PT78030B - Process for the preparation of an ointment based in 17-alpha-propyloxi-11beta-hydroxi-4-pregnene-3,20-dione - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO DO INVENTO
A presente invenção refere-se a um processo de preparação de uma pomada, e» mais especificamente, um processo de preparação de uma pomada gordurosa que contám como ingrediente principal (ingrediente activo principal) butira to propionato de hidrocortisona, que tem excelente activida de anti-inflamatória·
0 butirato propionato de hidrocortisona á tambám denominado 17 -butiriloxi-21-propioniloxi-ll β -hidroxi-4-pregneno-3,20-diona em nomenclatura química, composto corticosteróide conhecido que tem actividade anti-inflamatória excelente e á administrado topicamente com pequenos efeitos secundários (cf·, por exemplo, a Patente norte-anfâ ricana N®. 4 290 962). Uma pomada preparada por meio da mistura de butirato propionato de hidrocortisona com um hi drocarboneto parafínico superior, por exemplo Vaselina bran ca, á dificilmente absorvida atravás da pele e á muito pouco satisfatória em aplicações práticas. Uma mânéira concebível de aumentar aabsorção do ingrediente activo principal atravás da pele á misturá-lo com a pomada de base conjuntamente com um bom solvente do ingrediente activo· Por exemplo, quando se dissolve butirato propionato de hidrocortisona num solvente como propileno glicol, a pomada resuj. tante torna-se bastante mais absorvível pela pele, mas a absorvibilidade ainda não á completamente satisfatória.
Os presentes inventores fizeram amplas investigações com o objectivo de elaborar uma pomada com conteúdo de butirato propionato de hidrocortisona como ingrediente acti vo e com maior absorvibilidade pela pele. Estes estudos le varam à descoberta de que a utilização de uma combinação de propileno glicol, um bom solvente de butirato propionato de
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Ref: G3003-Ki(Taisho)/YE
-3hidrocortisona e água, um não solvente desta, numa proporção especificada, pode melhorar muito a absorvibilidade p_e la pele de uma pomada que contêm o composto activo mencionado anteriormente.
Assim, de acordo com a presente invenção, propor^ ciona-se uma pomada gordurosa que compreende
(a) 0,01 a 0,5% em peso de butirato propionato
de hidrocortisona,
(b) 2 a 10% em peso de mistura de propileno gli. col e água purificada numa proporção ponderai desde 1:5 atê 20:1,
(c) 0,1 a 6% em peso de agente tensio-activo, e
(d) 75 a 97% em peso de um hidrocarboneto parafinico superior.
Deve observar-se na presente especificação e re_i vindicações anexas, todas as percentagens que indicam as concentrações dos ingredientes da pomada são baseados no peso da pomada.
Uma característica notável da pomada de acordo com a presente invenção é utilizar uma mistura de propileno glicol, um bom solvente de butirato propionato de hidra cortisona e ãgua purificada numa proporção especificada. A expressão "ãgua purificada", utilizada na presente descrição, designa âgua obtida por destilação de âgua de uso cor rente (água de torneira ou água de poço) ou pela sua purificação por meio de resina permutadora de iões.
