BRPI0609126A2 - composição vesicular inter e intra multilamelar - Google Patents

Abstract

COMPOSIçãO VESICULAR INTER E INTRA MULTILAMELAR. A presente invenção refere-se ao desenvolvimento de uma nova composição vesicular inter e intramultilamelar que contém um fármaco antipsoriático ditranol. A mesófase estruturada de maneira excelente constituída de fosfolipídeos saturados (que têm uma propriedade antioxidante inerente e protegem as moléculas solúveis em lipídeo) no nível da faixa do micro melhora o desempenho global do fármaco por meio da modificação e do controle da liberação assim a reatividade do fármaco. Além disso, tal sistema microestruturado em associação com gel hidrocoloide torna o sistema reologicamente mais aceitável. Desse modo, a formulação assim desenvolvida tende a tornar as moléculas do fármaco eficazes e um nível de dose reduzido, não irritante, não formador de mancha, facilmente aplicável (permanece no local afetado) e também estável. Além disso, há uma vantagem adicional que permite um melhor período de tempo de aplicação em relação à terapia de contato de curta duração atualmente praticada. Além disso, a formulação desenvolvida tem o potencial de incorporar um maior nível de dose do fármaco sem nenhuma irritação e formação de mancha quando a gravidade da doença assim requer. Desse modo, o produto tem melhorado a terapia com ditranol juntamente com alguns aspectos vantajosos adicionais.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSIÇÃO VESICULAR INTER E INTRA MULTILAMELAR".

Campo da Invenção

A presente invenção refere-se ao campo da aplicação de fárma- cos em que as moléculas de fármacos estão acomodadas a vários níveis dentro do sistema (encapsuladas ou não encapsuladas de modo que o transporte para o sítio alvo é efetuado de uma maneira ainda mais desejável. O sistema de aplicação é estruturado pela seleção dos componentes apropriados de natureza físico-química variada e projetando os mesmos em um padrão arquitetural que se segue para a finalidade. Esta invenção se destina a problemas dermais como psoríase em que é desejada a aplicação do farmaco ditranol na camada germinal epidermal por meio da geração de micro-estruturas in-situ com a ajuda de componentes bioamigáveis e a maioria dos componentes adequados). Antecedentes da Invenção

Ditranol é o fármaco escolhido para o tratamento tópico da psoríase e de muitas outras perturbações da pele. O fármaco é preferido em relação a outras opções terapêuticas na psoríase como corticoesteróides por causa da remissão prolongada obtida com ditranol (a taxa de recaída é mui-to baixa) enquanto os corticoesteróides estão associados a muitos graves efeitos colaterais no nível local e sistêmico isto é, rápidas recorrências, atrofia da pele e imunossuppressão generalizada. Ele é fármaco escolhido na psoríase da placa estável, que é forma mais prevalecente de psoríase. Ele é também usado em muitas outras perturbações da pele tais como eczemas crônicos, dermatofitoses, alopecia areata e dermatite seborrêica etc. Porém ao mesmo tempo, a molécula de ditranol não é amigável para o paciente por causa de grande irritação, formação de manchas na pele e nas roupas e inflamação perilesional. Estes inconvenientes estão associados às características químicas e fisicoquímicas inerentes do fármaco, isto é, reatividade química que leva à degradação (isto é, reação em cadeia de auto-oxidação que resulta na formação de radicais livres e de produtos oxidados), solubili-dade desequilibrada (isto é, insolúvel em água em altamente solúvel em sol-vente orgânico) e distribuição inapropriada e permeabilidade. E, até agora, os esforços realizados para enfrentar estes problemas por meio de modificação química da molécula ou por modificação do veículo pela utilização da abordagem convencional da formulação (uso de aditivos e de base oleosa ou de cremes) encontraram um pequeno sucesso.

O ditranol tem um longo registro histórico de ser o mais antigo e o mais eficaz dos fármacos tópicos no tratamento da psoríase (Squire, 1877, Shroot e outros, 1981). Ele se origina do extrato de pó amarelo derivado de uma ave leguminosa, Andira araroba que foi usada pelos aborígines do Bra- sil para o tratamento de micoses da pele. Foi descoberto que o princípio ativo é a crisarobina. Ela foi exportada do Brasil para Goa na índia, onde ela recebeu o nome de pó de Goa, que se descobriu ter um bom efeito terapêutico sobre a psoríase (relatado por Squire em 1877). Durante a Primeira Guerra Mundial, o comércio com o Brasil foi interrompido e o suprimento da crisarobina ficou escasso. Esta escassez eventualmente levou ao desenvolvimento da versão sintética do fármaco (sintetizado do composto purgativo Isitizina, 1,8-dihidróxi antraquinona). A fábrica química Bayer desenvolveu um substituto sintético da crisarobina, 1 ,8-dihidróxi-9-antrona, que foi denominada Cignolin. Cignolin foi posteriormente denominada Anthralin nos Es- tados Unidos e ditranol na Europa. Em 1916, Eugen Galewsky introduziu o ditranol como um fármaco para o tratamento da psoríase. Perfil do Ditranol

Nome Químico: 1 ,8-dihidroxiantrona<formula>formula see original document page 3</formula>

Fórmula Empírica: C14H10O3 Fórmula Estrutural

Número de Registro CAS: Peso Molecular:

