CH658187A5 - Oelige salbe. - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine ölige Salbe, die als aktive Hauptkomponente Hydrocortison-butyrat-propionat enthält und hervorragende entzündungshemmende Wirkung aufweist, und auf ein Verfahren zur Herstellung der Salbe.
Hydrocortison-butyrat-propionat der chemischen Bezeichnung 17a-Butyryloxy-21-propionyloxy-l 1 ß-hydroxy-4-pregnen-3,20-dion ist eine bekannte Corticosteroidale-Verbindung mit hervorragender entzündungshemmender Wirkung für örtliche Anwendung mit geringen Nebenwirkungen, wie beispielsweise in der US-PS 4 290 962 beschrieben. Eine durch Mischen von Hydrocortison-butyrat-propionat mit einem höheren gesättigten, aliphatischen Kohlenwasserstoff, wie weisse Vaseline, hergestellte Salbe, zeigt sehr geringe Absorbierbarkeit durch die Haut und ist für praktische Anwendung weitaus unbefriedigend. Eine zur Erhöhung der Absorbierbarkeit der aktiven Hauptkomponente geeignete Massnahme besteht darin, diese aktive Komponente mit der Salbengrundlage, zusammen mit einem guten Lösungsmittel für die aktive Komponente zu vermischen. Wenn Hydrocortison-butyrat-propionat beispielsweise in einem Lösungsmittel, wie Propylenglykol, gelöst wird, zeigt die erhaltene Salbe eine beträchtlich erhöhte Absorbierbarkeit durch die Haut, die jedoch immer noch nicht vollständig befriedigend ist.
Es wurde intensive Forschung betrieben, um eine Hydro-cortison-butyrat-propionat als aktive Komponente enthaltende Salbe mit höherer Absorbierbarkeit durch die Haut zu entwickeln. Hierbei wurde gefunden, dass durch den Einsatz einer Kombination von Propylenglykol, das ein gutes Lösungsmittel für Hydrocortison-butyrat-propionat darstellt, und Wasser, einem Nicht-Lösungsmittel dafür, in einem bestimmten Mengenverhältnis, die Absorbierbarkeit einer die genannte aktive Komponente enthaltenden Salbe in grossen Ausmass verbessert werden kann.
Gegenstand der Erfindung ist somit die im Patentanspruch 1 definierte ölige Salbe.
Es ist zu beachten, dass die hier angegebenen gewichtsprozentualen Mengenanteile der Komponenten stets auf das Gesamtgewicht der Salbe bezogen sind.
Ein wesentliches Merkmal der erfindungsgemässen Salbe besteht darin, dass sie ein Gemisch von Propylenglykol, einem guten Lösungsmittel für Hydrocortison-butyrat-propio-nat, und gereinigtem Wasser in einem spezifizierten Gewichtsverhältnis enthält. Die hier verwendete Bezeichnung «gereinigtes Wasser» bezieht sich auf Wasser, das durch Destillation von gewöhnlichem Leitungs- bzw. Quellwasser oder durch dessen Reinigung mittels eines Ionenaustausch-harzes erhalten wurde.
Das Gewichtsverhältnis von Propylenglykol zu gereinigtem Wasser im Gemisch der Komponente b) liegt im Bereich von 1: 5 bis 20:1. Bei niedrigerem Gewichtsverhältnis als 1 : 5 oder höherem als 20 : 1 ist es im allgemeinen schwierig, die volle Wirkung von Hydrocortison-butyrat-propionat als aktive Hauptkomponente zu erzielen. Vorzugsweise liegt das Gewichtsverhältnis von Propylenglykol zu gereinigtem Wasser im Bereich von 1 : 1 bis 10:1, insbesondere von 2:1 bis 4:1.
Der Mengenanteil des vorstehend beschriebenen Gemischs als Komponente b) in der erfindungsgemässen Salbe beträgt 2—10 Gew. %, vorzugsweise 3—6 Gew. %, insbesondere 4—5 Gew.%.
Das oberflächenaktive Mittel als Komponente c) der erfindungsgemässen Salbe kann ein beliebiges der bisher für die Herstellung von öligen Salben verwendeten oberflächenaktiven Mittel sein. Besonders geeignet sind nicht-ionogene oberflächenaktive Mittel, wie Polyoxyethylen-sorbitan-, Sor-bitan-, Glycerin- und Propylenglykol-Fettsäureester, insbesondere die im Handel erhältlichen Markenprodukte «Nik-kol» TS10, SOlO, MGS und PMS der Nikko Chemicals Co., Ltd., Japan. Diese oberflächenaktiven Mittel können einzeln oder im Gemisch untereinander verwendet werden. Im allgemeinen ist es erwünscht, ein einzelnes oberflächenaktives Mittel oder ein Gemisch solcher Mittel mit einem Gesamt-HLB-Wert im Bereich von 2,0—13,0, vorzugsweise 3,0—7,0, zu verwenden. Als Komponente c) in der erfindungsgemässen Salbe werden Sorbitan-monooleat und Propylenglykol-monostearat besonders bevorzugt.
