JPH01163119A - 第四アンモニウムフルオリドを含む，少なくとも一種の単細胞生物を抑制または駆除する組成物，及びその塩の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は原生動物、微生物、バクテリア、生殖体、菌類
、酵母等の如き単細胞生物及びウィルスの抑制または駆
除に関する。更に詳しくは、本発明は人間用または獣医
用の薬剤学関係の局所避妊、抗生物質治療、防腐、真菌
症を含む性的感染症の治療、ウィルス性症況の治療の技
術分野または化粧の技術分野に関する。また本発明は表
面の殺菌の分野に於いて、または農業、例えば菌類及び
バクテリアの駆除に於いて有利に適用し得る。

単細胞生物を抑制し、または駆除する多くの物質が既に
知られており、これらは第四アンモニウム塩の如き表面
活性剤を含む。特に、ヘンズアルコニウムクロリド（ま
たはジメチルヘンシルアンモニウムクロリド）の如き第
四アンモニウムハライドが単独でまたはその他の活性成
分と組合せてこれらの用途に有利であることが知られて
いる（例えば、英国特許第１，５５４，６１５号、フラ
ンス特許第２，４３１．８５９号、同第２，４８３．１
７７号、同第２．３７９．５０８号、同第２，３８４．
４９７号、同第２，４５７，６４１号、同第２，５７３
，６２４号、同第２，４１８，２２１号、同第２、５６
２．８８８号、欧州特許第０．２４３，７１３号、同第
０．１７５．３３８号、同第０．１３２．９６３号、同
第０１１２７，１３１号、同第０．０９４．５６２号、
同第０．０７６．１３６号、同第０．０６８，３９９号
、同第０．０３７，５９３号、未公開の欧州特許出願第
８６／４０２，７１６．４　（１９８６年８月１２日出
願）及び国際特許出願Ｗ０８４１００，８７７及び同Ｗ
Ｏ８４１０２，６４９を参照のこと）。

更にまた、これらの用途及びその他の公知の用途に関し
て最も製造し易くしかも最良であると知られる第四アン
モニウムハライドがクロリド、ヨーシト、プロミド及び
クロロヨーシトであることが知られている（上記の特許
及びまたはフランス特許第２，００２，９４５号、同第
２．１８５．７１７号、同第２．２６７．０９２号、同
第２．３６６．２６０号、同第２，３６６．２６１号、
同第２，３９Ｌ９９１号、同第２，４１８，２２０号、
同第２．４１９，０２４号、同第２，４８２，０９０号
、同第２．５０５．３２５号、同第２，５１７，６７２
号、同第２，５６２，７９９号及び欧州特許第０．１９
１，２３６号を参照のこと）。

更に、従来技術は既にこれらの第四アンモニウム塩を製
造する多くの方法を提供したが、これらの方法は第四ア
ンモニウムハライドの中でクロリド及び／またはヨーシ
ト及び／またはプロミド及び／またはクロロヨーシトに
のみ直接適用し得る（上記特許及びまたフランス特許第
２，４７２．５５８号、同第２，０３３，０４４号及び
欧州特許第０．０９４，５５２号及び同第０．０１２，
２９６号を参照のこと）。

またアンモニウムフルオリド、その製造及び精製方法が
知られており（例えばフランス特許第２．２４４．７１
３号、同第２，２５３．７１０号及び欧州特許第０、０
０２．０１６号を参照のこと）、ペルフッ素化またはポ
リフッ素化第四アンモニウム塩も同様である（例えば、
フランス特許第２，０３８，４２１号、同第２．０５１
，０９５号、同第２．１５３．４８９号及び欧州特許第
０．０７３，７６０号、同第０．１００，４７８号、同
第０．１００．４１１号、同第０．１４９．１７２号を
参照のこと）。

更にイオン性フッ素は、任意にカチオン性第四アンモニ
ウム化合物と組合せて（フランス特許第１．４８６．６
７６号及び同第１，２９７，７０８号参照のこと）、歯
科用に於いて抗カリエス性につき公知である（例えば、
米国特許第４，４７３，５４７号、ＶＩＤＡＬ　ティク
ショナリイ（ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ）１９８５年５８２
頁、ｏ、ｖ、ｐ、。

パリ、′フリュー・モナル（ｆｌｕｏｒ　ｍｏｎａｌ）
　”を参照のこと）。これらの後者の文献に於いて、一
つの化合物及び同じ化合物中で一方に抗カリエス性につ
いて公知のフッ素を、他方に殺バクテリア性について知
られる表面活性剤四級アンモニウム塩を組合せる利点が
示されている。しかしながら、これらの線画みがき用の
出願中には、真の相乗作用は抗カリエス性または殺菌性
のいずれかに関し試験された第四アンモニウムフルオリ
ドについて何ら示されていない。

フランス特許第１　、２９７　、７０８号には、特にラ
ウリルベンジルジメチルアンモニウムフルオリド、この
フルオリドの製造方法及び縁由みがきに於けるその用途
が記載されている。この特許は第四アンモニウム化合物
の殺バクテリア効果及びフッ素の抗カリエス効果を教示
して−いる。しかしながら相乗効果はフッ素と第四アン
モニウム化合物の間に示されていない。

最後に、イタリア特許第１，１５３，５３０号には、炭
酸第四アンモニウムを調製し次いでこれらの炭酸塩から
カルボン酸より強い相当の酸とのアニオン交換により第
四アンモニウムハライドを調製する方法が記載されてい
る。しかしながら、この特許にはこの方法がフルオリド
の調製に如何に適用し得るかについては示されていない
。更に、この方法により得られた化合物は表面の殺菌用
及び工業用に好適であるが、これらは例えば化合物が高
純度でなければならない製薬組成物に於いて人間または
動物に直接使用できない。

先行技術のこの全般的な記載に関し、本発明は単細胞生
物を完全に抑制しまたは駆除し同時に有害な副作用を生
じないで生物、人間、動物、または植物に適用し得る組
成物を提供するという問題を提起する。実際には、副作
用（刺激、アレルギー、赤色斑点等）を生じることある
いは不充分な活性であることのいずれかを甘受しないで
第四アンモニウムハライドを用いてこのような組成物を
現時点で製造することは難かしいか不可能である。

その問題は特に塩化ベンズアルコニウム系の公知の殺精
子薬組成物、あるいはウィルスもしヘルペスの如きレト
ロウィルスもしくはエイズに応答性のＬＡＶを駆除する
組成物について生じる。

