DK143537B - Fremgangsmaade til fremstilling af en stabil vandig klar gelformig salve eller lotion indeholdende et steroid og et neomycinsalt - Google Patents

Description

143537 i o

Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af en stabil, vandig klar, gelformig salve eller lotion indeholdende et steroid valgt blandt fluocinolon-acetonid og $-methason-17-benzoat og et nearay-

C

cinsalt valgt blandt neomycinsulfat og neomycinchlorid, ved hvilken steroidet opløses i et glycolopløsningsmiddel og en alkohol.

Anvendelse af topisk aktivt steroid til behandling af lokale inflammatoriske tilstande er en anerkendt terapeu-tisk fremgangsmåde. Steroidet suspenderes eller opløses sædvanligvis i ét grundlag til anvendelse på et område med inflammation. I tilfælde hvor inflammationen er kompliceret som følge af bakterieinfektioner, kombineres et topisk aktivt antimikrobielt stof med steroidet til bekæmpelse af 1-* bakterieinfektioner.

S-Methason-17-benzoat er et nylig opdaget topisk steroid. Fremstillingen af denne forbindelse er beskrevet i britisk patentskrift nr. 1.191.965, japansk patentskrift nr. 983.947, svensk patentskrift nr. 330.538, sydafrikansk 20 patentskrift nr. 681.303 og fransk patentskrift nr. M-8027.

Med henblik på opnåelse af maksimal topisk virkning af steroidet inkorporeres dette i salvegrundlag, jfr. britisk patentskrift nr. 1.316.556 og USA-patentskrift nr.

3.749.773.

25 Dette grundlag indeholder ethanol, propylenglycol, geleret ved inkorporering af en carboxyvinylpolymer neutraliseret med en amin. Dette danner en klar gel med steroidet.

Det kan påføres topisk, og tillader maksimal absorption af steroidet. Når der i et sådant grundlag indeholdende ste-30 roidet inkorporeres et antimikrobielt stof, som f.eks. neo-mycinsulfat, dannes der imidlertid et koaguleret bundfald.

Dette er naturligvis uønsket. Endvidere har det ved mikrobiologiske forsøg med agarplade-standardmetoden vist sig, at der ikke er noget neomycinsulfat til stede til tilveje-35 bringelse af den ønskede antimikrobielle aktivitet.

Fra beskrivelsen 'til USA patent nr. 3.529.060 er det endvidere kendt at inkorporere et antiinflammatorisk steroid, S-methason-17-benzoat, og neomycinsulfat i en sal

O

143537 2 ve, som indeholder et traditionelt farmaceutisk grundlag fremstillet ud fra lanolin og paraffin, og som efterlader et fedtet lag på hudens overflade.

Det har vist sig, at der kan fremstilles en stabil, 5 vandig klar, gelformig salve eller lotion indeholdende et steroid valgt blandt fluocinolon-acetonid og |3-bethason-17--benzoat og et neomycinsalt valgt blandt neomycinsulfat og neomycinchlorid, og fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at 10 a) steroidet opløses i en blanding af fra ca. 20 til ca. 60 vægtprocent glycolopløsningsmiddel valgt blandt glycerol, ethylenglycol, propylen-glycol og butylenglycol, og fra ca. 3 til ca.

25 vægtprocent alkohol valgt blandt ethylalko-15 hol og isopropylalkohol, b) til den under a) dannede opløsning sættes fra ca. 0,5 til ca. 5 vægtprocent cellulose valgt blandt hydroxypropylcellulose og hydroxypropyl-methylcellulose, 20 c) til den under b) dannede blanding sættes en van dig opløsning af neomycinsaltet, hvorpå d) der tilsættes tilstrækkeligt natriumchlorid til dannelse af en klar gel, og e) pH-vsrdien om nødvendigt indstilles til 4-5, hvor-2 5 hos de ovenfor angivne vægtprocenter er på basis af den samlede vægt af den færdige salve eller lotion.

Den ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede klare, gelformige salve eller lotion har en helt anden 30 karakter end de kendte salver. Den klare, gelformige salve eller lotion fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er således transparent og let at fordele på huden, og den efterlader ingen uønskede fedtede rester på huden.

Den er derfor en kosmetisk elegant og for brugeren langt 35 mere attraktiv form end de kendte salver.

