DE2344510A1

DE2344510A1 - Glycyrrhetinsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen

Info

Publication number: DE2344510A1
Application number: DE19732344510
Authority: DE
Inventors: John Cameron Turner
Original assignee: Biorex Laboratories Ltd
Current assignee: Biorex Laboratories Ltd
Priority date: 1972-09-06
Filing date: 1973-09-04
Publication date: 1974-03-14
Also published as: CA1011729A; ES418529A1; JPS4992059A; FR2197604B1; US3873599A; JPS5747659B2; AU6004973A; IL43137A; BE804508A; ZA735851B; GB1387499A; DE2344510B2; IL43137A0; FR2197604A1; AU474986B2

Description

Patentanwälte Dipl.-Ing. F. Weickmann,

Dipl.-Ing. H. Weickmann, Dipl.-Phys. Dr. K. Fincke Dipl.-Ing. F. A.Weickmann, Dipl-Chem. B. Huijer

8 MÜNCHEN 27, DEN

MÜHLSTRASSE 22, RUFNUMMER 4S 39 21/22

F. 2808/P. HtM

BIOREX LABORATORIES LTD.,

Biorex House, Canonbury Villas , London, Fl 2HB

Großbritannien
Glycyrrhetinsäure-Derivate,

Verfahren zu deren Herstellung

und diese Verbindungen enthaltende

pharmazeutische Zusammensetzungen

Die Erfindung betrifft pharmazeutisch interessante Glycyrrhetinsäure-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen als Wirkstoff enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.

Die Erfindung betrifft insbesondere Glycyrrhetinsäure-Derivate der allgemeinen Formel I

COOR

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in der

R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe und

R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe

bedeuten, sowie die Salze dieser Verbindungen, bei denen die Gruppe R und/oder R' ein Wasserstoffatom bedeuten.

Da der Cyc'lohexylrest der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I in der cis-Form oder in der trans-Form vorliegen kann, versteht es sich, daß die Erfindung auch diese beiden Isomeren als auch die Isomeren-Mischungen einschließt.

Die Alkylgruppen R und R¹ der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten vorzugsweise bis zu 6 Kohlenstoff atome und können demzufolge Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Penty1- oder Hexyl-Gruppen sein.

Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I wird Glycyrrhetinsäure oder ein Alkylester dieser Verbindung mit einer Cyclohexandicarbonsäure oder einem reaktiven Derivat einer Cyclohexandicarbonsäure, z.B. einem Säurehalogenid oder einem Säureanhydrid dieser Säure umgesetzt.

Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Pyridin, durchgeführt werden.

Zur Herstellung der Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der die Gruppe R und/oder R' Wasserstoffatome darstellen, wird die freie Säure in an sich bekannter Weise mit einer geeigneten anorganischen oder organischen basischen Verbindung, z.B. einer basischen Alkalimetall- oder Erdalkalimetall—Verbindung, vorzugsweise Natriumhydroxyd, oder einem nicht-toxischen organischen Amin, z.B. einem Mono-, Di— oder Trialkylamin oder einem Mono-, Di- oder Trialkanolamin, umgesetzt. Diese Reaktion erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, in dem das Salz unlöslich oder nur geringfügig löslich ist.

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Gewünschtenfalls können die in den erhaltenen Produkten vorhandenen freien Carbonsäuregruppen in an sich bekannter Weise verestert werden, wobei man vorzugsweise eine Reaktion mit einem geeigneten Diazoalkan durchführt.

Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen wertvolle pharmazeutische Eigenschaften, insbesondere eine gute anti-inflammatorische Wirkung entfalten.

