DE3402877A1 - Oelige salbe und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Oelige salbe und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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Description
Beschreibung
Die Erfindung betrifft eine Salbe und insbesondere eine ölige Salbe, die als Hauptbestandteil (Hauptwirkstoff) Hydrocortisonbutyrat-propionat
mit ausgezeichneter entzündungshenunender Aktivität enthält.
Hydrccortison-butyrat-propionat, d.h. 17a-Butyryloxy-21-propionyloxy-11ß-hydroxy-4-pregnen-3,2
0-dion, ist eine bekannte Korticosteroidverbindung mit ausgezeichneter entzündungshemmender
Aktivität, die mit geringen Nebenwirkungen topisch verabreicht werden kann (vgl. z.B. US-PS 4 290 962). Eine durch Vermischen
von Hydrocortison-butyrat-propionat mit einem höheren paraffinischen
Kohlenwasserstoff, wie weißer Vaseline, hergestellte Salbe hat durch die Haut nur eine sehr niedrige Absorptionsfähigkeit
und ist daher für praktische AnWendungszwecke in keiner
Weise zufriedenstellend. Eine denkbare Möglichkeit zur Erhöhung der Absorptionsfähigkeit des Hauptwirkstoffs durch die
Haut besteht darin, diesen mit einer Salbengrundlage zusammen mit einem guten Lösungsmittel für den Wirkstoff zu vermischen.
Wenn beispielsweise Hydrocortison-butyrat-propionat in einem Lösungsmittel, wie Propylenglykol, aufgelöst wird, dann hat
äie resultierende Salbe eine erheblich erhöhte Absorbierbarkeit
durch die Haut, doch ist die Absorbierbarkeit immer noch nicht vollständig zufriedenstellend.
Es itfurden nun ausgedehnte Untersuchungen durchgeführt, um eine
Salbe zu entwickeln, die als Wirkstoff Hydrocortison-butyratpropionat enthält und die eine höhere Absorbierbarkeit durch
die Haut aufweist. Diese Untersuchungen haben zu der Entdeckung geführt, daß die Verwendung einer Kombination von Propylenglykol,
einem guten Lösungsmittel für Hydrocortison-butyrat-propionat und Wasser, einem Nicht-Lösungsmittel für diesen Wirkstoff,
in einem speziellen Verhältnis die Absorbierbarkeit durch die Haut einer Salbe, die den obigen Wirkstoff enthält, erheblich
erhöht.
Gegenstand der Erfindung ist daher eine ölige Salbe, die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie
(a) 0,01 bis 0,5 Gew.-% von Hydrocortison-butyrat-propionat,
(b) 2 bis 10 Gew.-% eines Gemisches von Propylenglykol und
gereinigtem Wasser in einem Gewichtsverhältnis von 1 : 5 bis 20 : 1,
(c) 0,1 bis 6 Gew.-% eines oberflächenaktiven Mittels und
(d) 75 bis 97 Gew.-% eines höheren paraffinischen Kohlenwasserstoffs
enthält.
Hierin sind alle Prozentangaben, die sich auf Konzentrationen
der einzelnen Bestandteile der Salbe beziehen, auf das Gewicht der Salbe bezogen.
Ein wesentliches Merkmal der erfindungsgemäßen Salbe besteht
darin, daß ein Gemisch aus Propylenglykol, einem guten Lösungsmittel für Hydrocortisonbutyratpropionat, und gereinigtem Wasser
in einem speziellen Verhältnis verwendet wird. Unter "gereinigtem Wasser" wird hierin Wasser verstanden, das durch Destillation
von üblichem Wasöer (Leitungswasser oder Brunnenwasser) oder Reinigung mittels eines Ionenaustauscherharzes erhalten
worden ist.
Das Gewichtsverhältnis von Propylenglykol zu gereinigtem Wasser in dem Gemisch (b) sollte im Bereich von 1 : 5 bis 20 : 1 liegen.