Natriumchlorid sættes til suspensionen til tilvejebringelse af en klar gel.

3

O

143537

En særlig fordelagtig udførelsesform for fremgangsmåden ifølge opfindelsen består i, at a) 0,025 vægtprocent |3-methason-17-benzoat oplø- 5 ses i ca. 15 vægtprocent ethanol og 35 vægtpro cent propylenglycol, b) til opløsningen af steroidet sættes ca. 1,5 vægtprocent hydroxypropylmethylcellulose med en viskositet fra ca. 80 til ca. 120.000 cps, 10 c) i vand opløses ca. 0,35% neomycinbase i form af tf,5 vægtprocent neomycinsulfat i en opløsning indeholdende 1 vægtprocent polyethylenglycol 4000 som fortykkelsesmiddel og 40 vægtprocent vand, og opløsningen sættes til b), hvorpå 15 d) der tilsættes en tilstrækkelig mængde natrium- chlorid til opløsning af neomycinsulfat, og e) den fremkomne blandings pH-værdi indstilles til 4,0-5,0, hvorhos de ovenfor angivne vægtprocenter er på basis af den 20 samlede vægt af den færdige salve eller lotion.

Ved denne udførelsesform fremstilles præparater, som har særlig gode kosmetiske egenskaber med hensyn til klarhed, konsistens og hudforenelighed.

Ved undersøgelse af præparatet fremstillet ved frem- 25 gangsmåden ifølge opfindelsen viser det sig, at neomycinet ikke er inaktiveret, og steroidet er desuden helt disponibelt.

Til forhindring af oxidation kan der til præparatet eventuelt sættes en lille mængde, f.eks. o,l vægtprocent, egnet antioxidant som f.eks. natriumbisulfit, og chelaterings-30 midler.

Den fremkomne gel er hovedsagelig klar og har en i alt væsentligt ensartet konsistens og er endvidere karakteriseret ved, at den er selv-konserverende, idet det ikke er nødvendigt at tilsætte de gængse konserveringsmidler, 35 som f.eks. parabener.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres nærmere i følgende eksempler.

' U3537 4 O Eksempel 1

Der fremstilles en klar gel ud fra følgende bestanddele :

Indhold i 5 vægtprocent_ Bestanddele_1000,00 g 0,025 1. p-methason-17-benzoat 0,2625 gx 0,35 2. neomycinsulfat USP, mængden bestem-

Cbase- mes efter analyse for den rene ba- form) seform, ca. 5,00 g 3. hydroxypropylmethylcellulose 15,00 g 4. propylenglycol USP 350,00 g 5. ethvlalkohol USP 166,67 g xx 6. polyethylenglycol 4000 USP 10,00 g 7. dinatriumsaltet af ethylendiamin- tetraeddikesyre USP 1,00 g ^ 8. natriumbisulfit USP 1,00 g 9. natriumclorid USP granulat 10,00 g 10. saltsyre 1 N ca. 3,00 ml 11. vand, renset USP til 1000,00 g x 5% overskud til oparbejdningstab.

20 xx 11% overskud til fremstillingstab.

Gelen fremstilles ved opløsning af β-methason-17-ben- zoat i alkoholen samt propylenglycol under anvendelse af et egnet blandingsapparat. Til denne blanding sættes hydroxy-25 propylmethylcellulose, og der omrøres, indtil methylcellulo-sen er vædet.

I en separat beholder blandes neomycinsulfat sammen med polyethylenglycol 4000, dinatriumsaltet af ethylen- diamintetraeddikesyre og natriumbisulfat og ca. 400 g vand.

30 Når opløsningen er komplet, sættes den til p-methason-17-ben-zoat-opløsningen. Natriumchloridet opløst i ca. 40 g. vand sættes til den fremkomne blanding. Under omrøring indstilles pH-værdien med saltsyre til 4,0-5,0, og der tilsættes tilstrækkelig vand til opnåelse af 1000 g. Der fås en klar gel 35 indeholdende 0,025 vægtprocent β-methason-17-benzoat og 0,35 vægtprocent neomycin.

5 143537 O Eksempel 2

Der gås frem som beskrevet 1 eksempel 1, idet β-me-thason-17-benzoat erstattes med fluocinolon-acetonid, og der fås ligeledes en klar gel.

