DE2504615A1 - Verfahren zur herstellung einer grundlage fuer topisch aktive steroide - Google Patents

Verfahren zur herstellung einer grundlage fuer topisch aktive steroide

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DE2504615A1 DE19752504615 DE2504615A DE2504615A1 DE 2504615 A1 DE2504615 A1 DE 2504615A1 DE 19752504615 DE19752504615 DE 19752504615 DE 2504615 A DE2504615 A DE 2504615A DE 2504615 A1 DE2504615 A1 DE 2504615A1
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Description

P AT ENT AN WALTE
HENKEL, KERN, FEILER & HÄNZEL
BAYERISCHE HYPOTHEKEN- UND
TELEX: 05 29 802 HNKL D pnIIARn SfHVIID-STRASSE ^ WECHSELBANK MÜNCHEN Nr. 318-35IH
* ι. ·. ι. n. EUUAK.lJ-JV-niVHL(-olJ\rti5JD — DRESDNER BANK MÜNCHEN 3 914
TELEFON: (089) 66 3197, 66 30 91 - 92 D-8000 MÜNCHEN 90 POSTSCHECK: MÜNCHEN 162147 -
TELEGRAMME: ELLIPSOID MÜNCHEN
Warner-Lambert Company ^ Feb. 1975
Morris Plains, N.J., V.St.A.
Verfahren, zur Herstellung einer Grundlage für topisch ak-
tive Steroide
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Grundlage, in die insbesondere topisch aktive Steroide und topisch aktive antimikrobielle Mittel eingearbeitet werden können. Insbesondere betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Grundlage zur Aufnahme von 17oC -Benzoyloxy-9'->C -fluor-1öß-methyl-/^ ' -pregnadien-11ß,21-diol-3,20-dion (im folgenden als ß-Methason-17-benzoat bezeichnet) und eines Neomycinsalzes, insbesondere von Neomycinsulfat.
Ferner betrifft die Erfindung auch noch die letztlich erhältlichen, das Steroid und das antimikrobielle Mittel enthaltende^topisch aktiven Arzneimittel.
Die Verwendung topisch aktiver Steroide zur Behandlung lokaler entzündlicher Zustände ist in der Therapie allgemein gebräuchlich. In der Regel wird das jeweilige Steroid in einer zur Applikation auf die entzündete Stelle geeigneten Grundlage suspendiert oder gelöst. In Fällen, in denen die Entzündung von bakteriellen Infek-
-2-Dr.F/öo
509842/0986
tionen begleitet ist, wird zur gleichzeitigen Bekämpfung der bakteriellen Infektionen mit dem Steroid ein topisch aktives antimikrobielles Mittel kombiniert.
Bei dem ß-Methason-17-benzoat handelt es sich tun ein neu entwickeltes topisch aktives Steroid. Die Herstellung dieser Verbindung ist in der GB-PS 1 191 965, in dem japanischen Patent 983 947, in dem schwedischen Patent 330 538, in dem südafrikanischen Patent 681 303 und in dem französischen Arzneimittelpatent M-8027 beschrieben.
Zur Verabreichung dieser Verbindung und um eine maximale topische Wirkung des Steroids zu gewährleisten, wurde eine neue Salbengrundlage entwickelt. Diese bildet den Gegenstand der GB-PS 1 316 556, der japanischen Patentanmeldung 19022/72, der DT-OS 2 207 294 und der US-PS 3 749 773.
Kurz gesagt enthält die Gelgrundlage Äthanol und Propylenglykol und ist durch Zusatz eines mit einem Amin neutralisierten Carboxyvinylpolymeren geliert worden. Diese Gelgrundlage bildet mit dem Steroid ein klares Gel. Es wird topisch appliziert und ermöglicht eine maximale Absorption des Steroids. Wenn jedoch in eine solche das Steroid enthaltende Grundlage ein antimikrobielles Mittel, wie Neomycinsulfat, eingearbeitet werden soll, bildet sich ein koagulierter Niederschlag. Dies ist offensichtlich unzweckmäßig. Darüber hinaus zeigte sich bei einem Test der mikrobiologischen Wirksamkeit mittels der Standardagarschalenmethode, daß kein Neomycinsulfat zur Gewährleistung der gewünschten antimikrobieilen Aktivität verfügbar war.
-3-
509842/0986
Es wurde mm eine neue, insbesondere für die Kombination eines topisch aktiven Steroids mit einem Neomycinsalz geeignete Base entwickelt. Allgemein gesagt wird diese Base dadurch hergestellt, daß zunächst das Steroid in einem alkoholischen Lösungsmittel, vorzugsweise einer Mischung aus einem Alkohol und Propylenglykol, gelöst, dann die alkoholische Mischung mit Hydroxypropylcellulose oder vorzugsweise Hydroxypropylmethylcellulose versetzt und zu der das Steroid enthaltenden Mischung eine getrennt zubereitete wäßrige Lösung des Neomycinsalzes zugesetzt wird. Die hierbei erhaltene Suspension wird dann zur Bildung eines klaren Gels mit einem Alkalimetallchloridsalz, z.B. Natriumchlorid, versetzt. Wenn als Neomycinsalz Neomycinhydrochlorid verwendet wird, kann man auf die Zugabe eines Alkalimetallchlorids verzichten. Der pH-Wert der fertigen Zubereitung kann erforderlichenfalls mit Hilfe einer Säure (z.B. HC1)V auf 4,0 bis 5 eingestellt werden.
Im Rahmen des Verfahrens gemäß der Erfindung wird (werden) zweckmäßigerweise 0,5 bis 3,0 Gew.-%, vorzugsweise 1,5 Gew.-%, Hydroxypropylmethylcellulose verwendet. Das Neomycin wird in der Regel in Sulfatform zum Einsatz gebracht, wobei so viel Neomycinsulfat verwendet wird, daß die Neomycinkonzentration in der fertigen Zubereitung etwa 0,35 Gew.-% beträgt.
Zur Verbesserung der Konsistenz der fertigen Zubereitung kann (können) der Grundlage ein Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von 4000 (PEG 4000). oder ein anderes, dem Pharmazeuten bekanntes Versteifungsmittel einverleibt werden.