A proporção ponderai de propileno glicol para
água purificada na mistura (b) deve estar compreendida na
gama de 1:5 a 20:1· Se a proporção ponderai for menor que 1:5 ou maior que 20;1, é geralmente difícil obter completamente o efeito do butirato propionato de hidrocortisona o ingrediente activo principal· A proporção de propileno glicol para água purificada <$ preferivelmente de.ltl a 10:1, mais preferivelmente de 2:1 a 4:1·
A mistura que tem a composição mencionada anteriormente pode estar presente na pomada da presente invenção numa concentração de 2 a 10% em peso, preferivelmente 3 a 6% em peso, mais preferivelmente 4 a 5% em peso·
0 agente tensio-actico que é ingrediente da poma da da presente invenção pode ser qualquer dos agentes tensio-activo utilizados até agora na preparàção de pomadas gordurosas· Em particular, são adequados agentes tensio-activo não iónicos, por exemplo ésteres de ácidos gordos sorbitan polioxietilénicos, ésteres de ácidos gordos sorbitan, ésteres de ácidos gordos de glicerina e ésteres de ácidos gordos de propileno glicol· iíais especificamente, podem utilizar-se de maneira vantajosa os que existem no mercado com as marcas registadas Nikko Chemicals Co·, Ltd·, Japão· Estes agentes tensio-activos podem ser utilizados isoladamente ou em combinação. De maneira geral, é desejável utilizar um ou mais agentes tensio-activo com uma HLB total na gama de 2,0 al3,0, preferivelmente 3,0 a 7,0· Monooleato de sorbitan e monoestearato de propileno glicol são especialmente preferidos na presente invenção·
0 agente tensio-activo está presente na pomada da presente invenção numa concentração de 0,1 a 6% em peso, preferivelmente 0,5 a 2,5% em peso, conforme o seu tipo·
0 hidrocarbonato parafínico superior utilizado
como base da pomada gordurosa da presente invenção inclui
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Refí G3003-Ki(Taisho)/YE
-5quaisquer hidrocarbonetos parafínicos farmaceuticamente aceitáveis que são correntemente utilizados na preparação de pomadas gordurosas e á geralmente um sá ou uma mistura de hidrocarbonetos alifáticos saturados de cadeia simples ou ramificada com 16 a 40 átomos de carbono. São exemplos específicos desses hidrocarbonetos parafínicos superiores a parafina líquida leve; parafina líquida, vaselina branca, Vaselina amarela, parafina e ceresina. A base deve ter uma viscosidade adequada para o bom revestimento da
pele com a pomada. Ê desejável que a base tenha uma vis2 6
cosidade de geralmente cerca de 10 a cerca de 10 , prefe.
3 5
rivelmente cerca de 10 a 10 , centipoises a 20a C. Por conseguinte, quando os hidrocarbonetos parafínicos superlo res exemplificados acima, se forem utilizados isoladamente, não proporcionam uma viscosidade dentro da gama indicada acima, á desejável ajustar a viscosidade por meio da combinação de dois ou mais desses hidrocarbonetos parafínicos superiores. Uma combinação especialmente preferida é uma mistura de parafina líquida e Vaselina branca numa proporção ponderai de 1:1 a 1:3.
0 hidrocarboneto parafínico superior descrito an teriormente constitui uma base da pomada de acordo com a presente invenção e á utilizado numa concentração de 75 a 97$ em peso, preferivelmente 80 a 95$ em peso.
Alám dos ingredientes essenciais indicados acima, a pomada de acordo com a presente invenção pode incluir tam bám outras substâncias farmacologicamente eficazes em concentrações especificadas, por exemplo 0,1 a 0,5$ em peso de sulfato de gentamicina, 0,1 a 0,5$ em peso de sulfato de fradiomicina, 0,1 a 1$ em peso de tetraciclina, 5 a 10$ em peso de crotamiton (crotonil-N-etil-o-toluidina), etc.
Se se desejar a pomada da prqsente invenção pode conter
ainda 1 a 5$ em peso de um agente de retenção de humidade
Refs G3QQ3-Ki(Taisho)/YE
-6(por exemplo ureia, lactato de sódio, ácido pirrolidonocarboxilico e glicerol) uma pequena quantidade de um agente ajustador de pH (por exemplo ácido cítrico e ácido fosfórico) uma pequena quantidade de um perfume, etc·.
A concentração de butirato propionato de hidrocortisona, como ingrediente activo principal da pomada de acordo com a presente invenção, & de 0,01 a 0,5% em peso, preferivelmente 0,025 a 2% em peso.
A pomada da presente invenção pode ser preparada por processos conhecidos. Por exemplo, pode ser elaborada por meio de dissolução de butirato propionato de hidrocortisona em propileno glicol a uma temperatura elevada de cerca de 50 a cerca de 80SC, adição da solução a uma mistLi ra do hidrocarboneto parafínico superior fundido por calor com o agente tensio-activo, conjuntamente, se for necessário, com os ingredientes facultativos mencionados anteriojç mente, mistura destes com agitação a uma temperatura eleva da de cerca de 40 a cerca de 8QBC, adição de água purifica da a alta temperatura atá a mistura se tornar completamente umiferme, e seguidamente arrefecimento da mistura com agitação. Como variante, pode adicionar-se água purificada à solução de butirato propionato de hidrocortisona em propileno glicol. No entanto, á desejável adicionar água purificada na fase final, no processo de preparação mencionado acima.