1143-38-0 226,23Descrição: pó cristalino amarelo a amarelo alaranjado

ou castanho amarelado, inodoro ou quaseinodoro

Ponto de fusão: 178-181 QC

Solubilidade: praticamente insolúvel em água, ligeiramente

solúvel em álcool, éter, ácido acético glacial,fracamente solúvel em acetona, solúvel emcloreto de metileno, clorofórmio, dissolve-seem solução diluída de hidróxido alcalinos. Farmacocinética e Farmacodinâmica (Muller 1996, Reichert e outros, 1985,Shroot e outros, 1992):

Topicamente, o ditranol penetra na pele com uma barreira decamada córnea impedida em 30 minutos e a mais alta concentração de di-tranol sem variação é encontrada na camada córnea. Porém em certas for- mas de psoríase o ditranol encontra dificuldade de penetrar e assim o ácidosalicílico é incorporado como um agente queratolítico (para melhor penetra-ção). Sabe-se que o ditranol exerce a sua atividade antipsoriática em virtudede mais do que um modo de ação. Ele age a vários níveis celular, intracelu-lar e intercelular, que inclui ácidos nucléicos, vários percursos bioquímicos e reações imuno-mediadas etc. para provocar eficiência terapêutica. Ele inibea proliferação de queralinócito e resulta na normalização da expressão daqueratina. A taxa de renovação de célula e epidermal é diminuída pelo ditra-nol resultando no alívio dos sintomas da doença.

Ele também tem um potente efeito sobre a respiração celular. A organela alvo para o ditranol é a mitocondria onde ele se acumula e inibe arespiração celular por sua interação com a cadeia de transporte de elétrons,resultando finalmente em uma redução da síntese de ATP. A diminuição dosuprimento de energia celular resulta na inibição do processo que dependede energia, tal como replicação de DNA que retarda a excessiva divisão da célula como observado na psoríase.

Mecanismo de Ação do Ditranol e sua Reatividade Química (Goranson 1987,Mustakallio 1984, Shroot e outros, 1992):Uma idéia fundamental do comportamento químico do ditranol éa sua química redox, cujo entendimento ressalta os riscos e as vantagensdeste fármaco. A reatividade química do grupamento hidroxiantrona podeser atribuída a: a) grupos hidroxila fenólicos a Ci e C8

b) dois átomos de hidrogênio reativos a C10

É observado que durante o processo de auto-oxidação, o tauto-merismo ceto-enólico de ditranol é alterado resultando na formação de 1,8-dihidroxiantraquinona (dantrona) e 1,8, 1',8'-tetrahidroxiantraquinona (dian- trona) pelo radical antronila.

Os percursos químicos de degradação (ou os percursos para

atividade antipsoriática) foram representados na figura a seguir:

<table>table see original document page 5</column></row><table> RADICAL ANTRONILA A reação em cadeia de auto-oxidação de ditranol tem dois aspectos: Desejável pois leva à formação de radical antronila que exerce atividade antipsoriática. Indesejável pois leva à formação de dantrona, di-antrona e castanho de an-tralina que são desprovidos de atividade antipsoriática e são responsáveis pela irritação e formação de mancha.

<formula>formula see original document page 5</formula>A oxidação de ditranol depende tanto do pH como da luz. O di-tranol apresenta um comportamento distinto que envolve abstração do áto-mo de hidrogênio transferência de elétrons para fornecer o radical antronilacorrespondente.

É a reação química (isto é, a auto-oxidação),que leva à interfe-

rência no metabolismo celular que é responsável pela farmacologia ubíquade ditranol em que ele age como um doador de elétrons e inibe a cadeia detransporte de elétrons.

Além disso, a cadeia de oxidação conduz à formação de produ-

tos não caracterizados conhecidos como "castanho de antralina" ou "casta-nho de ditranol" que são responsáveis pela formação de mancha castanhocom tons de violeta na pele e nas roupas. Todos estes produtos de oxidaçãode ditranol (isto é, dantrona. diantrona e castanho de ditranol) não possuematividade antipsoriática e são sensíveis à maioria dos efeitos colaterais as-

sociados com a terapia com ditranol.

Desse modo, é uma situação paradoxal em que a reatividadequímica é necessária para a sua ação antipsoriática como um processo ge-rador de elétrons, sendo, ao mesmo tempo indesejável quando leva à for-mação de produtos oxidados que são irritantes e formadores de mancha.

Problemas de ditranol, esforços passados e razões para falha

(Brandt, Mustakallio, 1983; Loffler e outros, 1999, Mustakallio, 1979; Misch eoutros, 1981; Paramsothy, Lawrence, 1987)

Os problemas associados com a terapia com ditranol são múlti-plos e são descritos como a seguir:

- Irritação - A molécula de ditranol torna-se rapidamente oxidada

fornecendo desse modo radicais livres, que danificam os tecidos biológicos eirritam profundamente os mesmos. São os tecidos saudáveis simples quenunca foram sujeitos a experimentos que entram em contato com ditranolque são mais irritados do que os afetados.

- Formação de Manchas na Pele e nas Roupas - O ditranol pro-

voca formação de manchas na pele ao redor das lesões, cabelos e unhas.Ele pode arruinar as roupas, roupa de cama e banheiras por uma formaçãode mancha permanente. A formação de mancha é conseqüência da deses-tabilização de moléculas de ditranol, que resulta na cor castanho-avermelhado. Estes compostos oxidados tornam-se fortemente adsorvidossobre o tecido das roupas e estão profundamente ligados aos tecidos da pele. Portanto, as roupas são muito difíceis de serem lavadas e a pele per-manece manchada durante um período de tempo muito longo. Isto pode seratribuído à natureza físico-química do produto decomposto.