Der Mengenanteil oberflächenaktives Mittel als Komponente c) in der erfindungsgemässen Salbe beträgt 0,1 — 6 Gew.%, vorzugsweise 0,5—2,5 Gew.%, in Abhängigkeit vom eingesetzten Mittel.
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Der als Salbengrundlage der erfindungsgemässen öligen Salbe als Komponente d) verwendete höhere gesättigte, aliphatische Kohlenwasserstoff kann jeder beliebige der gewöhnlich für die Herstellung von öligen Salben verwendeten, pharmazeutisch annehmbaren, gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffe sein und ist im allgemeinen ein geradkettiger oder verzweigter, gesättigter aliphatischer Kohlenwasserstoff mit 16—40 C-Atomen oder ein Gemisch solcher Kohlenwasserstoffe. Spezifische Beispiele derartiger höherer gesättigter, aliphatischer Kohlenwasserstoffe sind leichtes flüssiges Paraffin, flüssiges Paraffin, weisse und gelbe Vaseline, Paraffin und Ceresin. Zweckmässig soll die Salbengrundlage eine für das Aufstreichen der Salbe auf die Haut geeignete Viskosität aufweisen. Eine zweckentsprechende Viskosität der Komponente d) als Salbengrundlage liegt im allgemeinen im Bereich von IO2 bis 106, vorzugsweise 103 bis 105, mPa.s bei 20 °C. Falls einer der vorstehend genannten Kohlenwasserstoffe bei Einzelanwendung nicht eine im vorstehend angeführten Bereich hegende Viskosität aufweist ist es zweckmässig, die Viskosität durch Kombination von zwei oder mehr derartiger höherer gesättigter, aliphatischer Kohlenwasserstoffe einzustellen. Eine besonders bevorzugte Kombination ist ein Gemisch von flüssigem Paraffin und weisser Vaseline in einem Gewichtsverhältnis im Bereich von 1:1 bis 1 : 3.
Die vorstehend beschriebenen höheren gesättigten, aliphatischen Kohlenwasserstoffe stellen als Komponente d) die Salbengrundlage der erfindungsgemässen Salbe dar und deren Mengenanteil beträgt 75 — 97 Gew.%, vorzugsweise 80-95 Gew.%.
Zusätzlich zu den angeführten, wesentlichen Komponenten, kann die erfindungsgemässe Salbe weitere, pharmakologisch wirksame Substanzen in spezifizierten Mengenanteilen enthalten, beispielsweise 0,1—0,5 Gew.% Gentamicinsulfat, 0,1—0,5 Gew.% Fradiomycinsulfat, 0,1 — 1 Gew.% Tetracyclin, 5—10 Gew.% Crotamiton (Crotonyl-N-ethyl-o-toluidin), etc.. Nötigenfalls kann die erfindungsgemässe Salbe weitere Zusatzmittel, beispielsweise 1 — 5 Gew.% eines feuchtigkeitszurückhaltenden Mittels, wie Harnstoff, Na-triumlactat, Pyrrolidoncarbonsäure, Glycerin, einen geringen Mengenanteil eines pH-Wert regulierenden Mittels, wie Zitronen- und Phosphorsäure, einen geringen Mengenanteil Parfüm, und dgl., enthalten.
Der Mengenanteil Hydrocortison-butyrat-propionat als aktive Hauptkomponente a) der erfindungsgemässen Salbe beträgt 0,01—0,5 Gew.%, vorzugsweise 0,025—0,2 Gew.%.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist das im Patentanspruch 10 definierte Verfahren zur Herstellung der beschriebenen öligen Salbe.
Die Herstellung kann nach an sich bekannten Methoden erfolgen, beispielsweise durch Lösen von Hydrocortison-butyrat-propionat in Propylenglykol bei erhöhter Temperatur von 50—80 °C, Zusatz der erhaltenen Lösung zu einem Gemisch von Wärme geschmolzenem höherem gesättigtem, aliphatischen Kohlenwasserstoff und oberflächenaktivem Mittel, gegebenenfalls zusammen mit den vorstehend genannten zusätzlichen Komponenten, Vermischen durch Rühren bei erhöhter Temperatur von 40—80 °C, Zusatz von gereinigtem Wasser, Rühren des Gemischs bei erhöhter Temperatur bis zur Erzielung eines vollständig einheitlichen Gemischs und Kühlen des Gemischs unter Rühren. Alternativ kann das gereinigte Wasser der Lösung von Hydrocorti-son-butyrat-propionat im Propylenglykol zugesetzt werden. Zweckmässig ist jedoch der Zusatz des gereinigten Wassers in der abschliessenden Stufe, wie vorstehend beschrieben.