Wenn das Gewichtsverhältnis kleiner als 1 : 5 oder höher als 20 : 1 ist, dann ist es im allgemeinen schwierig, die Wirkung
des als Hauptwirkstoff enthaltenen Hydrocortison-butyratpropionats
vollständig zu gewährleisten. Das Gewichtsverhältnis von Propylenglykol zu gereinigtem Wasser beträgt vorzugsweise
1 : 1 bis 10 : 1, mehr bevorzugt 2 : 1 bis 4:1.
Das Gemisch mit der vorgenannten Zusammensetzung kann in der erfindungsgemäßen Salbe in einer Konzentration von 2 bis 10
Gew.-%, vorzugsweise 3 bis 6 Gew.-%, mehr bevorzugt 4 bis 5
Gew.-S, vorhanden sein.
5
5
Das einen Bestandteil der erfindungsgemäßen Salbe darstellende
oberflächenaktive Mittel kann ein beliebiges oberflächenaktives
Mittel sein, das bislang zur Herstellung von öligen Salben ver- : wendet worden ist. Insbesondere kommen nicht-ionogene oberflä- ι
chenaktive Mittel, wie Polyoxyethylensorbit-fettsäureester, Sorbitfettsäureester, Glyzerinfettsäureester und Propylenglykol-
i fettsäureester, in Betracht. Insbesondere werden mit Vorteil I
die unter den Warenbezeichnungen Nikkol TS10, S010, MGS und i PMS von Nikko Chemicals Co., Ltd., Japan, vertriebenen Handels- j
produkte eingesetzt. Diese oberflächenaktiven Mittel können einzeln oder in Kombination verwendet werden. Im allgemeinen
ist es zweckmäßig, ein oder mehrere oberflächenaktive Mittel mit einem Gesamt-HLB-Wert im Bereich von 2,0 bis 13,0, vorzugsweise
3,0 bis 7,0, zu verwenden. Sorbitmonooleat und Propy'lenglykolmonostearat werden erfindungsgemäß besonders bevorzugt.
Das oberflächenaktive Mittel liegt in der erfindungsgemäßen
Salbe in einer Konzentration von 0,1 bis 6 Gew.-%, vorzugsweise 0,5 bis 2,5 Gew.-%, je nach seiner Art, vor.
.
Der die Salbengrundlage darstellende höhere paraffinische Kohlenwasserstoff
schließt alle belie bigen pharmazeutisch annehmbaren paraffinischen Kohlenwasserstoffe ein, die üblicherweise
zu der Herstellung von öligen Salben verwendet werden. Im allgemeinen
stellt er einen geradkettigen oder verzweigten gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoff mit 16 bis 40 Kohlenstoffatomen
oder ein Gemisch davon dar. Spezielle Beispiele für solche höhere paraffinische Kohlenwasserstoffe sind leichtes
flüssiges Paraffin, flüssiges Paraffin, weiße Vaseline, gelbe Vaseline, Paraffin und Ceresin. Die Grundlage muß eine Viskosität
haben, die dazu geeignet ist, daß die Salbe die Haut bedeckt. Zweckmäßigerweise hat die Grundlage eine Viskosität von
9 6 3
im allgemeinen etwa 10 bis etwa 10 , vorzugsweise etwa 10 bis
10 , Centipoises bei 200C. Wenn daher der oben als Beispiel angegebene
höhere paraffinische Kohlenwasserstoff für sich nicht
eine Viskosität im obigen Bereich ergibt, dann ist es zweckmäßig,
die Viskosität durch Kombination von zwei oder mehreren solcher höherer paraffinischer Kohlenwasserstoffe entsprechend
einzustellen. Eine besonders bevorzugte Kombination ist ein Gemisch aus flüssigem Paraffin und weißer Vaseline im Gewichtsverhältnis von 1 : 1 bis 1:3.
Der oben beschriebene höhere paraffinische Kohlenwasserstoff
bildet erfindungsgemäß die Salbengrundlage und wird in einer j Konzentration von 75 bis 97 Gew.-%, vorzugsweise 80 bis 95 Gew.-%,
verwendet.