- Inflamação Perilesional - A resposta inflamatória ao ditranolpoderia ser devida a um metabólito de oxidação. Além disso, também é es-

peculado que a produção de radicais livres por ditranol pode provocar pero-xidação específica de ácido araquidôníco responsável pela inflamação dapele. E, os veículos usados até agora não são capazes de controlar o conta-to entre os tecidos saudáveis e os produtos de decomposição do ditranol.

- Coceira, ardência, sensação de queima e secura da pele. - Foliculite e alergia de contato também foram relatadas.

Todos estes efeitos indesejáveis observados durante a terapiacom ditranol limita o uso do fármaco D e também afetam a aceitação pelopaciente.

Portanto, no passado foram feitos muitos esforços em diferentes direções para ajudar a controlar a terapia com ditranol. Estes incluem, prin-cipalmente no nível de:

- Modificação da Molécula isto é, uma variação química na mo-lécula para ajudar a obter uma molécula estável. Porém esta derivatizaçãoquímica até agora não é bem sucedida pois o ditranol ainda é a molécula

mais eficiente entre todas as suas congêneres.

- Modificação na Composição Veicular por abordagem conven-cional da formulação e pela adição de ácido salicílico para ajudar a controlara estabilidade, a solubilidade e a capacidade de se dispersar.

- Modificação na Modalidade de Tratamento (a) Pela limitação do período de tempo de aplicação (isto é, te-

rapia de breve contato) e limitação dos níveis de dose.

(b) Pela aplicação de cobertura oclusiva (filme de plástico) paraajudar a penetrar na molécula.

Os esforços mencionados acima para melhorar a molécula deditranol por si assim como as suas formulações podem ser citados como aseguir:

Foram comparados o ditranol e as hidroxiantronas relacionadasquisarobina, triacetilditranol e 10- butirilditranol (butantrona) em que as mo-léculas modificadas, a saber a butantrona e o triacetil ditranol apresentaramirritação e formação de manchas reduzidas enquanto que ao mesmo tempoa sua eficiência é simultaneamente comprometida. Mustakallio. K., K. "The history of ditranol and related hydroxyantronas, their efficacy, side effects.and different regimens employed in the treatment of psoriasis" Acta DermVenereol. 1992; Supl. 172: 7 - 9.

Várias formulações cremosas de ditranol sozinho, juntamentecom ácido salicílico e diferentes estabilizadores foram projetadas com o ob- jetivo de melhorar a estabilidade e a eficiência, Kneczke, M.; Rahm, C; Lan-dersjo, L. e Lundgren, P. "In vitro release of anthralin from white petrolatumand an o/w cream" Acta Pharm. Nord. 1989,1, 249-258. Kneczke, M.; Rahm,C; Landersjo. L. and Lundgren. P. "The influence of salicylic acid on the invitro release of anthralin from an o/w cream" Acta. Pharm. Nord. ,1990, 2,313- 1 8. Prins. M.: Swinkels, O.Q.J.: Kolkman. E.G. VV.: Wujs, E. W.: Heks-ter, Y.A. e Van Der Valk. P. G. M. "Skin irritation by ditranol cream. A blindstudy to assess the role of cream formulation" Acta Derm. Venereol. 1998(Stockh). 78, 262-65.

O ditranol foi encapsulado em uma matriz de monoglicerídeos semi-cristalinos e comercializados sob o nome comercial Micanol® . Lindahl,A. "Embedding of ditranol in lipid crystals'" Acta Derm Venereol 1992: Supl.172:13-16.

O sistema vesicular misto que contém uma nanoemulsão comnanovesículas em bicamada que imitam niossomos e lipossomos (de tama- nho 450 nm) para aplicação tópica de ditranol, Gidwani, Suresh Kumar eoutros, Composition for delivery of ditranol, Pedido de Patente US 20030219465.O ditranol (0,5%) foi incorporado a um gel lipossomal comerci-almente disponível Natipide® II e foram obtidos lipossomos de tamanho de220 nm. Neste estudo foi relatada a penetração de ditranol na pele para au-mentar (que é uma medida de aumento de eritema ou de vermelhidão da pele) com uma aplicação oclusiva de 10 minutos do gel lipossomal. O erite-ma melhorado, depois da aplicação lipossomal, entretanto é indesejado poispode também levar à irritação. Gehring, W.; Ghyczy, M.; Gloor, M.; Scheer,T. e Roding, J. "Enhancement of the penetration of ditranol and increase ofeffect of ditranol on the skin by liposomes" Arzneim-Forsch. 1992, 42(7), 983-985.

Foi preparada uma preparação farmacêutica contendo ditranolem um veículo que contém 40 a 60% de parafina líquida, 40 a 60% de para-fina sólida e 0,5 a 5% de cera microcristalina, a composição pode ser conce-bida em bastões finos, duros e não quebradiços para a aplicação precisa ao

local. Mustakallio e outros, Patente U.S. N9. 4699929.