Die erfindungsgemässe Salbe ermöglicht sehr gute Absorbierbarkeit von Hydrocortison-butyrat-propionat als aktive Komponente durch die Haut und ist sehr wirksam für die Heilung und Behandlung von Entzündungserkrankungen, wie akuten, chronischen und seborrhoischen Ekzemen, atopischer und Kontakt-Dermatitis, infantilem Ekzem und Psoriasis vulgaris.
s Für die Heilung und Behandlung derartiger Entzündungskrankheiten kann die erfindungsgemässe Salbe örtlich auf den befallenen Bereich aufgetragen werden. Der Mengenanteil der aufzutragenden Salbe variiert in Abhängigkeit der Konzentration der aktiven Komponente in der io Salbe. Im allgemeinen wird ein zweckentsprechender Mengenanteil der Salbe in Abhängigkeit der Schwere der zu behandelnden Erkrankung ein- oder mehrmals täglich aufgetragen.
Die hervorragende Absorbierbarkeit der erfindungsge-15 mässen Salbe durch die Haut kann durch die folgenden Tests dargestellt werden.
Nach dem im nachstehenden Beispiel 1 beschriebenen Vorgehen wurden Ausführungsformen A, B, C, D und E der erfindungsgemässen Salbe (C—E) und Vergleichsformulie-20 rangen (A und B) nach den in Tabelle 1 in Gew.% angeführten Rezepturen hergestellt.
Tabelle 1
Komponenten
25
Formulierung A B
D
Hydrocortison-butyrat-propionat Propylenglykol 30 gereinigtes Wasser «Nikkol» TS10 ÇPoly-oxyethylen-sorbitan-monostearat)
«Nikkol» PMS (Propy-35 lenglykol-monostearat) flüssiges Paraffin weisse Vaseline
Gesamtgewicht
0,1
0,1 5,0
0,1 4,0 1,0
0,1 0,01 2,5 4,0 2,5 1,0
0,5 0,5 0,5 0,5
10,0 89,9
2,0
10,0
82,4
2,0
10,0
82,4
2,0 10,0 82,4
2,0 10,0 82,49
100,0 100,0 100,0 100,0 100,0
40 Für die Tests wurden 20 gesunde erwachsene Männer ausgewählt.
Für Läppchentests wurde Klebepflaster der Torii Phar-maceutical Co., Ltd., kleine Grösse, mit je 50 mg der jeweiligen zu prüfenden Formulierung beschichtet und die erhalte-45 nen Pflaster auf dem Unterarm der jeweiligen Testperson aufgeklebt. Nach 4 h wurden die Pflaster entfernt und die auf der Haut verbliebenen Rückstände der Formulierung mit einer mit 70%-igem Ethanol getränkten Gaze gründlich entfernt.
so 2 h, 4 h und 20 h nach Entfernung des Pflasters wurde die Gefäss verengende Reaktion beurteilt und das Ausmass der Reaktion in 4 Gradierungsstufen entsprechend der nachstehenden Punkte-Gradierungsskala ausgedrückt: + + : übermässig blass und weiss = 3 Punkte 55 + : deutlich blass und weiss = 2 Punkte + : geringfügig blass und weiss = 1 Punkt — : überhaupt nicht blass und weiss = 0 Punkt
Die Testresultate sind in Tabelle 2 zusammengefasst:
Tabelle 2
Test
Zeitdauer nach Entfernung des Pflasters
A
65 B
c
D
E
2h
4h
20 h
0,85
1,05
0,1
2,0
2,15
0,5
2,35
2,40
0,7
2,25
2,35
0,55
2,05
2,15
0,55
658 187
4
Aus Tabelle 2 geht hervor, dass die Ausführungsformen C—E der erfindungsgemässen Salbe gegenüber den Vergleichsformulierungen A und B, die alle auf gleiche Art nach einer üblichen Methode hergestellt worden waren, verbesserte Absorption der aktiven Hauptkomponente durch die Haut aufweisen. Insbesondere zeigte die erfindungsgemässe Formulierung gleiche Absorption durch die Haut wie die Vergleichsformulierung B, obwohl die Konzentration der aktiven Hauptkomponente der erfindungsgemässen Formulierung E nur '/io derjenigen der Vergleichsformulierung B betrug. Die erhaltenen Testresultate zeigen deutlich, dass die Absorptionsfähigkeit der erfindungsgemässen Salbe durch die Haut sehr hoch ist.