本発明は特に未公開の欧州特許出願第８６／４０２．７
１６．４号の主題である発明の改良に関する。

本願発明者らは、公知の第四アンモニウムハライドの中
で一般式 （式中、ＲはＣｌ１ＨＩ７〜ＣＩ　８Ｔｏ７の範囲であ
り得るアルキル基である）のヘンズアルコニウムフルオ
リドが単細胞生物の駆除または抑制の分野に於いて顕著
に良好で予期しない活性を与えることを示した。

特に、それらの結果はイオン性フッ素及びベンズアルコ
ニウムカチオン、特に未公開の欧州特許出願第８６／４
０２．７１６．４号またはフランス特許第１．２９７，
７０８号に記載されたベンズアルコニウムカチオンの公
知の夫々の性質に基いて予想し得たよりも著しく良好で
ある。

本発明は単細胞生物、原生動物、微生物、菌類、酵母、
ウィルス等の少くとも一種を１ＩＩＩ制または駆除する
組成物、更に詳しくは抗生物質組成物、殺ウィルス組成
物、殺菌組成物、殺バクテリア製薬組成物、性的感染症
を治療するために性器への適用が意図される組成物、局
所避妊組成物、特に殺精子組成物、化粧組成物もしくは
生体衛生用組成物、または人体もしくは表面の局所殺菌
用組成物であって、上記のペンズアルコニウムフルオリ
ドの少くとも一種を含むことを特徴とする上記組成物に
関する。Ｒ基はＣＩ□１（２５〜ＣＩ　４８２９のアル
キル基であることが好ましい。更に特別には、本発明は
人間または動物に使用可能なように充分精製された、こ
の種のペンズアルコニウムフルオリド０．０５重量％〜
７重世％、特に１重量％程度を含むことを特徴とするガ
レン製薬組成物に関する。

本発明の組成物はその組成物が意図される目的に従って
選ばれるその他の活性成分、特に抗生物質を前記のペン
ズアルコニウムフルオリドと組合せて含んでもよい。

同様に、本発明の組成物は前記のペンザルコニウムフル
オリドに加えて少くとも一種の金属フッ化物を含有する
ことが有利である。ペンザルコニウムフルオリド及び使
用される金属フッ化物の比率は、イオン性フッ素Ｆ−の
比率がベンザルコニウムの比率に対して変わることを可
能にする。本発明の組成物はフッ化リチウムを含有する
ことが好ましく、これは驚くべき程付加的な相乗効果を
もつことがわかった。

更に一般的に、本発明は前記のヘンズアルコニウムフル
オリドの少くとも一種を含むことを特徴とする医薬製品
に関する。基ＲはＣ１□■１□５〜ｃ＋　４Ｈ２９のア
ルキル基であることが好ましく、ペンズアルコニウムフ
ルオリドは０．２重量％〜１重世％の範囲の比率で存在
することが好ましい。

また本発明は本発明の組成物、更に特別には殺精子組成
物、全身に投与し得る抗生物質製薬組成物、抗生物質局
所組成物、殺バクテリア製薬組成物、ウィルス性症状、
特に皮膚及び性器のウィルス性症状を治療するのに意図
される局所組成物、ウィルスまたはレトロウィルス、特
にヘルペスまたはエイズに応答性のＬＡＶ　（または）
Ｉｎを駆除するのに意図される全身投与もしくは非経口
的投与し得る製薬組成物、または菌類による症状を治療
するのに意図される組成物を得るための一般弐Ｒ，Ｉ？
２Ｒ，ＲＮ”Ｆ−の第四アンモニウムフルオリドの少く
とも一種の適用に関する。好ましくは、基Ｒ１はベンジ
ル基を含み、Ｒ２及びＲ３はメチル基を含み、ＲはＣ［
ｌＨｌ　ｆｆ−Ｃ１８１’ｌ：１７のアルキル基であり
、その結果示される四級アンモニウムフルオリドは上記
のペンズアルコニウムフルオリドである。更に特別には
、ＲはＣ１□）ｌｚｓ〜Ｃ＋４■ｚｑの範囲のアルキル
基であることが好ましい。

また本発明は第四アンモニウムメチルカーボネートをア
ルコール中に可溶化されたフッ化水素酸と二酸化炭素の
ガスの発生が止むまで化学量論量で反応させ、ついで残
存アルコールを減圧下で蒸発により除去することを特徴
とする、人間または動物用の組成物に含まれるのに充分
純粋である固体またはペースト状塩の形態の第四アンモ
ニウムフルオリドの製造方法に関する。好ましくは、第
四アンモニウムメチルカーボネートはその黄褐色が消え
るまで石油エーテル中で加熱状態で洗浄することにより
予め精製され、ついで第四アンモニウムメチルカーボネ
ートは沈降が起った後分離される。アルコール中に可溶
化されたフッ化水素酸は４０％の濃度の水性溶液から空
気流でガス状のフッ化水素酸を置換しついでＱ　”Ｃで
アルコール中に可溶化することにより得られる。フッ化
水素酸はメタノール中に可溶化されることが好ましい。

アルコールの減圧下の蒸発は二段階、特にＬｏａｍの水
銀圧力（１，３３３２２４Ｘ　１０’Ｐａ）下の段階、
続いて０．０１ｍｍの水銀圧力（１，３３２２４Ｐａ）
下の段階で行なうことが好ましい。得られた第四アンモ
ニウムフルオリドはひき続いて石油エーテル中で加熱状
態で洗浄し続いて遠心分離で分離し減圧乾燥することに
より精製される。また得られた第四アンモニウムフルオ
リドをアセトン中に加熱状態で溶解し次いで徐々に冷却
しペースト状残渣を分離し減圧乾燥することにより精製
することが可能である。

本発明の製造方法は上記のペンズアルコニウムフルオリ
ドの製造に有利に適用し得る。この方法は人間または動
物用の組成物、特に！！ｉ！薬組成物に使用し得る極め
て純粋な塩を得ることを可能にする。フッ化水素酸と一
緒に使用されるベンズアルコニウムメチルカーボネート
は相当する第三アミン及びジメチルカーボネートからイ
タリア特許第１．１５３，５３０号に教示されるように
得られてもよい。

ＣＩ２ペンズアルコニウムフルオリドの一＋１゛告の−
ｉＪ！側− Ｃ１□ジメチルベンジルアンモニウムメチルカーボネー
）　３　ｋｇを、メタノール中に可溶化された１、２５
　ＮのＨＦ　６．３βで処理する。