Foram preparados coevaporados de ditranol : polivinilpirrolidona(DhPVP) para aumentar a dispersibilidade aquosa do ditranol, estes coeva-porados continham pequenos cristais assim como nanopartículas de ditranolincrustadas na matriz de PVP. Delneuville, I.; Dechesne, J.P. e Delattre. L.

"Preparation and study of the characteristics of dithranol: polyvinypyrrolidonecoevaporates" Int. J. Pharm., 168, 109 - 118.

A composição farmacêutica compreende emulsão de óleo emágua contendo ditranol e vesículas não iônicas preparadas partindo de lipí-dios anfifílicos, para evitar a oxidação de ditranol. As vesículas são dispersas

na fase aquosa da emulsão e o ditranol não está encapsulado nas vesículas.Laugier, Jean Pierre e outros, Pharmaceutical composition for topical appli-cation containing dithranol and preparation process. Patente U.S. Ne.5358716.

Uma composição que contém ditranol, um ácido e antioxidante, geléia de petróleo, que pode ser misturada com uma borracha sintética quepode ser espalhada, água e um emulsificante. Esta composição apresentauma formação de mancha reduzida e pouca tendência a se espalhar, Yarrowe outros, Patente U.S. N9. 4203969.

Uma preparação líquida de polímeros que formam filme e ditra-nol, com a qual pode ser recoberto e tratado in situ o local afetado de psorí-ase com um filme ou folha medicado formado no local do tratamento. Muel- ler, e outros, Patente U.S. N9. 4826677.

Uma composição anidra que contém ditranol em um veículo ani-dro farmaceuticamente aceitável (formulado partindo de monoestearato deglicerila e miristato de isopropila ou palmitato de isopropila), Stable ditranolcompositions in anhydrous vehicles, Van Scott e outros, Patente U.S. N9. 4367224.

Composições farmacêuticas para aplicação tópica à pele con-tendo um ingrediente ativo dissolvido, emulsificado ou suspenso (triamcino-lona, ditranol, uréia ou uma mistura dos mesmos) encapsuladas em lipos-somos. As composições são formuladas como pomadas ou cremes, Muller Josef, Topical pharmaceutical compositions, Patente N9. ES2002917.Sumário da Invenção

Na presente invenção, foi identificado que a estabilização não éo único fator necessário para a melhoria. Foi discutido anteriormente que oditranol age como um doador de elétrons e bloqueia a cadeia de transporte de elétrons em mitocôndrios de células afetadas, provando assim uma inter-rupção em vários processos que dependem de energia inclusive divisão dacélula. Assim, pode ser visto claramente que a capacidade de geração deelétrons isto é, a oxidação da molécula está envolvida (que é resultante dadecomposição do ditranol ou da instabilidade na ação terapêutica. Portanto, pode ser declarado que a reatividade química (oxidação) de ditranol é depreferência uma etapa necessária para a sua ação terapêutica. No entanto,é sabido que a oxidação do ditranol resulta na produção de produtos oxida-dos, a saber, dantrona, diantrona e antralina castanha, que são responsá-veis por todos os efeitos colaterais associados ao ditranol).

Pode, portanto, ser concluído que a presente abordagem da es-

tabilização do ditranol não é totalmente correta porque a estabilização damolécula de ditranol significa o impedimento de sua reatividade química (istoé, o processo de oxidação) que irá eventualmente resultar na diminuição daeficácia terapêutica.

À luz da situação paradoxal, a degradação do ditranol é deseja-da (para atividade antipsoriática) assim como não desejada (para segurançae aceitação pelo paciente). A necessidade do momento é moderar o proces-so de degradação de uma maneira controlada desenvolvendo-se um projetode veículo adequado composto de componentes apropriados, que irá exer-cer um controle apropriado (isto é, como e quanto necessário) sobre a reati-vidade do ditranol. O sistema de veículo /aplicação devia manter o ditranol na forma estável durante a armazenagem (isto é, antes da aplicação à pele).Isto irá evitar a oxidação do ditranol e subseqüentemente a formação deprodutos oxidados que provocam irritação e formação de manchas (e estesprodutos oxidados não exibem atividade antipsoriática alguma). Em segundolugar, depois da aplicação à pele, o sistema de veículo devia resultar em uma liberação controlada de ditranol à área afetada, o que irá provocar umareatividade suficiente (isto é, uma reação de auto-oxidação) para exerceruma ação terapêutica desejada com um mínimo de efeitos colaterais.

O presente trabalho foi iniciado, depois da identificação dos pro-blemas de cerne da molécula e das falhas no seu mecanismo de aplicaçãopara ajudar envolve alguma estratégia sem comparação, o que permitiriaque o fármaco se localizasse no local da ação de uma maneira mais deseja-da, de modo que os problemas de ditranol sejam minimizados e ao mesmotempo a sua eficiência seja bem preservada ou até mesmo maximizada. E,notavelmente, o sistema de veículo em seu projeto estratégico provou que é bem sucedido para provocar um novo potencial nesta molécula envelhecida.Estes sistemas de veículo são basicamente um estado cristalino líquido damatéria, melhor conhecido como mesófase esmética, que são construídosobre alguns compostos polares bioamigáveis da classe II (moléculas defosfolipídeo saturadas) em associação com outros aditivos que estejam su-pramolecularmente dispostos para fornecer o estado bifásico enriquecidocom lipídeo (aquoso e não aquoso). O fármaco está disperso no nível mole-cular dentro de um tal projeto inter e intramultilamelar. Este projeto de formu-lação é novo no sentido de que ele fornece o micro-ambiente desejado paraa atividade do fármaco. Os veículos microestruturados ajudam na aplicação/ desejada da molécula de ditranol aos vários alvos psoriáticos no nível inter e

intracelular pois o fármaco encontra naquele local um acesso improvisado, o que permite acomodar a molécula de ditranol nos espaços inter e intracom-partimentais. E também fornece ao fármaco uma abrangência fisico-químicadesejada de modo que as moléculas estão dispersas no nível molecular emum estado bifásico (isto é, no ambiente hidrofílico). A reação de degradaçãoquímica que gera os radicais livres é controlada neste sistema de veícu-