In den nachfolgenden Beispielen wird die Herstellung der erfindungsgemässen Salbe erläutert.
Beispiel 1
Zur Herstellung einer Ölkomponente A wurden 94,4 g weisse Vaseline und 0,5 g Sorbitan-Monooleat «Nikkol» SO 10 bei 70 °C zusammengeschmolzen. Dann wurde 0,1 g Hydrocortison-butyrat-propionat in 4,0 g Propylenglykol bei 60 °C gelöst und die Lösung zur Ölkomponente A gegeben. Weiterhin wurde dem Gemisch 1,0 g gereinigtes Wasser zugesetzt und das Gemisch zur vollständigen Dispergierung gerührt und dann unter Rühren gekühlt, wobei 100 g Salbe erhalten wurden.
Beispiel 2
Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Vorgehen wurden 100 g einer Salbe der nachstehenden Formulierung hergestellt.
Hydrocortison-butyrat-propionat 0,01 g
Propylenglykol 1,0 g gereinigtes Wasser 3,0 g Polyoxyethylen-sorbitan-mono-
stearat «Nikkol» TS 10 0,5 g Propylenglykol-monostearat
«Nikkol» PMS 2,0 g flüssiges Paraffin 10,0 g weisse Vaseline ad 100,0 g
Gesamtgewicht 100 g
Beispiel 3
Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Vorgehen wurden 100 g einer Salbe der nachstehenden Formulierung hergestellt.
Hydrocortison-butyrat-propionat 0,5 g
Propyhlenglykol 5,0 g gereinigtes Wasser 0,5 g Polyoxyethylen-sorbitan-mono-
stearat «Nikkol» TS 10 0,1g Glycerin-monostearat
«Nikkol» MGS 2,0 g flüssiges Paraffin 10,0 g weisse Vaseline ad 100,0 g
Gesamtgewicht 100 g
5
io
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Claims (10)
- 658 1872PATENTANSPRÜCHE1. Ölige Salbe, enthaltend a) 0,01 —0,5 Gew.% Hydrocortison-butyrat-propionat,b) 2—10 Gew.% eines Gemischs von Propylenglykol und gereinigtem Wasser in einem Gewichtsverhältnis von 1:5 bis 20:1,c) 0,1—6 Gew. % eines oberflächenaktiven Mittels, und d) 75—97 Gew.% eines höheren, gesättigten, aliphatischen Kohlenwasserstoffs,bezogen auf das Gesamtgewicht der Salbe.
- 2. Salbe nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Gewichtsverhältnis von Propylenglykol zu gereinigtem Wasser im Gemisch der Komponente b) 1 : 1 bis 10 :1 beträgt.
- 3. Salbe nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Mengenanteil des Gemischs der Komponente b) 3—6 Gew.% beträgt.
- 4. Salbe nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das oberflächenaktive Mittel der Komponente c) ein nicht-ionogenes oberflächenaktives Mittel ist.
- 5. Salbe nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das oberflächenaktive Mittel der Komponente c) einen Ge-samt-HLB-Wert von 2,0—13,0 aufweist.
- 6. Salbenach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Mengenanteil des oberflächenaktiven Mittels der Komponente c) 0,5—2,5 Gew.% beträgt.
- 7. Salbe nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der höhere gesättigte, aliphatische Kohlenwasserstoff der Komponente d) eine Viskosität von IO2 bis 106 mPa.s bei 20 °C aufweist.
- 8. Salbe nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der höhere gesättigte, aliphatische Kohlenwasserstoff der Komponente d) ein Gemisch von flüssigem Paraffin und weisser Vaseline ist.
- 9. Salbe nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Mengenanteil des höheren gesättigten, aliphatischen Kohlenwasserstoffs der Komponente d) 80—95 Gew.% beträgt.
- 10. Verfahren zur Herstellung der öligen Salbe nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man, bezogen auf das Gesamtgewicht der Salbe a) 0,01 —0,5 Gew.% Hydrocortison-butyrat-propionat,b) 2—10 Gew.% eines Gemischs von Propylenglykol und gereinigtem Wasser in einem Gewichtsverhältnis von1: 5 bis 20 :1,c) 0,1—6 Gew. % eines oberflächenaktiven Mittels, und d) 75—97 Gew.% eines höheren gesättigten, aliphatischen Kohlenwasserstoffs,in beliebiger Reihenfolge bei erhöhter Temperatur bis zur Erzielung eines einheitlichen Gemischs miteinander vermischt.
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