二酸化炭素の強い発生が起こる。反応の終了時に、ｐＨ
は５〜６である。メタノールを減圧下に蒸発した後、黄
褐色の半透明のペースト状物質が得られる。

このペースト状物質の精製は加熱状態のアセトン中で半
透明物質を加熱状態で溶解することにより行なう。徐々
に冷却した後、ペースト状残渣を分離し次いで減圧下で
残存溶媒が除去される。

得られたペンズアルコニウムフルオリドの純度は、特定
電極によるＦ−イオンの分析及び第四アンモニウムのＩ
ＩＰＬｃ　（高圧液体クロマトグラフィー）分析により
測定される。この実施例に於いて、得られた生成物の純
度は９９％であった。

狗事■喝と伴’Ｌ　’ｌ　９■ヱ弓夕（１四≦レヒ欠ム
１）し１史融点に加熱されたＣ＋□ジメチルベンジルア
ンモニウムメチルカーボネート１ｋｇを石油エーテルで
洗浄し減圧下に乾燥する。

ついで、これを溶融状態でメタノール中の１．５ＮのＩ
ＩＦ　２．７６＃と反応させる。二酸化炭素の強い発生
が起こる。反応の終了時に、ｐＨは５〜６である。

メタノールの減圧下の蒸発の後に、黄褐色半透明のペー
スト状物質が得られる。精製は加熱状態のアセトン中で
半透明の物質を加熱状態で溶解することにより行なわれ
る。徐々に冷却した後、ペースト状残渣を分離しついで
減圧下で残存溶媒を除去する。

前記の実施例と同じ方法に従って測定された生成物の純
度は９９％であった。

ＣＩ４ペンズアルコニウムフルオリドの一１告の−を五 Ｃ１□ジメチルベンジルアンモニウムカーボネートをＣ
Ｉ４ジメチルベンジルアンモニウムカーボネートに置換
して前記の２つの実施例と同じ製造方法を使用した。

また得られたペンズアルコニウムフルオＩＪ　ｌ’は黄
褐色のペースト状物質の形態をとる。

精製後、純度は夫々９８％及び９９％であった。

上記のようにして製造されたペンズアルコニウムフルオ
リドは、それらの活性を測定し得る下記の試験に使用さ
れた。

特にことわらない限り、使用した方法論は欧州特許出願
第８６／４０２，４１６．４号（１９８６年８月１２日
出廓）に既に記載されたものである。この欧州特許出願
の教示は下記に知られるものと思われる。

゛　　１１：　　　での、　　の２Ｌ五舌性ＩＰＰＦ　
（インターナショナル・ブランド・パレンソッド・フェ
デレーション（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｐｌａｎ
−ｎｅｄ　Ｐａｒｅｎｔｈｏｏｄ　Ｆｅｄｅｒａｔｉｏ
ｎ））規格に従うサンダース・クラマー（ＳＡＮＤＥＲ
５ＣＲＡＭＥＲ）試験を行なってペンズアルコニウムフ
ルオリドの最小■止濃度を測定した。これにより０．０
０２％ζこ相当する２０■／２のＣＩ２ペンズアルコニ
ウムフルオリドの最小阻止濃度（ＭＩＣ）が得られた。

この値は０．０６３％であるベンズアルコニウムクロリ
ド単独のＭＩＣｌ及び０．００３％である１　ｎ　／　
ｍｌの濃度のＦ−アニオンの存在下のベンズアルコニウ
ムクロリドの旧Ｃと比較される。従って、観察されるよ
うに、ヘンズアルコニウムフルオリドはペンズアルコニ
ウｌ、クロリド単独より高い活性を示し、またフルオリ
ドアニオンＦ−１例えばフッ化ナトリウムの形態のフル
オリドアニオンとベンズアルコニウムクロリドとの組合
せよりも高い・活性を示す。

同じ条件下で、ＩＩ■／βの濃度のフッ化ナトリウムの
存在下のペンズアルコニウムフルオリドは０．００１８
％に相当する１８■／ｌの旧Ｃを有する。

この旧Ｃは１■／ｐの濃度のフッ化リチウムの存在下で
は０．００１５％に相当する１５■／ｌに低下する。

ｂ蛮　−六　れるｉ゛　　ガレン−＋１１の′−並この
生体外試験は、活性成分としてベンズアルコニウムクロ
リド単独、またはフッ化ナトリウムの形態のフルオリド
アニオンＦ−０，４５重量％と一緒のベンズアルコニウ
ムクロリド、またはペンザルコニウムフルオリドを含む
ガレン製剤について行なわれた。生体内条件の真の値か
らの試験管内シミュレーション（抽出、可溶化等）後に
ＭＩＣが測定される。ついでＩＰＰＦのサンダース・ク
ラマー試験が試験管内で行なわれる。得られた結果は以
下の表に要約される。

従って、ペンズアルコニウムフルオリドはペンズアルコ
ニウクロリドの最小阻止濃度よりも極めて低くしかもＦ
−アニオンの存在下のベンズアルコニウムクロリドの最
小阻止濃度よりも低い最小阻止濃度を有していることが
観察される。それ故、驚くべき相乗効果はペンズアルコ
ニウムフルオリドによる。

バ１１１１１　　・・される″ 殺菌活性がＡＰＮＯＲ規格Ｔ７２−２０１に従って３つ
のカビの菌株について試験された。３つのカビの菌株は
以下のとおりであった。

−アスベルギＪレスベルシカラー（八ｓｐｅｒｇｉｌ　
ｌｕｓｖｅｒｓｉｃｏｌｏｒ）ＣＮＣＭ　１１８７　７
９、−クラドスポリウムクラドスポリオイデス（Ｃ１ａ
ｄｏ−ｓｐｏｒｉｕｍ　ｃｌａｄｏｓｐｏｒｉｏｉｄｅ
ｓ）ＣＮＣＭ　１１８５−７９−ペニシリウムウイルコ
スムバラエテイシロビウム（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ　
ｖｉｒｒｕｃｏｓｕｍ　ｖａｒｉｅｔｙ　ｃｙｌｏｐｉ
ｕｍ）ＣＮ（：Ｍ　１１８６−７９゜ また酵母菌株カンジダアルビカンス（ＡＴＣＣ２０９１
）ＣＮＣＭ　１１８０−７９について試験が行なわれた
。