Die Erfindung betrifft somit ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen zusammen mit einem festen oder flüssigen pharmazeutisch geeigneten Verdünnungsmittel oder Trägermaterial enthalten.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken»

Beispiel 1

Man hält eine Lösung von 24 g 18ß-Glycyrrhetinsäure und 10 g cis-Cyclohexan-l,2-dicarbonsäureanhydrid in 20 ml trockenem Pyridin während 2 Stunden beim Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit 300 ml Aceton verdünnt. Dann setzt man 36 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure und 95 ml Wasser zu und filtriert das Produkt ab, das mit einer geringen Menge von 70%-igem wäßrigen Aceton und dann mit einer geringen Menge Wasser gewaschen und anschließend im Vakuum bei 1OO°C getrocknet wird. In dieser Weise erhält man 29,8 g Mono-(3-Glycyrrhetyl)-cis-cyclohexan-l,2-dicarbonsäure, F « 288 bis 29O°C (Zers.); [a]^⁴ = 118 ± 2° (c = 1 % in Chloroform, das 2 % Äthanol enthält).

Beispiel 2

Man verrührt 12,5 g Mono-(3-18ß-glycyrrhetyl)-cis-cyclohexan-I₁2-dicarbonsäure mit 30 ml Aceton unter Ausbildung, einer glatten Paste. Dann setzt man langsam unter Rühren 1 Äquivalent Natriumhydroxyd in 45 ml Wasser zu. Beim Erwärmen erhält man eine klare Lösung, zu der man 250 ml heißes Aceton

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zusetzt. Nach dem Abkühlen der Lösung filtriert man das Dinatriumsalz ab und wäscht es mit 20 ml 85%-igem Aceton und dann mit 100 ml Aceton. Nach dem Trocknen im Vakuum bei 100 C erhält man 11,8 g des Dinatriumsalzes der Mono-(3-18ß-glycyrrhetyl)-cis-cyclohexan-l,2-dicarbonsäure; [a]^⁴ = + 124° + [c = 1 % in einer Mischung aus Methanol und einer 0,2%-igen wäßrigen Natriumcarbonatlösung (l/l)]·.

Beispiel 3

Man behandelt eine Lösung von 500 mg Mono-(3-18ß-glycyrrhetyl)-cis-cyclohexan-l,2-dicarbonsäure in Chloroform mit einem Überschuß einer Lösung von Diazomethan in Äther, worauf man die Lösung zur Trockne eindampft. Durch Kristallisation des verbleibenden Rückstands aus Aceton/Petroläther (Siedepunkt 60 bis 80°C) erhält man kristalline Nadeln des Dimethylesters der Mono-(3-18ß-glycyrrhetyl)-cis-cyclohexan-l,2-dicarbonsäure.

IR-Spektrum:

1620, 1660 cm""¹ (En-on)

1710, 1720, 1730 cm""¹ (Ester-Carbonyl-Gruppen)

Beispiel 4

Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei man jedoch statt des cis-Isomeren trans-Cyclohexan-1,2-dicarbonsäure verwendete. In dieser Weise erhält man Mono-(3-18ß-glycyrrhetyl)-transcyclohexan-1,2-dicarbonsäure; F = 299 bis 300⁰C (Zers.); [α]p⁴ = + 115° +2° (c = 1 % in Chloroform).

Beispiel 5

Man wiederholt das Beispiel 3, wobei man jedoch anstelle des cis-Isomeren Mono-(3-l8ß-glycyrrhetyl)-trans-cyclohexan-l,2-dicarbonsäure einsetzt. Man kristallisiert das Produkt aus Methanol um und erhält in dieser Weise den Dimethylester der Mono-O-ieß-glycyrrhetyD-trans-cyclohexan-l, 2-dicarbonsäure, F = 160 bis 165°C.

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Beispiel 6

Man kocht 7 g Glycyrrhetinsäuremethylester und 3 g trans-Cyclohexan-1,2-dicarbonsäure in 10 ml Pyridin während 2 Stunden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen verdünnt man die Reaktionsmischung mit 90 ml Aceton und 7 ml Chlorwasserstoffsäure und setzt 30 ml Wasser zu. Das Produkt wird abfiltriert, mit 20 ml 60%-igem wäßrigen Aceton und dann mit einer geringen Menge Wasser gewaschen und anschließend bei 100 C im Vakuum getrocknet. In dieser Weise erhält man 8,4 g Mono-(methyl-3-glycyrrhetyl)-trans-cyclohexan-l,2-dicarbonsäure, F = 243 bis 244°C.