Zusätzlich zu den oben angegebenen essentiellen Bestandteilen kann die erfindungsgemäße Salbe weitere pharmakologisch wirksame
Substanzen in speziellen Konzentrationen, z.B. 0,1 bis 0,5 Gew.-% Gentamicinsulfat, 0,1 bis 0,5 Gew.-% Fradiomycinsulfat,
0,1 bis 1 Gew.-% Tetracyclin, 5 bis 10 Gew.-% Crotamiton (Crotonyl-N-ethyl-o-toluidin) etc. enthalten. Wie erforderlich,
kann die erfindungsgemäße Salbe weiterhin 1 bis 5 Gew.-% eines die Feuchtigkeit beibehaltenden Mittels (wie Harnstoff,
Natriumlactat, Pyrrolidoncarbonsäure und Glyzerin), eine kleine Menge eines Mittels zur Einstellung des pH-Werts (wie
Zitronensäure und Phosphorsäure), eine kleine Menge eines Duftstoffs etc. enthalten.
Die Konzentration des Hydrocortison-butyrat-propionats, das den
Hauptwirkstoff der erfindungsgemäßen Salbe darstellt, beträgt 0,01 bis 0,5 Gew.-%, vorzugsweise 0,025 bis 0,2 Gew.-%. i
Die erfindungsgemäße Salbe kann nach bekannten Methoden hergestellt
werden. So kann sie z.B. dadurch formuliert werden, daß man Hydrocortison-butyrat-propionat in Propylenglykol bei einer
erhöhten Temperatur von etwa 50 bis etwa 800C auflöst, die Lösung
zu einem Gemisch des durch Wärme aufgeschmolzenen höheren
paraffinischen Kohlenwasserstoffs und des oberflächenaktiven
Mittels, erforderlichenfalls zusammen mit den vorgenannten fakultativen Bestandteilen, zusetzt, das Ganze unter Rühren bei
erhöhter Temperatur von etwa 4 0 bis etwa 8 00C vermischt, gereinigtes
Wasser zusetzt, das erhaltene Gemisch bei erhöhter Temperatur rührt, bis das Gemisch vollständig gleichförmig wird,
und hierauf das Gemisch unter Rühren abkühlt. Alternativ kann gereinigtes Wasser zu der Propylenglykollösung des Hydrocortison-butyrat-propionats
zugesetzt werden. Zweckmäßigerweise wird jedoch gereinigtes Wasser in der Endstufe wie bei dem obengenannten
Herstellungsverfahren zugesetzt.
Die erfindungsgemäße Salbe gestattet eine sehr gute Absorbierbarkeit
des Hydrocortison-butyrat-propionats, das den Wirkstoff darstellt, durch die Haut. Sie ist zur Heilung und Behandlung
von entzündlichen Erkrankungen, wie akutem Ekzem, chronischem Ekzem, säbarrhoischem Ekzem, atopischer Dermatitis, infantilem
Ekzem, Kontaktdermatitis und Psoriasis vulgaris, bestens geeignet.
Bei der Heilung und Behandlung dieser entzündlichen Erkrankungen kann die erfindungsgemäße Salbe topisch auf die beschädigte
Stelle aufgebracht werden. Die aufzubringende Menge der Salbe
variiert entsprechend der Konzentration des Wirkstoffs in der Salbe. Im allgemeinen wird eine geeignete Menge der Salbe auf
den Ort der Beschädigung ein- bis mehrmals täglich je nach Ausmaß der behandelten Erkrankung aufgebracht.
Die ausgezeichnete Absorbierbarkeit der erfindungsgemäßen Salbe
durch die Haut wird durch das folgende Testbeispiel illustriert.