試験は２０℃で１５分間の接触時間で行なわれた。

二種の試験が行なわれた。第一の試験はベンズアルコニ
ウムクロリド単独の殺菌活性をペンズアルコニウムフル
オリド単独と比較し、第二の試験はフッ化リチウム及び
防腐剤カソン（ＫＡＴＨＯＮ）　（登録商標）と組合さ
れたベンズアルコニウムクロリドの殺菌活性をフッ化リ
チウム及び同じ防腐剤カソン（登録商標）と組合された
ペンズアルコニウムフルオリドの殺菌活性と比較する。

カソン（登録商標）はローム・アンド・ハース・カンバ
ニイ（Ｒ）ＩＯＭ　ＡＮＤ　）ＩＡ５５　ＣＯＭＰＡＮ
Ｙ）　（米国）力）ら市販される公知の防腐剤であり、
二つのイソチアゾリン、即ち５−クロロ−２−メチル−
４−イソチアゾリン−３−オン及び２−メチル−４−イ
ソチアゾリン−３−オン（ＩＵＰＡＣ命名法）の混合物
からなる。結果は以下の表に要約される。

従って、ペンズアルコニウムフルオリドとフッ化リチウ
ム及び防腐剤カソン（登録商標）との組合せは幾つかの
場合に於いてペンズアルコニウムクロリドとフッ化リチ
ウム及び同じ防腐剤カソン（登録商標）との組合せより
も良好であることが観察される。

ベンズアルコニウムクロリド及びペンズアルコニウムフ
ルオリド単独または０．９６■／βの濃度のフッ化リチ
ウムの存在下の活性が病院源から由来する黒色アスペル
ギルスの野生型菌株について試験された。結果は以下の
とおりである。

る活性 試験は淋菌、トリコモナス、クラミジア、カードネレラ
（Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａ）及びデュクレーズバチルス
（Ｄｕｃｒｅｙ’ｓ　ｂａｃｉｌｌｕｓ）の菌株につい
て行なわれた。得られた結果は下記の表に要約される。

従って、最小阻止濃度の著しい減少がペンズアルコニウ
ムフルオリドについて観察される。

試験１号５　”を１準　　に矢する″′バクテリアＵこ
の試験はＡＦＮＯＲ規格ＮＦＴ　７２−１５０（１９８
１年３月）に従って行なわれた。使用した中和剤は以下
のとおりであった。トウィーン（Ｔｗｅｅｎ）　８０３
％（Ｖ　／　Ｖ）及びレシチン０．３％（Ｍ／Ｖ）この
媒体のｐＨは７．２であった。得られた結果は下記の表
に要約される。

この場合に於いても、著しい改良がペンザルコニウムフ
ルオリドについて観察される。

拭駄１号亙 ベンズアルコニウムクロリド及びヘンズアルコニウムフ
ルオリドの、単独または０．９６ｍｇ／ｆｆの’１Ｍｉ
度のフッ化リチウムの存在下または０．９６ｕ■／βの
濃度のフッ化リチウム及び０．４７ｍｇ／／２の濃度の
カソン（登録商標）防腐剤の存在下の活性が、プラスミ
ドベニシリナーゼを生成するマルチレジスタンド（ｍｕ
ｌｔｉ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）の大腸菌の８０の野生型
菌株について試験された。

ＭＩＣはＦ、カタラン（ＣＡＴＡＬＡＮ）教授、Ｐ、セ
ドノウイ（ＳＥＤＮＡＯＵＩ）教授、八、ミロハノビノ
ク（ＭＩＬＯＶＡＮＯ−ＶＩＣ）教授ら（インスティチ
ュトＡ、フルニエ（Ｉｎｓｔｉ−ｔｕｔ、八、ＦＯＵＲ
ＮＩＥＲ）　、パリ）により記載された方法論に従って
測定された。

結果は下記のとおりである。

試ぶり牡引工 種々の評判の殺バクテリア活性成分または市販の防腐薬
に対する緑膿菌の抵抗性が水の硬度及び蛋白質の有無に
ついて検討された。同じ試験が純粋なペンズアルコニウ
ムフルオリドについて行なわれた。

使用した方法論は濃度及び使用条件に関し製造業者の推
奨に従って希釈された製品を用いるＡＦＮＯＲ規格Ｔ７
２−１５０により定められたものである。

メルクリルロリュレ（Ｍｅｒｃｒｙｌ　Ｌａｕｒｙｌｅ
’）　はラボラドアール・ラハズ（Ｌａｂｏｒａｔｏｉ
ｒｅｓ　ＬＡＢＡＺ）　（パリ、フランス）により市販
される起泡剤溶液である。

クレゾールは三つの異性体フェノール、即ちオルト、メ
タ及びパラ、Ｃ７Ｉ■［ＩＯｌに与えられた名称であり
フェノールの直接同族体、、　ｌｏ−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ３
である。

ソリュバクテル（Ｓｏｌｕｂａｃｔｅｒ）はラボラドア
ール・イノセラ（Ｌａｂｏｒａｔｏｉｒｅ　ｌＮＮ０Ｔ
ＨＥＲ＾）（アルコル、フランス）により市販される起
泡剤溶液を称する登録商標である。

イビスプラン（Ｈｉｂｉｓｐｒｉｎｔ）は、ＩＣｌ−フ
ァーマ（ＰＩＩＡＲＭ八）（セルギイ、フランス）によ
り市販されるアルコール セラプロン（Ｃｅｔａｖｌｏｎ）は、ＩＣＩ−ファーマ
（ｐＨ−ＡＲＭＡ）　（セルシイ、フランス）により市
販される防腐薬溶液である。

エクソメダン（Ｈｅｘｏｍｅｄ　ｉｎｅ）はセラブリッ
クス（ＴＩＩＥＲＡＰＬＩＸ）Ｓ．Ａ　（パリ、フラン
ス）により市販される消泡剤溶液（ｎｏｎ−ｆｏａｍｉ
ｎｇ　ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を称する登録商標である。

下記の表に於いて、Ｒは抵抗性（コロニーの成長が観察
された）を表わし、Ｓは感受性（コロニーの有意な成長
が観察されなかった）を表わし、Ｐ“は蛋白質が溶媒に
添加されたことを意味し、Ｐ−は溶媒が蛋白質を含まな
いことを意味する。

この試験はセファデクス（ＳＥＰＩＩ八ＤＥＸへＬＨ　
２０によるゲルろ過性に従って行なわれた。

使用した防腐薬は粉末としてのＣＩ４ベンズアルコニウ
ムクロリド、結晶としてのＣ１□ヘンズアルコニウムフ
ルオリド及び粉末としてのフッ化リチウムであった。幾
何比率２の一連希釈物を滅菌の二回蒸留水中で調製し、
１　ｍｇ　／βまたは１．７■／βの濃度のフッ化リチ
ウムを添加してまたは添加せずにベンズアルコニウムク
ロリド及びペンズアルコニウムフルオリドの１０　、　
３０　、　５０　、　８０　、　１００．　２００及び
５００■／βについて試験を行なった。