Beispiel 7

Man löst 1 g Mono-(3-glycyrrhetyl)-trans-cyclohexan-l,2-dicarbonsäure in 2 ml Dichlormethan und 2 ml n-Hexanol und verdünnt die erhaltene Lösung mit 20 ml n—Hexanol, das 2 % konzentrierte Schwefelsäure enthält. Die Reaktionsmischung wird während 12 Stunden auf 80⁰C erhitzt, worauf man 30 ml Petroläther zusetzt und die Lösung mit Wasser wäscht. Dann verdampft man den Petroläther, wobei man eine Lösung des Produktes in n-Hexanol erhält. Diese Lösung wird dann chromatographisch aufgearbeitet, wobei man eine mit Kieselgel beschichtete Platte und eine n-Butanol/Ammoniak-Mischung (5/Ί) als Entwickler verwendet. Das Produkt wird mit einer Chloroform/Methanol-Mischung (2/1) von der Platte extrahiert und aus einer Mischung aus Aceton und Petroläther umkristallisiert. In dieser Weise erhält man den Monohexylester der Mono-(3-glycyrrhetyl )-trans-cyclohexan-l,2-dicarbonsäure, F = 194 bis 195°C.

Beispiel 8

a) Man erhitzt 15 g trans-Cyclohexan-l,4-dicarbonsäure mit 150 ml Methanol, das 3 ml konzentrierte Schwefelsäure enthält, zum Sieden am Rückfluß* Dann engt man die Lösung im Vakuum auf ein Volumen von 30 ml ein und setzt 50 ml Wasser zu. Das Produkt wird mit Petroläther extrahiert, worauf die Lösung mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft wird. Der Rück-

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stand wird aus Methanol umkristallisiert, wobei man 16 g trans-Cyclohexan-l^-dicarbonsäuredimethylester vom F 67 bis 69°C erhält.

b) Man löst 15,6 g des in der Stufe a) erhaltenen Dimethylesters in 1OO ml Methanol und gibt 78,O ml einer 0,In-Natriumhydroxydlösung (d.h. eine ausreichende Menge, um die Hälfte der Estergruppen zu verseifen) zu, worauf man die Lösung erwärmt,, bis der p„-Wert auf 8,5 abgesunken ist. Die erhaltene Lösung, die eine Mischung der Dicarbonsäure des Monoesters und des Diesters enthält, wird zu einem geringen Volumen eingedampft und mit Petroläther extrahiert, um den nicht-hydrolysierten Diester (3,8 g) zu entfernen. Die wäßrige Lösung, die die Dicarbonsäure und den Monoester in Form der Natriumsalze enthält, wird mit Wasser auf 200 ml verdünnt, worauf man 30 nil Methanol zusetzt und dann unter Rühren 50 ml 0,In-Schwefelsäure, d.h. eine ausreichende Menge, um nur einen Teil der vorhandenen Natriumsalze zu neutralisieren und die löslichere Dicarbonsäure in Lösung zu halten, tropfenweise zugibt. Der Monoester kristallisiert in Form von Nadeln aus, die abfiltriert, gewaschen und getrocknet werden. Man erhält 6 g des Monomethylesters der trans-Cyclohexan-1,4—dicarbonsäure, F = 129 bis 130°C.

c) Man erwärmt 5,2 g des in der Stufe i>) erhaltenen Monomethylesters während 1 Stunde am Rückfluß mit 15 ml Thionylchlorid. Dann wird das überschüssige Thionylchlorid abgekocht, und man setzt 10 ml Toluol zu dem Rückstand zu. Die Lösung wird zur Entfernung der Thionylchlorid-Spuren eingedampft, worauf der Rückstand, der das Säurechlorid des Monomethylesters der trans—Cyclohexan-1,4—dicarbonsäure enthält, direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wird.