A pomada de acordo com a presente invenção perí
mite uma muito boa absorvibilidade pela pele do butirato propionato de hidrocortisona como ingrediente activo e é muito eficaz para a cura e tratamento de doenças qua implicam inflamação, por exemplo eczema agudo, aczema crónico, eczema seborreico, dermatite atópica, eczema infantil, dermatite de contacto e psoríase vulgar.
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Ref: G3Q03-Ki(Taisho)/YE
Na cura b tratamento destas doenças inflamatórias, a pomada de acordo coa a presente invenção pode ser aplicada topicamente â lesão.A quantidade da pomada a aplicar difere conforme a concentração do ingrediente activo da pomada. Em geral, aplica-se uma quantidade adequada da pomada à lesão uma a diversas vezes por dia, cojj forme a gravidade da doença tratada.
A excelente absorvibilidade da pomada da presejrç te invenção pela pele pode ser indicada pelo seguinte exemplo de experiência.
Exemplo de Experiência
Preparara-se pomadas com as receitas indicadas no Quadro 1 (amostras A, B, C, D e E) de acordo com o pro cesso descrita no Exemplo 1 apresentado adiante.
Quadro 1: Receitas de pomada (q)
| Ingrediente | Amostra | ||||
| A | B | C | D | E | |
| Butirato propionato de hidrocortisona | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,01 |
| Propileno glicol | - | 5T0 | 4,0 | 2,5 | 4,0 |
| Agua purificada | - | - | 1,0 | 2,5 | 1,0 |
| Nikkol TS 10 (monoestearato sorbitan de polioxietileno) | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | |
| Nikkol Pffô (monoestearato de propileno glicol) | 2,0 | 2,0 | 2,0 | 2,0 | |
| Parafina líquida | 10,0 | 10,0 | 10,0 | 10,0 | 10,0 |
| Vaselina branca | 89,9 | 82,4 | 82,4 | 82,4 | 82,49 |
| Total | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,00 |
62 310
Ref: G3003-Ki(Taisho)/YE
-8Seleccionaram-se vinte indivíduos do sexo masculino saudáveis como pacientes. Aplicaram-se cerca de 50 mg de cada uma das amostras sobre fitas adesivas para ensaio de emplastro (fabricadas por Companhia Farmacêutica Torii, Ld2.} tamanho pequeno) e colocaram-se as fitas adesivas nos antebraços dos pacientes. Decorridas quatro horas, tiraram-se as fitas adesivas e as amostras que ficaram na pele foram bem retiradas por lavagem com uma gaze impregnada com etanol a 70%
A reacção vasoconstritora foi examinada 2 horas, 4 horas e 20 horas depois da retirada das amostras e avaliou-se o grau da reacção em quatro graus e exprimiu-se em pontos médios.
++i Tornou-se muitíssimo pálida e branca ...... 3 pontos
+: Tornou-se nitidamente pálida e branca ..... 2 pontos
+.: Tornou-se levemente pálida e branca ....... 1 ponto
-: Não se tornou nada pálida e branca ........ 0 ponto
Os resultados estão indicados no Quadro 2.
Quadro 2: Acção vasoconstritora
| Amostra | Tempo decorrido depois da retirada da amostra | ||
| 2 horas | 4 horas | 20 horas | |
| A | 0,85 | 1,05 | 0,1 |
| B | 2,0 | 2,15 | 0,5 |
| C | 2,35 | 2,40 | 0,7 |
| D | 2,25 | 2,35 | 0,55 |
| E | 2,05 | 2,15 | 0,55 |
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Ref: G3Q03-Ki(Taisho)/YE
Λ
-9Qs resultados apresentados no Quadro 2 mostram claramente que as pomadas de acordo com a presente invençSo (amostras C a E) têm melhor absorvibilidade pela pele do ingrediente activo principal que pomadas de comparação (amostras A e B) preparadas de acordo com um processo co.r rente. Em particular, a amostra E apresenta absorvibilidade pela pele equivalente à da amostra B, apesar do facto de a concentração do ingrediente activo principal da amostra E ser um décimo da da amostra B. Estes resultados indicam claramente que a absorvibilidade da pomada de acordo com a presente invenção através da pele ê muito grande.
Os exemplos que se seguem descrevem a preparação da pomada da presente invenção.