使用した細胞培養物はＤＭ［ＥＦＩ培地（ＥＵＲＯＢＩ
Ｏ）に保持されたＶＥＲＯ細胞（菌株ＡＴＣＣ　ＣＣＬ
　８１）であり、これらには５％の胎児の子牛血清及び
抗生物質（５０■／　ｍｌのストレプトマイシン及び２
００．０００μ／βのペニシリン）を添加した。

試験ウィルスはセービン（ＳＡＢＴＮ）型１ポリオウイ
ルスであった。これはルー（ＲＯＵＸ）皿中のνＥＲＯ
細胞で培養された。感染力価の測定はワイシャク（Ｗ　
Ｙ　Ｓ　ＩＩ　Ａ　Ｋ　）及びデトレ（ＤＥＴＲＥ）の
変換表を用いてリード（ＲＶ！．ＥＤ）及びムエンチ（
ＭＵＥＮＣｌｌ）の方法に従って行なった。

試験は三段階、すなわち第一の場所では防腐薬の細胞毒
性の闇値の測定、ついで防腐薬で処理された細胞の感染
を展開する能力の研究、及び最後にこれら防腐薬の殺ウ
イルス効果の測定について行なった。

１−防腐薬の細胞毒性の闇値の測定 殺ウイルス効果を調べる前に、ろ過の前後の細胞毒性に
応答性の防腐薬の希釈を調べる必要がある。

ろ過の前に、ＶＥＲＯ細胞を９６個のウェルの限外ろ過
プレートで培養する。ついで防腐薬は細胞ローン（ｌａ
ｗｎｓ）について１つの低下（ｄｅｐｒｅｓｓ　１ｏｎ
）当り０．１　ｒｎｌ及び１回の希釈当り８つの低下と
いう基準の幾何比率で次第に希釈して配置される。細胞
及び殺ウイルス物質の希釈物は３７℃で１時間接触され
、ついで防腐薬物質は除去され血清を含まない培地によ
り置換される。４８時間の培養後にＬＤ、（培養細胞に
悪影響を及ぼさない防腐薬の希釈）を計算することが可
能である。

ろ過の後に、セファデックスＬＨ２０ゲルの懸濁物３０
ｍ１がろ過装置に導入される。この操作に続いて遠心分
離し、ついで防腐薬の溶液がセフデクス力ラムで２ｍｌ
基準で付着される。ＬＤ、）の測定前に、更に遠心分離
が行なわれる。

２−防腐剤で処理された細胞のウィルス感染を展開する
能力 ＶＥＲＯ細胞が９６個のウェルのマイクロプレートで培
養される。防腐薬はそのＬＤ、で使用され一時間接触さ
れ、ついでポリオウィルスの１０倍希釈物を増すことに
より置換される。１時間の接触後に、ウィルスの懸濁液
が除去され血清を含まない培地により置換される。３７
℃で４８時間の培養後に、細胞変性効果の測定が行なわ
れる。

３−防腐薬の殺ウイルス活性の測定 使用した防腐薬の投与量は全て、明らかに上記の細胞毒
性の闇値よりも少ない。ウィルスＮ、Ｅｙ液及び防腐薬
の等容量を含む混合物から、３０分、６０分、１２０分
及び１８０分にｌ　ｍｌが取り出される。

ついで試料はセファデクスカラムに付着され、その後遠
心分離される。並行して、防腐薬を含まない対照のウィ
ルス懸濁物が同じ条件で処理される。

結果は下記の表に示される。

口ＫＣ：ベンズアルコニウムクロリド ＢＫＦ：ベンズアルコニウムフルオリドＬｉＦ　：ツノ
化すチウム ＰＦＵ　＝ブラック形成ｍ位（ＰＦＵ／ｍｇ接触時間に
関して、ゲルろ過後のポリオウィルスに対する防腐薬の
殺ウイルス活性 従ってウィルス／防腐薬の接触時間に関する殺ウイルス
活性は、使用した全ての濃度について得らた結果、すな
わちウィルス阻止が環境保護局（Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎ
Ｌａｌ　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ　Ａｇｅｎｃｙ）により
要求されるもの（ＳＳ、ブロック（ＢＬＯＣＫ）著”Ｄ
ｉｓｉｎｆｅｃｔｉｏｎ。

５ｔｅｒｉｌｉｚａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｐｒｅｓｅｒｖ
ａｔｉｏｎ　”リー（Ｌｅａ）及びフエビガー（Ｆｅｂ
ｉｇｅｒ）　ｋｍ集、フィラデルフィア、米国、１９７
７年を参照のこと）と等しいかまたは一層良好であるこ
とを示す。

ベンズアルコニウムクロリドは３０分の接触で０．０１
％の濃度で活性である。同様のことがペンズアルコニウ
ムフルオリドに云える。しかしながら、０．００８５％
及び０．００８２％のような一層低い濃度でばつ・イル
ス阻止はペンズアルコニウムフルオリドに関しては１２
０分から先に認められるが、一方ペンズアルコニウムク
ロリドの場合は少くとも１８０分待つ必要がある。

跋肢且号１　Ｍ仰犯馴幻ζ＆４洗グ土火ム盾且ベンズア
ルコニウムフルオリドの殺ウイルス活性がＡＦＮＯＲ規
格Ｔ７２−１８０に従って測定された。

以下の結果が得られた。

１、ｆＦ＋２単純性庖疹ウィルスに対して局所避妊に於
ける用途に関する本発明の好ましいガレン製薬形態は以
下のとおりである。

・ペッサリー ペンズアルコニウムフルオリド　　　　１．００％賦形
剤二半合成グリセリドまたはココアバター、またはゼラ
チン、グリセリン及び精製水、酸化防止剤、防腐薬。

・クリーム： ペンズアルコニウムフルオリド　　　　１．００％　　
・賦形剤：蒸留水または精製水、湿潤薬、ゲル化剤、乳
化剤、安定剤、酸化防止剤、防腐薬。

（粘度に応じて可変の比率で配分される）ｐｌ＋　　４
．５〜６．５（好ましくはクエン酸）・外囲」Ｕ脣ε軟
清済１ ペンズアルコニウムフルオリド　　　　１．００％　　
・賦形剤：蒸留水または精製水、乳化剤、脂肪型の賦形
剤（ワセリン、ラノリン、ラノワセリン、ステアロワセ
リン）、安定剤、酸化防止剤、防腐薬。（粘度に応じて
可変の比率で配分される）ｐＨ４，５〜６．５（好まし
くはクエン酸）。