5

Eksempel 3

Den ifølge eksempel 1 fremstillede gels biologiske aktivitet sammenlignes med en vandig opløsning af neomycin-sulfat. Den anvendte forsøgsmetode er agarplademetoden, idet ]_q der anvendes S. aureus ATCC 6538P som forsøgsorganisme. Følgende resultater opnås: Hæmnings- Neomycin- Hæmningszone base zone

Præparat (mm) (mcg/ml) (mm) 8 15---

Præparat ifølge eksempel 1 8,6 3.500 8,0

Placebo i.z. xx 3.000 7,8 x gennemsnit af to observationer.

20 xx ingen zone.

Det i ovennævnte forsøg anvendte placebo indeholder alle ingredienserne undtagen neomycin og p-methason-17-ben- zoat. Ovenstående resultater viser, at ved anvendelse af den her omhandlede fremgangsmåde bibeholder neomycinsulfatet 25 dets antimikrobielle aktivitet, idet hæmningszonen nærmer sig hæmningszonen for en vandig opløsning af neomycinsulfat.

Eksempel 4 2Q Til illustration af præparatets kliniske effektivi tet foretages dobbeltblindforsøg med 10 normale voksne personer. Præparat A indeholder 8-methason-17-benzoat i et kendt gelpræparat, og præparat B er fremstillet ved fremgangsmåden ifølge eksempel 1.

^ Præparaterne A og B påføres begge underarme på 10 patienter på vilkårlig måde, idet der foretages tre påføringer af hvert præparat på hver patient.

143537 6

O

Armene tildækkes derpå i 20 timer, og områderne bedømmes én time og otte timer efter fjernelse af dæklaget.

Blegning af et område, dvs. vasokonstriktion, betegnes som positiv, dvs. der er sket en absorption af ste-5 roidet. De opnåede resultater er som følger:

Samlet antal Antal med posi- påføringer tiv blegning 1 time 8 timer

Gel A 30 23 27 10 Gel B 30 19 24

Af ovenstående resultater fremgår det klart, at neomycinet i det ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede præparat ikke inaktiverer eller forstyrrer absorp-15 tionen af steroidet.

Claims (3)

143537 O Patentkrav.

1. Fremgangsmåde til fremstilling af en stabil, vandig klar, gelformig salve eller lotion indeholdende et steroid valgt blandt fluocinolon-acetonid og {3-methason-17-benzoat og et neomycinsalt valgt blandt neomycinsulfat og neomycin-chlorid, ved hvilken steroidet opløses i et glycolopløs-ningsmiddel og en alkohol, kendetegnet ved, at a) steroidet opløses i en blanding af fra ca. 20 til ca. 60 vægtprocent glycolopløsningsmiddel valgt blandt glycerol, ethylenglycol, propylen- 10 glycol og butylenglycol, og fra ca. 3 til ca. 25 vægtprocent alkohol valgt blandt ethylalko-hol og isopropylalkohol, b} til den under a) dannede opløsning sættes fra ca. 0,5 til ca. 5 vægtprocent cellulose valgt blandt hydroxypropylcellulose og hydroxypropyl-methylcellulose, c) til den under b) dannede blanding sættes en vandig opløsning af neomycinsaltet, hvorpå d) der tilsættes tilstrækkeligt natriumchlorid til 20 dannelse af en klar gel, og e) pH-vardien om nødvendigt indstilles til 4-5, hvorhos de ovenfor angivne vægtprocenter er på basis af den samlede vægt af den færdige salve eller lotion.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet 25 ved, at der anvendes 0,025 vægtprocent f3-methason-17-benzoat, beregnet på den samlede vægt af den færdige salve eller lotion.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at a) 0,025 vægtprocent p-methason-17-benzoat opløses 30 i ca. 15 vægtprocent ethanol og 35 vægtprocent propylenglycol, b) til opløsningen af steroidet sættes ca. 1,5 vægtprocent hydroxypropylmethylcellulose med en viskositet fra ca. 80 til ca. 120.000 cps, 35 c) i vand opløses ca. 0,35% neomycinbase i form af 0,5 vægtprocent neomycinsulfat i en opløsning indeholdende 1 vægtprocent polyethylenglycol 4000