Io.Esta reatividade química é responsável pelo efeito de irritação e de forma-ção de mancha do fármaco, porém ao mesmo tempo é desejável para a a-ção terapêutica que bloqueia a cadeia de transporte de elétrons nas célulaspsoriáticas. O sistema de veículo não apenas faz com que o fármaco sejaliberado com segurança e com eficiência porém também realiza a interação

do fármaco-receptor em vários níveis de alvos (celular, intercelular e intrace-lular) pois as moléculas de fármaco estão encaixadas estrategicamente emtodo o sistema. O veículo também melhora o comportamento reológico (istoé, a tixotropia) da formulação de modo que as moléculas estejam confinadasà área afetada e não se espalhem para os tecidos normais da pele que cir-

cundam as lesões psoriáticas. Este último minimiza a irritação e a formaçãode mancha ao passo que as formulações convencionais são incapazes deevitar o contato do ditranol com a pele normal, que é a causa principal des-tes efeitos colaterais. O veículo também torna o fármaco facilmente lavávelque de outra maneira se torna fortemente absorvido sobre o tecido e torna

as roupas fortemente manchadas (na formulação convencional).

Além disso, é observada uma sinergia na ação terapêutica pormeio dos componentes da formulação pois a dose é significativamente redu-zida isto é, aproximadamente 50%. E o produto não requer a incorporaçãode outros agentes freqüentemente usados como ácido salicílico que se sabe

provocam irritação, pois o ditranol sozinho é suficientemente eficaz por si.Desse modo, há uma melhoria total na formulação em várias "fachadas" deeficiência e de segurança, que funciona nos princípios da liberação improvi-sada.

A melhoria global na formulação pode ser atribuída a:

- Transporte do Fármaco

A penetração melhorada do fármaco através da matriz lipídica lamelar rígida e densa de camada córnea é conseguida como um resultadode microambiente hidro-lipofílico favorável formado por estes sistemas demicroveículo que mantêm a molécula de fármaco encaixada dentro da suaparte interna. Isto é por causa da possível interação veículo-pele do lipídeoque ajuda na distribuição do fármaco e facilita o transporte da pele. A modifi- cação simultânea na função de barreira da camada córnea devida à incorpo-ração de fosfolipídios (nas camadas da pele) também favorece o transportede fármaco através da pele.

- Controle sobre a Liberação, a Reatividade e a Estabilidade

As moléculas de fosfolipídio conhecidas pela atividade antioxi- dante fornecem um recobrimento supramolecular para a molécula altamenteinstável que é colocada dentro do sistema. A molécula de fármaco permane-ce protegida (esta característica é responsável pelo maior prazo de validadeou vida de armazenagem do fármaco) porém quando elas são aplicadas,liberam-se a uma taxa controlada do domínio intralamelar e tendem a se au- to oxidarem juntamente com as moléculas que já estão presentes no espaçointer-lamelar. Isto resulta em oxidação controlada e são gerados elétronssuficientes para a ação desejada sobre os alvos psoriaticos (de modo que acadeia de transporte de elétrons fique bloqueada e seja restrita a divisão esubseqüente proliferação da célula). A taxa de liberação de fármaco prove- niente de compartimentos internos é bem controlada por meio de barreira demembrana multilamelar. Assim, em sua totalidade, a molécula de fármacocolocada nos sítios inter e intra compartimental apresentam moderação nareatividade para obter maior segurança assim como eficiência.

- Efeito de Super-solvente

O sistema de veículos à base de fosfolipídios em virtude da anfi-

filicidade e a associação supramolecular fornecem um efeito de supersolven-te, que mantém o medicamento ativo no estado molecularmente disperso demodo que seja facilitada a transferência através da pele.

- Ação Local Prolongada e Acentuada

É de se esperar o aumento da localização de fármaco nas ca-madas da pele pela formação de microrreservatórios, que resulta em confi- namento e retenção de fármaco dentro de tecidos da pele afetados. Isto aju-da a produzir ação local prolongada e efeitos colaterais reduzidos. Além dapresença prolongada, a ação acentuada é uma outra vantagem que podeser atribuída à presença das moléculas terapêuticas a ou próximo ao sítioalvo. O fármaco no veículo pode produzir melhores interações fármaco-alvo.

- Redução da Dose & índice Terapêutico Melhorado

Os pontos mencionados acima se aglomeram para levar auma redução no nível de dose até quase a metade da dose de prepara-ção convencional (isto é, 0,5% peso/peso em relação a 1,15% pe-so/volume de preparação convencional). Esta é uma melhoria substancial no índice terapêutico do fármaco. Assim, é de se esperar que asegurança do fármaco seja aumentada, porque é obtida uma melhoração do fármaco, pois é necessário um menor número de moléculas paraprovocar o efeito farmacoterapêutico desejado. E também o efeito hidra-tante no ambiente rico em lipídeo também reduz o efeito irritante da molé-cuia.