・ゼリー： ペンズアルコニウムフルオリド　　　　１．００％賦形
剤：カチオン性表面活性剤洗剤と相容性のセルロースの
可溶性誘４体、ア留水または精製水、グリセリン、ソル
ビトール、酸化防止剤、防腐薬。（粘度に応じて可変の
比率で配分される） ｐＨ４，５〜６．５（好ましくはクエン酸）。

・可溶性フィルム ペンズアルコニウムフルオリド　　　　１．００％賦形
剤：ポリビニルアルコール、グリセリン、ソルビトール
、プロピレングリコール、蒸留水または精製水、酸化防
止剤。

ｐ）！　　４．５〜６．５（好ましくはクエン酸）。　
−・錠−」 ペンズアルコニウムフルオリド　錠剤当り２０ｍｇ賦形
剤：ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、セルロー
ス、殿粉、クエン酸、重炭酸ナトリウム。

・ヨ」またはペースト多ヒの人Ｊ　けんベンズアルコニ
ウムクロリド　　　　２　％賦形剤：第四アンモニウム
化合物（例えばベタイン型またはアミノベタイン型の両
性表面活性剤）と相容性の起泡製品及び湿潤製品、緩和
薬、安定剤、酸化防止剤、防腐薬。

ｐ＋＋　　４．５〜６．５（好ましくはクエン酸）・理
潜」Ｕ旧１液 ヘンズアルコニウムフルオリド　　　　０．４０％賦形
剤：蒸留水または精製水、エタノール、酸化防止剤、グ
リセリン、ソルビトール、防腐薬。

ｐＨ４，５〜６．５（好ましくはクエン酸）。

・−されるべき？穴ン ペンズアルコニウムフルオリド　　　　１０％賦形剤：
蒸留水または精製水、エタノール、酸化防止剤、グリセ
リン、ソルビトール、防Ｅ’Ｊ。

ｐＨ４，５〜６．５（好ましくはクエン酸）。

ペンズアルコニウムフルオリドをフッ化リチウムと組合
せる好ましいガレン製薬形態は以下のとおりである。

ＬｉＦ　　　　　　　　　　　　０．５５％賦形剤：乳
化剤、カソン（登録商標）の如き防腐剤、精製水、香料
１００％とするのに充分な量。

−獲ユ：ぴクリームと同じ処方 賦形剤：セルロースの可溶性誘導体、グリセリン、カソ
ン（商標登録）の如き防腐剤、精製水、香料１００％と
するのに充分な量。

−パッド二上記のクリームで含浸されたちのＬｉＦ　　
　　　　　　　　　　　　０．０１０ｇ賦形剤：重炭酸
ナトリウム、クエン酸、コロイドシリカ、セルロース、
ステアリン酸マグネシウム、ラクトース１錠剤とするの
に充分な量。

−’ｉｉＴ””　’ｙ　−１−：クリームと同じ処方賦
形剤：ポリビニルアルコール、グリセリン、カソン（登
録商標）の如き防腐剤、精製水１００％とするのに充分
な量。

ＬｉＦ　　　　　　　　　　　　０．０１０ｇ賦形剤二
半合成グリセリド、カソン（登録商標）の如き防腐剤１
ペツサリーとするのに充分な量。

防腐薬、抗生物質治療等の分野に於ける、及び特にＳＴ
Ｄの駆除に於ける本発明の適用。

例えば防腐薬による皮膚科学及び性病学に於ける適用の
ための本発明の好ましいガレン製薬形態は以下のとおり
である。

・クリーム　びミルク ペンズアルコニウムフルオリド　　　　１．００％賦形
剤：蒸留水または精製水、湿潤薬、乳化剤、安定剤、酸
化防止剤、防腐薬（粘度に応じて可変の比率で配分され
る） ｐＨ４，５〜６．５（好ましくはクエン酸）・五」ｊｕ
はと脛！ ペンズアルコニウムフルオリド　　　　１．００％賦形
剤：蒸留水または精製水、乳化剤、脂肪型の賦形剤（ワ
セリン、ラノリン、ラノワセリン、ステアロワセリン）
、安定剤、酸化防止剤、防腐薬（粘度に応じて可変の比
率で配分される）ｐＨ７１，５〜６．５（好ましくはク
エン酸）・バー〉ピまたはペーストｆの入し ベンズアルコニウムフルオリド　１．８〜２．０％賦形
剤：第四アンモニウム化合物（例えばベタイン型または
アミノベタイン型の両性表面活性剤）と相容性である起
泡製品及び湿潤製品、皮膚軟化薬、安定剤、酸化防止剤
、防腐薬、クエン酸ｐＨ調節剤。

・痘−敗 ペンズアルコニウムフルオリド　　　　１．００％賦形
剤：蒸留水または精製水、エタノール、酸化防止剤、グ
リセリン、ソルビトール、防腐薬。

ｐ＋＋　　４．５〜６，５（好ましくはクエン酸）以下
のグレン製薬形態が皮膚科学的な局所防腐薬（皮膚、粘
膜等）により（例えば暗黙の制限なしに）使用し得る。

一−妃泡主バー（ＦＯΔ旧ＮＧ　ＢＡＲ）ペンズアルコ
ニウムフルオリド　　　　１．８％ＬｉＦ　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　Ｏ，０４％ＮａＦ　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　１．５％賦形剤：起泡
性合成塩基、カソン（登録商標）の如き防腐剤、精製水
、香料１００％とするのに充分な量。

一起誦辻しジニヌ」− 賦形剤がペーストとして処方される以外は起泡性バーと
同じ処方。

一温久肘海滑（ｍｏｉｓｔｕｒｉｚｉｎ　＞クリームヘ
ンズアルコニウムフルオリド　　　　０．１８％ＬｉＦ
　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｏ，０４％Ｎａ
Ｆ　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．８％賦形
剤；乳化剤、湿気付与性成分、麦芽油、せ扁桃油、液体
パラフィン、カソン（登録商標）の如き防腐剤、精製水
１００％とするのに充分な量。例えば局所抗生物質によ
る皮膚科学に於ける適用のための本発明の好ましいガレ
ン製薬形態は以下のとおりである。