Testbeispiel
Salben mit den in Tabelle I gezeigten Ansätzen (Proben A, B, C, D und E) wurden gemäß der im Beispiel 1 angegebenen Verfahrensweise
hergestellt.
| 2 | ,0 | 2 | ,0 | 2, | 0 | 2 | ,0 |
| 10 | ,0 | 10 | ,0 | 10, | 0 | 10 | ,0 |
| 82 | ,4 | 82 | ,4 | 82, | 4 | 82 | ,49 |
Salbenansätze (g)
Bestandteil Probe
ABCDE
Hydrocortison-butyrat-
propionat 0,1 0,1 0,1 0,1 0,01
Propylenglykol - 5,0 4,0 2,5 4,0
gereinigtes Wasser - - 1,0 2,5 1,0 Nikkol TS 10 (Polyoxyethy-
lensorbitmonostearat) - 0,5 0,5 0,5 0,5 Nikkol PMS (Propylenglykol-
monostearat)
flüssiges Paraffin 10,0
weiße Vaseline 89,9
weiße Vaseline 89,9
insgesamt 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0
Als Versuchspersonen wurden 20 gesunde Erwachsene ausgewählt. Etwa 50 mg der einzelnen Proben wurden auf Klebbänder für den
Flecktest (hergestellt von Torii Pharmaceutical Co., Ltd., kleine Größe) aufgebracht. Die Klebbänder wurden auf die Vorderarme
der einzelnen Versuchspersonen aufgebracht. 4 h später wurden die Klebbänder entfernt und die auf der Haut verbliebenen
Proben wurden gut mit einer mit 70%igem Ethanol imprägnierten Gaze weggewischt.
Die gefäßzusammenziehende Reaktion wurde 2 h, 4 h und 20 h nach
Entfernung der Proben bestimmt. Der Reaktionsgrad wurde in vier Bewertungen eingeteilt und durch durchschnittliche Punkte ausgedrückt.
++: Die Versuchsperson wurde sehr stark bleich
und weiß 3 Punkte
+: Die Versuchsperson wurde eindeutig bleich
und weiß 2 Punkte
-: Die Versuchsperson wurde leicht bleich und
weiß 1 Punkt
-: Die Versuchsperson wurde in keiner Weise
bleich und weiß 0 Punkte
Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengestellt. 5
Tabelle II
Gefäßzusammenziehende Wirkung
Gefäßzusammenziehende Wirkung
nach Entfernung der Probe verstrichene Zeit
4 h 20 h
1,05 0,1
2,15 0,5
2,40 0,7
2,35 0,55
2,15 0,55
Aus den in Tabelle II angegebenen Werten wird ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Salben (Proben C bis E) eine verbesserte
Absorbierbarkeit des Hauptwirkstoffs durch die Haut haben als \
0 die Vergleichssalben (Proben A und B), welche nach dem herkömmlichen Verfahren hergestellt worden sind. Insbesondere zeigt
die Probe E eine der Probe B gleichwertige Absorbierbarkeit durch die Haut trotz der Tatsache, daß die Konzentration des
Hauptwirkstoffs in der Probe E nur 1/10 derjenigen der Probe B
beträgt. Diese Ergebnisse zeigen eindeutig, daß die Absorbierbarkeit der erfindungsgemäßen Salbe durch die Haut sehr hoch
ist.
| 10 | Probe | nach 2 |
E h |
| A | o, | 85 | |
| B | 2, | 0 | |
| C | 2, | 35 | |
| D | 2, | 25 | |
| 15 | E | 2, | 05 |
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen
Salben.
Weiße Vaseline (94,4 g) und 0,5 g Nikkol S010 (Sorbitmonooleat)
wurden bei 700C aufgeschmolzen, um eine ölkomponente A herzustellen.
Sodann wurden 0,1 g Hydrocortison-butyrat-propionat in 4,0 g Propylenglykol bei 600C aufgelöst und die Lösung wurde
| ο. | 0' | ι g | Rest |
| 0 | g | ||
| 3, | 0 | g | |
| 0, | 5 | g | |
| 2, | 0 | g | |
| 10, | 0 | g |
- 11 -
zu der ölkomponente A gegeben. Weiterhin wurden 1,0 g gereinigtes
Wasser zugesetzt und das Gemisch wurde zur vollständigen Dispergierung der Bestandteile gerührt. Das Gemisch wurde unter
Rühren abgekühlt, wodurch 100 g einer Salbe gebildet wurden.