- Nutrição da Pele

O produto à base de veículo-fosfolipídios fornece o efeito hidra-tante e emoliente desejado sobre a pele. O sistema enriquecido em fosfolipí-dio (isto é, sistema multilamelar com lamelas que compreendem moléculas de fosfolipídio em relação aos sistemas unilamelares) aumentam o valor aoproduto pois a pele é alimentada com os desejados lipídios membranososque também estão em um estado hidratado.

- Melhor Aceitação pelo Paciente

Irritação e formação de manchas reduzidas juntamente com pro- priedades reológicas favoráveis do sistema em contraste com pomadas gor-durosas tornam o produto cosmeticamente mais aceitável e melhoram a a-ceitação pelo paciente.- Menor Manchas e Facilmente Lavável

A molécula de ditranol que forma menos manchas e é facilmentelavável sendo altamente lipofílica se torna profundamente ligada aos tecidosda pele e à fazenda das roupas tornando-a assim muito difícil de ser elimi- nada por lavagem, ao passo que o ditranol microencerrado neste sistemarecebe uma menor chance de interação direta com a pele ou com a fazenda.Além disso, este sistema sendo de natureza tensoativo não permite que oditranol fique fortemente ligado a estas superfícies, tornando-o assim fácil deser eliminado por lavagem com água morna sem a necessidade de deter- gente. Além disso, a base de gel aquoso forma o veículo externo do produtoo que torna a preparação facilmente lavável da pele assim como das roupas.

A presente invenção podia observar profundamente as perturba-ções de ditranol e diagnosticar as dimensões de aplicação desejada dosfármacos que permaneceram não focalizadas apropriadamente até agora. No entanto, alguns produtos foram tornados disponíveis no mercado (porexemplo, Micanol) baseado em alguma estratégia de aprisionamento e podi-am se relacionar com alguns aspectos de aplicação de ditranol porém ne-nhum destes podia resultar em sucesso desejado que irá tratar do fármacono total. O presente produto fez sucesso, depois da identificação do pro-

blema na forma correta e projetando-se a hipótese conseqüentemente, poraprisionamento do fármaco nos domínios microestruturados intra e inter-lamelar compostos de composições moleculares mais condutoras no nívelsupramolecular. Os sistemas estrategicamente compostos com efeito de veículo

podiam ajudar a modificar as várias características químicas e físico-químicas do fármaco, tais como reatividade, liberação, solubilidade, estabili-dade e capacidade de ser espalhado que, por sua vez, acabam fornecendouma formulação única que se acha melhorada em seu prazo de validade, eficiência, segurança (não irritação), aceitação pelo paciente (sem formaçãode manchas nas roupas nem na pele), reologia (tixotrópicos) e valor cosmé-tico. A formulação assim desenvolvida não é somente eficaz no nível de do-se reduzido porém agora pode conter melhor nível de dose do que é deseja-do em certos tipos de psoríase e também pode ser deixada em contato como ponto afetado durante um período de tempo prolongado (em contraste coma terapia de breve contato atualmente praticada). Além disso, a formulaçãonão precisa de suporte adicional tal como aquele de ácido salicílico (umamolécula irritante) e plástico oclusivo recobrindo o local afetado.Descrição Detalhada da Invenção

O fármaco juntamente com os componentes de lipídeo a saber,fosfolipídio, colesterol e hidróxi tolueno butilado são dissolvidos em quanti- dade suficiente de clorofórmio em um frasco de fundo redondo. O frasco en-tão é ligado ao rotavapor para evaporação do solvente e formação de umfilme fino. O frasco é sujeito a vácuo durante toda a noite para a remoção dosolvente residual. O filme fino, seco, é então hidratado com soro fisiológicotamponado com fosfato de pH 6,4 contendo metabissulfito de sódio. A sus- pensão assim obtida é mantida para separação das camadas e o sobrena-dante é removido de modo a ajustar a concentração final do produto. A sus-pensão é adicionada à quantidade necessária de metilcelulose de modo agelificar o sistema inteiro. A adição de metilcelulose é uma etapa crucial, emque a metilcelulose é transformada em suspensão a alta temperatura (60 a65 -C) e então adicionada ao sistema inteiro a uma temperatura substanci-almente mais baixa (0 a 5°C). Esta transição em temperatura permite que seforme um produto em gel em uma sucessão mais rápida de modo a encaixaras vesículas dentro da matriz de gel para ajudar a manter a uniformidade.Os vários parâmetros que influenciam a qualidade do produto bruto incluemo nível de fármaco, lipídeo, solvente, natureza do meio de hidratação, tem-peratura de hidratação e as variáveis do processo, tais como velocidade derotação, temperatura e a área da superfície do suporte de vidro etc.

Foi observado que a quantidade máxima de fármaco carregadasnas vesículas é 3,51 mg/185 mg de lipídeo total para um grau máximo deaprisionamento para manter a uniformidade de tamanho juntamente com aliberdade de agregação.

