JP2634871B2 - 第四アンモニウムフルオリドを含む，少なくとも一種の単細胞生物を抑制または駆除する組成物，及びその塩の製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は原生動物、微生物、バクテリア、生殖体、菌
類、酵母等の如き単細胞生物及びウイルスの抑制または
駆除に関する。更に詳しくは、本発明は人間用または獣
医用の薬剤学関係の局所避妊、抗生物質治療、防腐、真
菌症を含う性的感染症の治療、ウイルス性症況の治療の
技術分野または化粧の技術分野に関する。また本発明は
表面の殺菌の分野に於いて、または農業、例えば菌類及
びバクテリアの駆除に於いて有利に適用し得る。

単細胞生物を抑制し、または駆除する多くの物質が既
に知られており、これらは第四アンモニウム塩の如き表
面活性剤を含む。特に、ベンズアルコニウムクロリド
（またはジメチルベンジルアンモニウムクロリド）の如
き第四アンモニウムハライドが単独でまたはその他の活
性成分と組合せてこれら用途に有利であることをが知ら
れている（例えば、英国特許第1,554,615号、フランス
特許第2,431,859号、同第2,483,177号、同第2,379,508
号、同第2,384,497号、同第2,457,641号、同第2,573,62
4号、同第2,418,221号、同第2,562,888号、欧州特許第
0,243,713号、同第0,175,338号、同第0,132,963号、同
第0,127,131号、同第0,094,562号、同第0,076,136号、
同第0,068,399号、同第0,037,593号、未公開の欧州特許
出願第86/402,716.4（1986年12日出願）及び国際特許出
願WO84/00,877及び同WO84/02,649を参照のこと）。

更にまた、これらの用途及びその他の公知の用途に関
して最も製造し易くしかも最良であると知られる第四ア
ンモニウムハライドがクロリド、ヨージド、ブロミド及
びクロロヨージドであることが知られている（上記の特
許及びまたはフランス特許第2,002,945号、同第2,185,7
17号、同第2,267,092号、同第2,366,260号、同第2,366,
261号、同第2,391,991号、同第2,418,220号、同第2,41
9,024号、同第2,482,090号、同第2,505,325号、同第2,5
17,672号、同第2,562,799号及び欧州特許第0,191,236号
を参照のこと）。

更に、従来技術は既にこれらの第四アンモニウム塩を
製造する多くの方法を提供したが、これらの方法は第四
アンモニウムハライドの中でクロリド及び／またはヨー
ジド及び／またはブロミド及び／またはクロロヨージド
にのみ直接適用し得る（上記特許及びまたフランス特許
第2,472,558号、同第2,033,044号及び欧州特許第0,094,
552号及び同第0,012,296号を参照のこと）。

またアンモニウムフルオリド、その製造及び精製方法
が知られており、（例えばフランス特許第2,244,713
号、同第2,253,710号及び欧州特許第0,002,016号を参照
のこと）、ペルフッ素化またはポリフッ素化第四アンモ
ニウム塩も同様である（例えば、フランス特許第2,038,
421号、同第2,051,095号、同第2,153,489号及び欧州特
許第0,073,760号、同第0,100,478号、同第0,100,477
号、同第0,149,172号を参照のこと）。

更にイオン性フッ素は、任意にカチオン性第四アンモ
ニウム化合物と組合せて（フランス特許第1,486,676号
及び同第1,297,708号参照のこと）、歯科用に於いて抗
カリエス性につき公知である（例えば、米国特許第4,47
3,547号、VIDALディクショナリィ（dictionary）1985年
582頁、O.V.P.,パリ、“フリュー・モナル（fluor mona
l）”を参照のこと）。これらの後者の文献に於いて、
一つの化合物及び同じ化合物中で一方に抗カリエス性に
ついて公知のフッ素を、他方に殺バクテリア性について
知られる表面活性剤四級アンモニウム塩を組合せる利点
が示されている。しかしながら、これらの練歯みがき用
の出願中には、真の相乗作用は抗カリエス性または殺菌
性のいずれかに関し試験された第四アンモニウムフルオ
リドについて何ら示されていない。