Exemplo 1
Fundiram-se a 702C Vaselina branca (94,4 g) e 0,5 g de Nikkol S010 (monooleato de sorbitan), para preparar um componente éleo A. Em seguida, dissolveram-se 0,1 g de butirato propionato de hidrocortisona em 4,0 g de pro pileno glicol a 6Q2C e juntou-se a solução ao componente éleo A. Além disso, adicionou-se 1,0 g de água purificada e agitou-se a mistura para dispersar completamente os ingredientes. Arrefeceu-se a mistura, mantendo em agitação, para formar 100 g de uma pomada.
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Ref: G3003-Ki(Taisho)/YE
-10-
Exemplo 2
| Butirato propionato de hidrocortisona | 0,01 | g |
| Propileno glicol | 1,0 | g |
| Agua purificada | 5,0 | g |
| Nikkol TS 10 (monoestearato sorbitan de polioxietileno) | 0,5 | g |
| Nikkol PMS (monoestearato de propile no glicol) | 2,0 | g |
| Parafina líquida | 10,0 | g |
| Vaselina branca | o restante | |
| Total | 100 | g |
Preparou-se uma pomada com a composição indicada acima, pelo meamo processo que no Exemplo 1.
Exemplo 3
Butirato propionato de hidrocortisona Propileno glicol Agua purificada
Nikkol TS 10 (monoestearato sorbitan de polioxietileno)
Nikkol MGS (monoestearato de glicerina) Parafina líquida Vaselina branca
0,5 g 5,0 g 0,5 g
0,1 g 2,0 g
10,0 g
o restante
Total 100 g
Preparou-se uma pomada com a composição indicada
acima, pelo mesmo processo que no Exemplo 1.
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Ref: G3Q03-Ki(Taisho)/YE
-
Claims (11)
- REIVINDICAÇÕES-111 - Processo sa, caracterizado pelode preparação de uma pomada gorduro facto de esta compreender:(a) 0,01 a 0,5% em peso de butirato propionato de hidrocortisona,(b) 2 a 10% em peso de uma mistura de propileno glicol e âgua purificada numa proporção pojn deral de 1:5 a 20:1,(c) 0,1 a 6% em peso de um agente tensio-activo, β(d) 75 a 97% em peso de um hidrocarboneto parafi nico superior.
- 2 - Processo de preparação de acordo com a reivijn dicaçâo 1, caracterizado pelo facto de a proporção ponderai de propileno glicol para água purificada na mistura (b) ser de 1:1 a 10:1.
- 3 - Processo de preparação de acordo com a reivijn dicação 1, caracterizado pelo facto de a pomada conter a mistura (b) numa concentração de 3 a 6% em peso.
- 4 - Processo de preparação de acordo com a reivin dicação 1, caracterizado pelo facto de o agente tensio-activo ser um agente tensio-activo não iónico.
- 5 - Processo de preparação de acordo com a reivin dicação 1, caracterizado pelo facto de o agente tensio-acti. vo ter uma HLB total de 2,0 a 13,0.
- 6 - Processo de preparação de acordo com a reivijnUA URef; G30Q3-Ki(Taisho)/YEdicação 1, caracterizado pelo facto de a concentração do agente tensio-actiuo ser de 0,5 a 2,5% em peso.
- 7 - Processo de preparação de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de □ hidrocarboneto2 6parafinico superior ter uma viscosidade de 10 a 10 centi poises a 20aC.
- 8 - Processo de preparação de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o hidrocarboneto parafinico superior ser uma mistura de parafina liquida e Vaselina branca.
- 9 - Processo de preparação de acordo com a reivin dicação 1, caracterizado pelo facto de a concentração do hi drocarboneto parafinico superior ser de 80 a 95% em peso.
- 10 - Processo de preparação de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a pomada obtida ser aplicada no tratamento de doenças que implicam inflama ção.
- 11 - Processo de preparação de acordo com a rei. vindicação 1, caracterizado pelo facto de compreender a mistura de(a) 0,01 a 0,5% etn peso de butirato propionato de hidrocortisona,(b) 2 a 10% em peso de uma mistura de propileno glicol e água purificada numa proporção ponderai de 1;5 a 20:1,(c) 0,1 a 6% em peso de um agente tensio-activo, e62 310Refs G3003-Ki(Taisho)/YE(d) 75 a 97^ em peso de um hidrocarboneto parafínico superior,conjuntamente ou em qualquer sequência desejada, a alta tem peratura, atô os componentes se tornarem uma mistura unifojr me.J' H. Ά4
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