Foi descoberto que o tamanho médio, que usa técnica de difu-são de luz laser para vesículas de ditranol é 3,8 + 0,4 |i. Com microscopiaóptica foi descoberto que o tamanho médio (dvn) das vesículas é de 3,59 ±1,5 (i. O tamanho das vesículas é sujeito a perturbações mecânicas e podeser variado empregando-se mecanismos, tais como formação de vórtice e tratamento com ultra-som. No entanto, ele é inicialmente mantido a este ní-vel tornando o sistema enriquecido com lipídeo microveículo para melhoraplicação do fármaco.

Foi registrado que o vazamento de fármaco aumenta (aproxima-damente 40%) à temperatura mais alta (37°C). Enquanto que a 4°C e 25°Cas vesículas apresentaram retenção de fármaco regularmente alta, isto é,vazamento mínimo (aproximadamente 10%) dentro das vesículas até umperíodo de tempo de um mês (aproximadamente 90%).

Um gel de metilcelulose a 2% com um pH mantido a 6,0 = 0,5finalmente encontrado adequado, a concentração de metilcelulose pode va- riar de desde 1 % até 5% dependendo do grau de viscosidade. Foi observadoque as vesículas incorporadas ao gel estão bem preservadas quando moni-toradas por microscopia óptica. Foi determinado o perfil reológico da formu-lação final e foi descoberto que possui a tendência tixotrópica. Esta últimatorna o produto facilmente aplicável (devido à melhor capacidade de ser es- palhado) sobre as áreas atingidas porém depois da aplicação não permiteque ele seja espalhado aos tecidos que nunca foram submetidos a tratamen-to que circundam o ponto atingido, que é a principal causa de irritação e deformação de mancha.

• A composição final depois da adição de veículo secundário, me- tilcelulose (2%), contém 0,5% peso/peso de ditranol que inclui 70,2% defármaco intravesicular e 29,8% de fármaco intervesicular. O agente gelifican-te, metilcelulose é um hidrocolóide que pode ser substituído por outros taisagentes de formação de gel por exemplo, hidroxipropilmetilcelulose, carbo-pol, hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, gelatina etc.

Os sistemas vesiculares são retardadores da taxa de liberaçãoem virtude de seu efeito barreira lamelar. A liberação de ditranol é retardadaaté 9,4 u.g<cm2/hora dos espaços intralamelares das vesículas ao passo queno caso de solução ele estava a um nível de taxa de liberação muito maisalto de 42,9 |ag/cm2/hora. Isto implica que a natureza de retardamento deliberação do sistema é de ajuda no controle da atividade do fármaco sobre o(s) sítio (s) de ação. Além disso, esta natureza de retardamento ajuda na obtenção do efeito de depósito de modo a prolongar a ação do fármaco, oque pode ser verificado na observação a seguir.

Foi observado que a retenção na pele com a formulação é de0,45 mg a 4,15 cm2 de área da pele, enquanto que no caso de solução foi desomente 0,058 mg/4,15 cm2 de área da pele.

A preparação vesicular podia proteger o ditranol até a extensão

de 91,87% nas condições de armazenagem, 40 9C, 75% umidade ambientecom luz durante um período de tempo de 3 meses enquanto que o cremeconvencional podia proteger até 73,24%. Na estabilização, o tipo de fosfoli-pídeo usado representou um papel principal enquanto que o antioxidante e o

conservante fornecem um suporte. A presença de uma grande concentraçãodas moléculas de fosfolipídeo, que são de natureza inerentemente antioxi-dante ajuda a proteger o fármaco contra degradação por oxidação duranteas condições de armazenagem. O fármaco também é protegido em virtudede sua posição no sistema composto de bifásico, isto é, fases aquosas e não

aquosas em que a fase aquosa é um sistema de hidrogel e não uma simplessolução aquosa.

Foi difícil de eliminar as manchas das roupas altamente man-chadas com formulação comercial até mesmo com detergente. No entanto,os sistemas vesicular estavam isentos deste problema de descoloração e

quaisquer pequenas marcas que eles deixaram foram facilmente eliminadaspor lavagem. Isto é porque a bicamada lipídica evita o contato direto da mo-lécula de fármaco sem proteção com a fazenda, resultando assim uma ad-sorção negligenciável sobre a superfície da roupa, enquanto que nas formu-lações convencionais o fármaco fica altamente ligado à fazenda e mancha a

mesma permanentemente.

As observações feitas durante o estudo a respeito da irritaçãoindicam que o ditranol no produto vesicular era desprovido do efeito de irrita-ção sobre a pele. O creme convencional e comercial apresentou um efeitosignificativo de piorar a pele até um ponto que a aplicação não podia sercontinuada durante um período de tempo de estudo estipulado.

O produto vesicular foi comparado com a formulação comercialenquanto se ingere gel vesicular apenas (sem o fármaco) como seu controle.Foi descoberto que a formulação ditranol-vesicular gel (0,5%) tem eficiênciacomparável àquela do creme de ditranol comercialmente disponível (1,15%).No final do estudo (como refletido no valor total de gravidade [TSS]) é obser-vado que a redução em TSS por ditranol vesicular gel é ligeiramente mais alta (1,6 ± 0,2), do que aquela do creme A comercial A (1,5 ± 0,2) porém nãosignificativa. O desempenho do gel vesicular em seu nível de teor de fárma-co de 0,5% em relação a 1,15% de creme comercial é considerado comomelhorado. No aspecto da segurança e da aceitabilidade da formulação deditranol, o produto vesicular podia funcionar muito melhor do que o creme comercial. O nível de efeitos adversos (irritação, eritema perilesional, sensa-ção de queima e formação de mancha na pele e nas roupas) foi relatadocomo sendo muito baixo em comparação com um comercial. Também a a-ceitação pelos pacientes foi de alta ordem o que torna o produto favorávelpelo medico que estava trabalhando no experimento.