・傳−液 エリスロマイシン主Ｎ　　　　　　　　　４　　％ペン
ズアルコニウムフルオリド　０．２％〜０．８％賦形剤
：エチルアルコール、プロピレングリコール、蒸留水。

聾り火 エリスロマイシン主薬　　　　　　　　４　％ペンズア
ルコニウムフルオリド　０．２％〜０．８％賦形剤：エ
チルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、蒸留
水、グリセリン。

・歓糞 ネオマイシン主薬　　　　　　　　　　０．３５％ペン
ズアルコニウムフルオリド　０．２％〜０．８％または
バシトラシン　　　　　　　５０，０００１０％ペンズ
アルコニウムフルオリド　０．２％〜０．８％またはオ
キシテトラサイクリン塩酸塩　３　％ペンズアルコニウ
ムフルオリド　０．２％〜０．８％またはオーレオマイ
シン塩酸塩　　　　３　％ペンズアルコニウムフルオリ
ド　０．２％〜０．８％賦形剤；ワセリン、液体パラフ
ィン、ラノリン。

・クリーム ソフラマイシンスルフエート　　　　　　２．５％ペン
ズアルコニウムノルオリド　０．２％〜０．８％賦形剤
：プロピレングリコール、ポリオキシエチレングリコー
ル、蒸留水。

例えば局所抗生物質による、耳鼻咽喉科学に於ける適用
のための本発明の好ましい態様は以下のとおりである。

・飯ｌＪ１赳 オーレオマイシン　　　　　　　　　　１　％ペンズア
ルコニウムフルオリド　０．２％〜０．８％またはオキ
シテサラサイタリン　　　　０．５０％ヘンベンルコニ
ウムフルオリド　０．２％〜０．５％賦形剤：ワセリン
、液体パラフィン、ラノリン。

・鼻玉盗斂 ソフラマイシンスルフエート１．２５％ベンズアルコニ
ウムフルオリド　０．５０％〜１％賦形剤：蒸留水、ク
エン酸、塩化ナトリウム。

殺菌の分野に於ける本発明の適用。

この分野は接触殺バクテリア製品による床、表面、’Ａ
Ｍ等の処理に関する。

この用途に関する本発明の好ましい態様は以下のとおり
である。

美容業に於ける本発明の適用。

美容業に於ける本発明の好ましい態様は以下のとおりで
ある。

以下のガレン製薬形態が美容業に提供され得る；クレー
ム、ミルク、軟膏、溶液、起泡剤浴、合成石けん、シャ
ンプー、個人用衛生ローション及び殺菌ローション。

賦形剤の処方は製薬的な提示についてのものと同じであ
るが、ペンズアルコニウムフルオリドの濃度は異なるで
あろう。

これらの濃度はつぎのとおりである。リンス化（ｒｉｎ
ｓｅｄ）製品（合成石けん型）については１．８％〜２
％、非リンス化製品については０．１％〜０．２％。ま
た薬品または天然源の活性成分が、美容業に許容される
濃度および投与量でこれらの処方に関与してもよい。

クリーム及びミルクは水に希釈される、水性の連続相（
水中油エマルションまたは油中水エマルション）または
加熱状態のペーストであってもよい。

手引きとして暗黙の制限なしに例示される種々の賦形剤
は以下の製品に相当する。

・ンＨ潤薬：グリセロール、プロピレングリコールジエ
チレングリコール、ポリオキシエチレングリコール。

・乳化剤ニステアリン酸ナトリウム、密ろう、ソルビト
ールエステル、ポリオキシエチレングリコールエステル
、脂肪アルコール、トリエタノールアミン−ラノリン、
トウィーン（Ｔｗｅｅｎ）、グリコールステアレート及
びポリグリコール。

・安定剤：クリコールステアレート、セチルアルコール
アルギネート、ペクチン、ゴム、ポリオール脂肪エステ
ル、セルロースの可溶性エステル。

・酸化防止剤：酒石酸、クエン酸及びアスコルビン酸。

・防腐薬：ナトリウム塩その他の形態のホウ酸、安息香
酸、バラ安息香酸、及びそれらのメチルエステルもしく
はプロピルエステル。

・ｐＨ：これらの処方の全ては４．５〜６．５のｐＨ値
で特に有効である。この範囲を得るために、クエン酸が
主に使用される。

手続補正書（方式） １．事件の表示 昭和６３年特許願第２３２７２６号 ２、発明の名称 第四アンモニウムフルオリドを含む、少なくとも一種の
単細胞生物を抑制または駆除する組成物、及びその塩の
製造方法 ３、補正をする者 事件との関係　　　特許出願人 名称　アトランティックファーマシューティ力ルプロダ
クツリミティド ４、代理人 住所　〒１０５東京部港区虎ノ門−丁目８番１０号６、
補正の対象 （１）願書の「出願人の代表者」の欄 （２）委任状 （３）明細書 ７、補正の内容 ＋１１　（２＋　　別紙の通り （３）明細書の浄書（内容に変更なし）８、添附書類の
目録