*) zweckmäßigerweise in einer Menge von -4-
1 - 2 Gew.-^
509842/0986
Wenn eine in der geschilderten Weise hergestellte Zubereitung auf ihre Wirksamkeit hin getestetmrd, bleibt nicht nur das Neomycin aktiv, sondern es ist auch das Steroid vollständig verfügbar.
Zur Verhinderung einer Oxidation kann der Zubereitung eine geringe Menge, z.B0 0,1 Gew.-%, eines geeigneten Antioxidationsmittels, z.B. von Natriumbisulfit, einverleibt werden. Weiterhin können in die Zubereitung gegebenenfalls Chelatbildner eingearbeitet werden.
Das erfindungsgemäß erhältliche Gel ist praktisch klar und besitzt eine im wesentlichen klare Konsistenz. Es zeichnet sich weiterhin dadurch aus, daß es eigenkonservierende Eigenschaften besitzt. Somit ist es nicht erforderlich, der Zubereitung übliche Konservierungsmittel, wie Parabene, zuzusetzen.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen :
Beispiel 1
Folgende Bestandteile:
% Bestandteile 1000,00 g
0,025 1. ß-Methason-17-benzoat *0,2625 0,35 2. Neomycinsulfat (US-Pharmakopoe), nach
Wirkungstest einzustellen oder etwa 5,00 g
3. Hydroxypropylmethylcellulose 15,00 g
4. Propylenglykol (US-Pharmakopoe) 350,00 g
5. Alkohol (US-Pharmakopoe) **166,67 g
6. Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von 4000 (US-Pharmakopoe) 10,00 g
-5-4 2/0986
1,00 g
1,00 g
10,00 g
3,00
1000,00 g
% Bestandteile 1000,0 g
7. Dinatriumedetat (US-Pharmakopoe)
8. Natriumbisulfit (US-Pharmakopoe)
9. Natriumchlorid (US-Pharmakopoe) körnig
10. Chlorwasserstoffsäure 0,1n so viel wie nötig oder etwa
11. Destilliertes Wasser (US-Pharmakopoe) soviel wie nötig bis
* 5$>iger Überschuß zum Ausgleich von Verarbeitungsverlusten ** 11%iger Überschuß zum Ausgleich von Verarbeitungsverlusten.
wurden zu einer 0,025 Gew.-% ß-Methason-17-benzoat enthaltenden Zubereitung verarbeitet.
Das Gel wurde durch Auflösen des ß-Methason-17-benzoats in dem Alkohol und Propylenglykol unter Verwendung eines geeigneten Mischgeräts gelöst. Zu dem erhaltenen Gel ■wurde die Hydroxypropylmethylcellulose zugegeben. Dann wurde das Ganze gemischt, bis die Methylcellulose. feucht geworden war.
In einem getrennten Gefäß wurde das Neomycinsulfat mit' dem Polyäthylenglykol 4000, dem Dinatriumedetat und Natriumbisulf at sowie etwa 400 g Wasser gemischt. Nachdem. .' alles in Lösung gegangen war, wurde die erhaltene Lösung zu der ß-Methason-17-benzoatlösung zugesetzt. Weiterhin wurde das Natriumchlorid in etwa 40 g Wasser gelöst und dem vorher zubereiteten Gemisch einverleibt. Unter Mischen wurde der pH-Wert der Zubereitung mit Chlorwasserstoffsäure auf etwa 4,0 bis 5,0 eingestellt, worauf
-6-
9842/0988
das Ganze mit Wasser auf 1000 g aufgefüllt wurde. Hierbei wurde ein klares Gel mit 0,025 Gew.-% ß-Methason-17-benzoat und 0,35 Gew.-% Neomycin erhalten.
Beispiel 2
Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei anstelle des ß-Methason-17-benzoats Fluocinolonacetonid verwendet wurde. Auch hier wurde ein klares Gel erhalten.
Beispiel 3
Die biologische Aktivität des gemäß Beispiel 1 hergestellten Gels wurde mit einer wäßrigen Lösung von Neomycinsulfat verglichen. Das angewandte Testverfahren bestand aus der Agarschalenmethode unter Verwendung von Streptococcus aureus (ATCC 6538P) als Testorganismus. Hierbei wurden folgende Ergebnisse erhalten.
Zubereitung Zone der
Inhibierung
(mm)*		 Neomycin-
Base
(mcg/ml)		 Zone der In
hibierung
(mm)*
Zubereitung von
Beispiel 1		 8,6 3500 8,0
Placebo keine Zone 3000 7,8
2500 7,4
2000 7,1
1000 6,7
— 500 5,9
250 5,2
125 4,2
60 3,0
30 2,6
15 2,3
10 2,1
509 8 42/0986
-7-
250A6T5
* Durchschnitt aus zwei Versuchen.
Das "bei dem Test verwendete Placebo enthielt sämtliche sonstigen Bestandteile mit Ausnahme von Neomycin und ß-Methason-17-benzoat. Die Ergebnisse der Tabelle zeigen, daß nach der Durchführung des Verfahrens gemäß der Erfindung das Neomycinsulfat seine antimikrobielle Aktivität behalten hatte. Dies ergibt sich daraus, daß die Zone der Inhibierung in etwa genauso groß war wie die Zone der Inhibierung bei Verwendung einer wäßrigen Neomycinsulfatlösung.
Beispiel 4
Zur Veranschaulichung der klinischen Wirksamkeit der Zubereitung wurde mit 10 normalen Erwachsenen ein Doppelblindversuch durchgeführt. Die zwei mit A und\B bezeichneten Zubereitungen wurden willkürlich auf die volaren Seiten der Vorderarme von 10 Patienten appliziert, wobei von jeder Zubereitung bei jedem Patienten drei Applikationen vorgenommen wurden.
Die Arme wurden dann 20 std lang abgedeckt. 1 std und 8 std nach Entfernung der Abdeckung wurden dann die betreffenden Stellen begutachtet.
Ein Weißwerden der betreffenden Stellen, d.h. eine Gefaßverengung, wurde als positiv angesehen, d.h. es hatte eine Absorption des Steroids stattgefunden. Die bei dem Doppelblindversuch erreichten Ergebnisse sind folgendes
Gesamtzahl der Anzahl mit positivem Applikationen Bleichwerden
1 std 8 std
Gel A 30 23
Gel B 30 19
-8-509842/0986