Uma outra diferença importante do produto intra e inter vesicularem relação ao produto convencional é que este não requer a incorporaçãode ácido salicílico para estabilidade ou atividade queratolítica. O ácido salicí-lico é um agente irritante conhecido que aliás está presente na maior partedos produtos convencionais. Porém, neste caso, neste produto a composi-ção e a sua estratégia do projeto ajuda a se livrar destes produtos irritantesde modo a tornar o produto mais amigável para o paciente.

Desse modo, o desempenho clínico melhorado do ditranol emvesículas ditranol é conclusivamente mantido responsável por seus váriosfatores de composição e mecanismos de funcionamento e dentro do ponto afetado da pele. Agora com esta descoberta pode ser observado que o di-tranol ganha um melhor potencial e imagem de modo que pode ser permitidaa sua forma vesicular para tratar áreas sensíveis da pele tais como a face ecurvaturas. Além disso, maiores áreas da superfície do corpo (inclusive teci-dos moles) podem ser tratadas com segurança sem medo de irritação grave.

A composição vesicular inter e intramultilamelar da presente in-venção que contém ditranol inclui um ou mais outros agentes antipsoriáticos,queratolíticos ou imunoinflamatórios.EXEMPLO

<table>table see original document page 20</column></row><table>Breve Descrição do Produto Preparado

<table>table see original document page 21</column></row><table><table>table see original document page 22</column></row><table>

Claims (15)

1. Composição vesicular inter e intramultilamelar, a dita compo-sição contendo um grande número de vesículas concêntricas em bicamadaali dispersas, as ditas vesículas tendo um tamanho médio de partícula na faixa do mícron de 1 jiim até 10 fim, uma das ditas bicamadas sendo a fasede lipídeo e a outra sendo uma fase aquosa, as ditas fases de lipídeo e a-quosas contendo ditranol.

2. Composição vesicular inter e intramultilamelar em que a ditacomposição compreende ditranol, fosfolipídeo, colesterol, hidróxi tolueno butilado, metilcelulose e tampão de soro fisiológico com fosfato em queIngrediente % em peso/pesoDitranol 0,25 a 1,0Fosfolipídeo 8 a 12Colesterol 3 a 7 Hidróxi tolueno butilado 0,1 a 0,5Tampão de Soro Fisiológico com Fosfatopara o tratamento de problemas na pele, tais como psoríase, eczemas crôni-cos, dermatofitoses, alopecia aerata e dermatite seborrêica.

3. Composição vesicular inter e intramultilamelar de acordo com20 a reivindicação 1, em que a dita composição que contém ditranol, inclui umou mais outros agentes antipsoriáticos, queratolíticos ou imunoinflamatórios.

4. Composição vesicular inter e intramultilamelar de acordo coma reivindicação 1, em que as ditas vesículas inter e intramultilamelares for-mam um sistema enriquecido com fosfolipídeo para a liberação controlada de ditranol.

5. Composição vesicular inter e intramultilamelar de acordo coma reivindicação 1, em que o dito ditranol está presente no nível intravesicularem uma quantidade de desde aproximadamente 70 % até 80 % e no nívelintravesicular em uma quantidade de desde aproximadamente 20 % até 30 % em peso baseado no peso total do fármaco.

6. Composição vesicular inter e intramultilamelar de acordo coma reivindicação 1, em que a dita fase de lipídeo da dita vesícula contém fos-folipídeo e colesterol.

7. Composição vesicular inter e intramultilamelar de acordo coma reivindicação 1, em que a dita fase de lipídeo contém Hidróxi Tolueno Buti-lado.

8. Composição vesicular inter e intramultilamelar de acordo coma reivindicação 6, em que o dito Hidróxi Tolueno Butilado age como um anti-oxidante e evita a oxidação de ditranol.

9. Composição vesicular inter e intramultilamelar de acordo coma reivindicação 8, em que o dito agente gelificante é a metilcelulose.

10. Composição vesicular inter e intramultilamelar de acordocom a reivindicação 9, em que o dito gel possui o caráter reológico tixotrópi-co.

11. Composição vesicular inter e intramultilamelar de acordocom a reivindicação 1, em que a dita fase aquosa compreende o tampão de soro fisiológico com fosfato mantido a um pH de 6,4.

12. Composição vesicular inter e intramultilamelar de acordocom a reivindicação 9, em que o dito tampão contém um antioxidante.

13. Composição vesicular inter e intramultilamelar de acordocom a reivindicação 12, em que o dito antioxidante é o metabissulfito de só- dio.

14. Composição vesicular inter e intramultilamelar de acordocom a reivindicação 13, em que a quantidade de metabissulfito de sódio é de0,3 a 0,7 % em peso baseado no volume total da dita fase aquosa.

15. Composição vesicular inter e intramultilamelar de acordo com a reivindicação 1, em que a dita composição preferida éIngrediente % em peso/pesoDitranol 0,5Fosfolipídeo 10Colesterol 5Hidróxi tolueno butilado 0,3Tampão de Soro Fisiológico com Fosfato