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ＲはＣ＿８Ｈ＿１＿７〜Ｃ＿１＿８Ｈ＿３＿７
   の範囲であり得るアルキル基である〕 の第四アンモニウム塩の少くとも一種を含むことを特徴
   とする、原生動物、微生物、バクテリア、生殖体、菌類
   、酵母、ウィルス等の如き単細胞生物の少くとも一種を
   抑制または駆除する組成物。 ２、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ＲはＣ＿８Ｈ＿１＿７〜Ｃ＿１＿８Ｈ＿３＿７
   の範囲であり得るアルキル基である〕の第四アンモニウ
   ム塩の少くとも一種を含むことを特徴とする、抗生物質
   組成物。 ３、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ＲはＣ＿８Ｈ＿１＿７〜Ｃ＿１＿８Ｈ＿３＿７
   の範囲であり得るアルキル基である〕の第四アンモニウ
   ム塩の少くとも一種を含むことを特徴とする殺ウィルス
   組成物。 ４、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ＲはＣ＿８Ｈ＿１＿７〜Ｃ＿１＿８Ｈ＿３＿７
   の範囲であり得るアルキル基である〕の第四アンモニウ
   ム塩の少くとも一種を含むことを特徴とする、殺菌組成
   物。 ５、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ＲはＣ＿８Ｈ＿１＿７〜Ｃ＿１＿８Ｈ＿３＿７
   の範囲であり得るアルキル基である〕の第四アンモニウ
   ム塩の少くとも一種を含むことを特徴とする、殺バクテ
   リア製薬組成物。 ６、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ＲはＣ＿８Ｈ＿１＿７〜Ｃ＿１＿８Ｈ＿３＿７
   の範囲であり得るアルキル基である〕の第四アンモニウ
   ム塩の少くとも一種を含むことを特徴とする、性的感染
   症を治療するために性器に適用することが意図される組
   成物。 ７、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ＲはＣ＿８Ｈ＿１＿７〜Ｃ＿１＿８Ｈ＿３＿７
   の範囲であり得るアルキル基である〕の第四アンモニウ
   ム塩の少くとも一種を含むことを特徴とする、局所避妊
   組成物、特に殺精子組成物。 ８、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ＲはＣ＿８Ｈ＿１＿７〜Ｃ＿１＿８Ｈ＿３＿７
   の範囲であり得るアルキル基である〕の第四アンモニウ
   ム塩の少くとも一種を含むことを特徴とする、人体また
   は表面の局所殺菌用組成物。 ９、ＲがＣ＿１＿２Ｈ＿２＿５〜Ｃ＿１＿４Ｈ＿２＿９
   であることを特徴とする請求項１〜８のいずれか一項記
   載の組成物。 １０、人間または動物に使用し得るように充分精製され
   た、この種の第四アンモニウム塩０．０５重量％〜７重
   量％、特に１重量％程度を含有することを特徴とする、
   請求項１〜９のいずれか一項記載のガレン製薬組成物。 １１、組成物が意図される目的に従って選ばれるその他
   の活性成分、特に抗生物質を第四アンモニウムフルオリ
   ドと組合せて含むことを特徴とする、請求項１〜１０の
   いずれか一項記載の組成物。 １２、少くとも一種の金属フッ化物を更に含むことを特
   徴とする、請求項１〜１１のいずれか一項記載の組成物
   。 １３、フッ化リチウムを含むことを特徴とする、請求項
   １２記載の組成物。 １４、カソン（ＫＡＴＨＯＮ、登録商標）の如き防腐剤
   を更に含むことを特徴とする、請求項１２または１３記
   載の組成物。 １５、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ＲはＣ＿８Ｈ＿１＿７〜Ｃ＿１＿８Ｈ＿３＿７
   の範囲であり得るアルキル基である〕の第四アンモニウ
   ム塩の少くとも一種を含むことを特徴とする、医薬品。 １６、ＲがＣ＿１＿２Ｈ＿２＿５〜Ｃ＿１＿４Ｈ＿２＿
   ９であることを特徴とする、医薬品。 １７、第四アンモニウムフルオリド０．２重量％〜１重
   量％を含むことを特徴とする、請求項１５または１６記
   載の医薬品。 １８、殺精子組成物を得るための、 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の第四アンモニウムフルオリドの少くとも一種の適用。 １９、全身投与し得る抗生物質製薬組成物を得るための
   、 一般式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ の第四アンモニウムフルオリドの少くとも一種の適用。 ２０、抗生物質局所組成物を得るための、 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の第四アンモニウムフルオリドの少くとも一種の適用。 ２１、殺バクテリア製薬組成物を得るための、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の第四アンモニウムフルオリドの少くとも一種の適用。 ２２、ウィルス性症状、特に皮膚及び性器のウィルス性
   症状の治療用の局所組成物を得るための、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の第四アンモニウムフルオリドの少くとも一種の適用。 ２３、ウィルスまたはレトロウイルス、特にヘルペス及
   びエイズに応答性のＬＡＶ（またはＨＩＶ）を駆除する
   のに意図される全身投与または非経口的投与し得る製薬
   組成物を得るための、 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の第四アンモニウムフルオリドの少くとも一種の適用 ２４、菌による症状の治療用組成物を得るための、一般
   式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の第四アンモニウムフルオリドの少くとも一種の適用。 ２５、性的感染症の治療用組成物を得るための、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の第四アンモニウムフルオリドの少くとも一種の適用。 ２６、Ｒ＿１がベンジル基を含み、Ｒ＿２及びＲ＿３が
   メチル基を含み、ＲがＣ＿１＿８Ｈ＿１＿７〜Ｃ＿１＿
   ８Ｈ＿３＿７のアルキル基であることを特徴とする、請
   求項１８〜２５のいずれか一項記載の適用。 ２７、ＲがＣ＿１＿２Ｈ＿２＿５〜Ｃ＿１＿４Ｈ＿２＿
   ９であることを特徴とする、請求項１８〜２６のいずれ
   か一項記載の適用。 ２８、第四アンモニウムメチルカーボネートをアルコー
   ル中に可溶化されたフッ化水素酸と二酸化炭素のガスの
   発生が止むまで化学量論量で反応させ、ついで残存アル
   コールを減圧下で蒸発により除去することを特徴とする
   、人間または動物用組成物中に含まれるのに充分純粋で
   ある固体もしくはペースト状の塩の形態の第四アンモニ
   ウムフルオリドの製造方法。 ２９、第四アンモニウムメチルカーボネートがその黄色
   が消えるまで石油エーテル中で加熱状態で洗浄すること
   により予め精製され、ついで沈降が起った後に第四アン
   モニウムメチルカーボネートが分離されることを特徴と
   する、請求項２８記載の方法。 ３０、アルコール中に可溶化されたフッ化水素酸が４０
   ％濃度の水性溶液からガス状のフッ化水素酸を空気流で
   置換し、ついで０℃でアルコール中に可溶化することに
   より得られることを特徴とする、請求項２８または２９
   記載の方法。 ３１、フッ化水素酸がメタノール中に可溶化されること
   を特徴とする請求項２８〜３０のいずれか一項記載の方
   法。 ３２、減圧下のアルコールの蒸発が二段階、特に１０ｍ
   ｍの水銀（１．３１６×１０＾４Ｐａ）の段階続いて０
   ．０１ｍｍの水銀（１３．１６Ｐａ）の段階で行なわれ
   ることを特徴とする、請求項２８〜３１のいずれか一項
   記載の方法。 ３３、得られた第四アンモニウムフルオリドが石油エー
   テル中で加熱状態で洗浄しついで遠心分離で分離し減圧
   下に乾燥することによりひき続いて精製されることを特
   徴とする、請求項２８〜３２のいずれか一項記載の方法
   。 ３４、得られた第四アンモニウムフルオリドがアセトン
   中に加熱状態で溶解し、ついで徐々に冷却し、ペースト
   状残渣を分離しついで減圧下に乾燥することによりひき
   続いて精製されることを特徴とする、請求項２８〜３３
   のいずれか一項記載の方法。