibensoat B.P. 11 g renat vatten B.P. till 2000 g Cetostearylalkohol, cetomacrogol 1000, glycerylmonostearat och flytande paraffin värmdes och omblandades tills en klar lös~ ning erhållits. Hett vatten tillsattes, och blandningen omrör- des tills den hade svalnat under bildning av en jämn kräm.

Karbenoxolonnatríum löstes i 120 ml vatten och sattes till den omrörda krämen. Zinsulfatet och natriummetylhydroxíbensoatet lös- tes i 75 ml vatten och sattes till den omrörda krämen, varefter vikten inställdes till 2000 g med renat vatten, och blandningen fortsattes i ytterligare 30 minuter. 10 15 20 9 454 481 Exempel 5 Följande komponenter användes för framställning av 2000 g kräm: cetomacrogol emulgervax B.P. 140 g glycerylmonostearat B.P. 105 g flytande paraffin B.P. 280 g natriummetylhydroxibensoat B.P. 3,2 g natriumpropylhydroxibensoat B.P. 1,6 g cikloxolonnatríum 84 g zinkklorid B.P. 32 g till 2000 g Emulgervaxet cetomacrogol, glycerylmonostearat och flytande paraffin värmdes och omrördes tills en klar lösning erhållits.

Hett vatten tillsattes, och blandningen omrördes tills den sval- renat vatten B.P. nat. Cikloxolonnatrium löstes i varmt vatten och sattes till den omrörda krämen. Zinkkloríd, natriummetylhydroxibensoat och natriumpropylhydroxíbensoat löstes i vatten och sattes till den omrörda krämen, varefter krämens vikt inställdes till 2000 g med renat vatten, och omblandníngen fortsattes i ytterligare 30 minuter.

De zinksalter som använts i ovanstående exemplen kan er- sättas av andra vattenlöslíga zinksalter eller vattenlöslíga salter av magnesium och kalcium, exempelvis då zínkklorid, zinkcitrat, magnesiumsulfat eller kalciumklorid.

Claims (4)

4s4_4s1 ,0 Patentkrav

1. Farmakologisk komposition i form av en vattenhaltíg kräm, k ä n n e t e c k n a d därav, att den innehåller minst ett glycyrrhetinsyraderivat, valt bland 3-0-acylderívat av glycyrrhetínsyra, eventuellt innehållande minst en karboxyl- grupp i acylgruppen, estrar av glycyrrhetinsyra och av 3-0- acylderívat av glycyrrhetinsyra, samt 2-(w-karboxialkanoyl)- och 2-(cykloalkanoyl)-glycyrrhetinsyraderivat, liksom även salter av de glycyrrhetinsyraderívat som innehåller en eller flera fria karboxylgrupper, tillsammans med 0,5 till 5 viktprocent av minst ett icke-toxiskt, vattenlösligt salt av zink, kalcium och/eller magnesium som stabilisator.

2. Farmakologisk komposition enligt krav 1, k ä n n e - t e c k n a d därav, att stabilisatorn finnes närvarande i en mängd från 1 till 4 víktprocent.

3. Farmakologisk komposition enligt något av föregående krav, k ä n n e t e c k n a d därav, att stabilísatorn utgöres av zinksulfat, zinkkloríd, zinkcitrat, zinkacetat, magnesiumsul- fat eller kalciumkloríd.

4. Farmakologisk komposition enligt något av föregående krav, k ä n n e t e c k n a d därav, att glycyrrhetinsyraderi- vatet utgöres av dinatriumsaltet av glycyrrhetinsyrahemisuccinat, dinatriumsaltet av mono-(glycyrrhet-3-yl)-cis-cyklohexan-1,2- dikarboxylsyra, cinnamylglycyrrhetat eller cinnamyl-3-0-acetyl- glycyrrhetat.