Claims (5)

  1. Patentansprüche
    Η j Verfahren zur Herstellung einer zur Aufnahme eines topisch aktiven Steroids und eines Neomycinsalzes geeigneten Grundlage, bei welchem das Steroid in einem Alkohol gelöst und die erhaltene Lösung mit Hydroxypropylmethylcellulose versetzt wird, dadurch gekennzeichnet, daß man
    a) das Steroid in einem Alkohol löst,
    b) die alkoholische Lösung mit 0,5 bis 3 Gew.-#> Hydroxypropylmethylcellulose versetzt,
    c) eine wäßrige Neomycinsalzlösung zugibt und
    d) so viel Natriumchlorid zusetzt, bis ein klares Gel erhalten wird.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Steroid ß-Methason-17-benzoat verwendet.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man 0,025 Gew.-% ß-Methason-17-benzoat verwendet.
  4. 4. Verfahren zur Herstellung einer stabilen ß-Methason-17-benzoat- und Neomycinsulfat-Zubereitung "zur topischen Anwendung, dadurch gekennzeichnet, daß man
    a) 0,025 Gew.-% ß-Methason-17-benzoat in etwa 15 Gew.-% Äthanol und 35 Gew.-36 Propylenglykol löst,
    b) die erhaltene alkoholische Lösung des Steroids mit etwa 1,5 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose versetzt,
    -10-50-9842/0986
    - ίο -
    c) in Wasser etwa 0,35#> Neomyciiibase in Form von 0,5 Gew.-% Neomycinsulfat in einer Lösung mit 1 Gew.-% Polyäthylenglykol 4000 und 40 Gew.-% Wasser auflöst und die erhaltene Lösung zu dem steroidhaltigen Gemisch zusetzt,
    d) so viel Natriumchlorid zusetzt, daß das Neomycinsulfat in dem Gemisch in Lösung geht, und schließlich
    e) den pH-Wert des erhaltenen Gemischs auf etwa 4,0 bis 5,0 einstellt.
  5. 5. Zubereitung, hergestellt nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche.
    509842/0986
DE19752504615 1974-04-11 1975-02-04 Verfahren zur Herstellung eines Geles mit einem Gehalt an ß-Methason- 17-benzoat bzw. Fluocinolonacetonid und Neomycin Expired DE2504615C3 (de)

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