Hydrocortison-butyrat-propionat
Propylenglykol 10 gereinigtes Wasser
Nikkol TS 10 (Polyoxyethylensorbit-
monostearat)
Nikkol PMS (Propylenglykolmonostearat}
flüssiges Paraffin 15 weiße Vaseline
insgesamt 100 g
Eine Salbe wurde unter Verwendung des obigen Ansatzes nach der gleichen Verfahrensweise wie im Beispiel 1 hergestellt.
20
Hydrocortison-butyrat-propionat 0,5 g
Propylenglykol 5,0 g
gereinigtes Wasser 0,5 g Nikkol TS 10 (Polyoxyethylensorbit-
monostearat) 0,1 g
Nikkol MGS (Glyzerinmonostearat) 2,0 g
flüssiges Paraffin 10,0 g
weiße Vaseline Rest
insgesamt 100 g
Eine Salbe wurde unter Verwendung des obigen Ansatzes nach der gleichen Verfahrensweise wie im Beispiel 1 hergestellt.
Claims (11)
1.J ölige Salbe, dadurch gekennzeichnet ,
daß sie
(a) 0,01 bis 0,5 Gew.-% von Hydrocortison-butyrat-propionat,
(b) 2 bis 10 Gew.-% eines Gemisches-von, Propylenglykol und
gereinigtem Wasser in einem Gewichtsverhältnis von
1 : 5 bis 20 : 1,
(c) 0,1 bis 6 Gew.-% eines oberflächenaktiven Mittels und
(d) 75 bis 97 Gew.-% eines höheren paraffinischen Kohlenwasserstoffs
enthält.
5
5
2. Salbe nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichne t ι daß das Gewichtsverhältnis von Propylenglykol zu gereinigtem
Wasser in dem Gemisch (b) 1 ί 1 bis 10:1 beträgt.
3 ο Salbe nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß sie das Gemisch (b) in einer Konzentration von 3 bis 6 Gew.-% enthält.
4. Salbe nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich-η
e t , daß das oberflächenaktive Mittel ein nicht-ionogenes oberflächenaktives Mittel ist.
5. Salbe nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß das oberflächenaktive Mittel einen Gesamt-HLB-
Wert von 2,0 bis 13,0 hat.
6. Salbe nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß die Konzentration des oberflächenaktiven Mittels 0,5 bis 2,5 Gew.-% beträgt.
7. Salbe nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß der höhere paraffinische Kohlenwasserstoff eine
2 6
Viskosität von 10 bis 10 Centipoises bei 200C hat.
8. Salbe nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß der höhere paraffinische Kohlenwasserstoff ein
Gemisch aus flüssigem Paraffin und weißer Vaseline ist.
Gemisch aus flüssigem Paraffin und weißer Vaseline ist.
9. Salbe nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich-η e t , daß die Konzentration des höheren paraffinischen
Kohlenwasserstoffs 80 bis 95 Gew.-% beträgt.
Kohlenwasserstoffs 80 bis 95 Gew.-% beträgt.
10. Verwendung der Salbe nach Anspruch 1 zur Behandlung von
entzündlichen Erkrankungen.
11. Verfahren zur Herstellung der öligen Salbe nach Anspruch
1, dadurch gekennzeichnet, daß man
(a) 0,01 bis 0,5 Gew.-% Hydrocortison-butyrat-propionat,
(b) 2 bis 10 Gew.-% eines Gemisches von Propylenglykol und
gereinigtem Wasser in einem Gewichtsverhältnis von 1 : 5 bis 20 : 1 ,
gereinigtem Wasser in einem Gewichtsverhältnis von 1 : 5 bis 20 : 1 ,
(c) 0,1 bis 6 Gew.-% eines oberflächenaktiven Mittels und
(d) 75 bis 97 Gew.-% eines höheren paraffinischen Kohlenwasserstoffs
in dieser oder in jeder beliebigen gewünschten Reihenfolge bei erhöhter Temperatur miteinander vermischt, bis das Ganze ein
gleichförmiges Gemisch wird.
gleichförmiges Gemisch wird.
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