d) Das in der Stufe c) gebildete Säurechlorid wird 2 Stunden mit 10 g 18ß-Glycyrrhetinsäure und 3O ml Pyridin gekocht. Dann setzt man 30 ml Methanol und eine ausreichende Menge Chloroform zu, um eine klare Lösung zu erhalten, die man

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dann erwärmt, um das nicht-umgesetzte Säurechlorid zu zersetzen. Dann gibt man v/eitere 100 ml Chloroform zu und wäscht die erhaltene Lösung mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und Wasser, trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft sie zur Trockne ein. Der Rückstand wird chromatographisch gereinigt, wobei man als Entwickler eine Chloroform/Äther-Mischung (3/l) einsetzt. Das gewünschte Produkt wird durch Extraktion mit einer Chloroform/Methanol-Mischung von der Chromatographieplatte abgelöst. Nach der Entfernung des Lösungsmittels wird das erhaltene Produkt aus einer Äthylacetat/Petroläther-Mischung umkristallisiert. In dieser Weise erhält man den Monomethylester der Mono-(3-glycyrrIietyl )-trans-cyclohexan-1,4-dicarbonsäure in Form von Nadeln, F = 310 bis 312 C.

Beispiel 9

Man erhitzt 50 mg des Monomethylesters der Mono—(3—glycyrrhetyl)-trans-cyclohexan-l,4-dicarbonsäure während 1 Stunde mit wäßrigem Äthanol, das 5 % Kaliumhydroxyd enthält, auf 60°C. Die Reaktionsmischung wird mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Wasser verdünnt, worauf das Produkt abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wird. Das Produkt wird aus Aceton umkristallisiert und mit Aktivkohle entfärbt, so daß man reine Mono-(3-glycyrrhetyl)-trans-cyclohexan-l,4-dicarbonsäure vom F = 300 bis 3O5°C (Zers.) erhält.

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Claims

— 8 — Patentansprü ehe

1.) Glycyrrhetinsäure-Derivate der allgemeinen Formel I

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(I)

in der

R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe und

R' ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe

bedeuten, sowie die Salze der Verbindungen, bei denen die Gruppen R und/oder R' Wasserstoffatome bedeuten.

2.) Mono-(3-glycyrrhetyl)-cis-cyclahexan-l,2-dicarbonsäure.

3.) Dinatriumsalz der Mono-(3-glycyrrhetyl)-cis-cyclohexan-1,2-dicarbonsäure.

4. ) Mono-(3-glycyrrhetyl)-cis-cyclohexan-l,2-dicarbonsäuredimethylester.

5.) Mono-(3-glycyrrhetyl)-trans-cyclohexan-l,2-dicarbonsäure.

6. ) Mono-O-glycyrrhetyD-trans-cyclohexan-l, 2-di carbonsäur e-

dimethylester.

7. ) Mono-(methyl-3-glycyrrhetyl )-trans—cyclohexan-l^-dicarbon-

säure.

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8.) Mono-(3-glycyrrhetyl)-trans-cyclohexan-l,2-dicarbonsäuremonohexylester.

9.) Mono-(3-glycyrrhetyl)-trans-cyclohexan~l,4-dicarbonsäurenionomethylester. *

10.) Mono-(3-glycyrrhetyl)-trans--cyclohexan-l,4-dicarbonsäure.

11.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Glycyrrhetinsäure oder einen Alkylester dieser Verbindung mit einer Cyclohexandicarbonsäure oder einem reaktiven Derivat dieser Verbindung umsetzt, worauf man gewünschtenfalls die vorhandenen freien Carbonsäuregruppen entweder unter Ausbildung der entsprechenden Alkylester verestert oder durch Umsetzen mit einer anorganischen oder organischen basischen Verbindung in die Salze überführt.

12.) Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch als Wirkstoff zusammen mit einem üblichen festen oder flüssigen pharmazeutisch geeigneten Verdünnungsmittel oder Trägermaterial enthalten.

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