フランス特許第1,297,708号には、特にラウリルベン
ジルジメチルアンモニウムフルオリド、このフルオリド
の製造方法及び練歯みがきに於けるその用途が記載され
ている。この特許は第四アンモニウム化合物の殺バクテ
リア効果及びフッ素の抗カリエス効果を教示している。
しかしながら相乗効果はフッ素と第四アンモニウム化合
物の間に示されていない。

最後に、イタリア特許第1,153,530号には、炭酸第四
アンモニウムを調製し次いでこれらの炭酸塩からカルボ
ン酸より相当の酸とのアニオン交換により第四アンモニ
ウムハライドを調製する方法が記載されている。しかし
ながら、この特許にはこの方法がフルオリドの調製に如
何に適用し得るかについては示されていない。更に、こ
の方法により得られた化合物は表面の殺菌用及び工業用
に好適であるが、これらは例えば化合物が高純度でなけ
ればならない製薬組成物に於いて人間または動物に直接
使用できない。

先行技術のこの全般的な記載に関し、本発明は単細胞
生物を完全に抑制しまたは駆除し同時に有害な副作用を
生じないで生物、人間、動物、または植物に適用し得る
組成物を提供するという問題を提起する。実際には、副
作用（刺激、アレルギー、赤色斑点等）を生じることあ
るいは不充分な活性であることのいずれかを甘受しない
で第四アンモニウムハライドを用いてこのような組成物
を現時点で製造することは難かしいか不可能である。そ
の問題は特に塩化ベンズアルコニウム系の公知の殺精子
薬組成物、あるいはウイルスもしヘルペスの如きレトロ
ウイルスもしくはエイズに応答性のLAVを駆除する組成
物について生じる。

本発明は特に未公開の欧州特許出願第86/402,716.4号
の主題である発明の改良に関する。

本願発明者らは、公知の第四アンモニウムハライドの
中で一般式 （式中、ＲはC₈H₁₇〜C₁₈H₃₇の範囲であり得るアルキル
基である）のベンズアルコニウムフルオリドが単細胞生
物の駆除または抑制の分野に於いて顕著に良好で予期し
ない活性を与えることを示した。

特に、それらの結果はイオン性フッ素及びベンズアル
コニウムカチオン、特に未公開の欧州特許出願第86/40
2,716.4号またはフランス特許第1,297,708号に記載され
たベンズアルコニウムカチオンの公知の夫々の性質に基
いて予想し得たよりも著しく良好である。

本発明は単細胞生物、原生動物、微生物、菌類、酵
母、ウイルス等の少くとも一種を抑制または駆除する組
成物、更に詳しくは抗生物質組成物、殺ウイルス組成
物、殺菌組成物、殺バクテリア製薬組成物、性的感染症
を治療するために性器への適用が意図される組成物、局
所避妊組成物、特に殺精子組成物、化粧組成物もしくは
生体衛生用組成物、または人体もしくは表面の局所殺菌
用組成物であって、上記のベンズアルコニウムフルオリ
ドの少くとも一種を含むことを特徴とする上記組成物に
関する。Ｒ基はC₁₂H₂₅〜C₁₄H₂₉のアルキル基であること
が好ましい。更に特別には、本発明は人間または動物に
使用可能なように充分精製された、この種のベンズアル
コニウムフルオリド0.05重量％〜７重量％、特に１重量
％程度を含むことを特徴とするガレン製薬組成物に関す
る。

本発明の組成物はその組成物が意図される目的に従っ
て選ばれるその他の活性成分、特に抗生物質を前記のベ
ンズアルコニウムフルオリドと組合せて含んでもよい。

同様に、本発明の組成物は前記のベンザルコニウムフ
ルオリドに加えて少くとも一種の金属フッ化物を含有す
ることが有利である。ベンザルコニウムフルオリド及び
使用される金属フッ化物の比率は、イオン性フッ素F^-の
比率がベンザルコニウムの比率に対して変わることを可
能にする。本発明の組成物はフッ化リチウムを含有する
ことが好ましく、これは驚くべき程付加的な相乗効果を
もつことがわかった。

更に一般的に、本発明は前記のベンズアルコニウムフ
ルオリドの少くとも一種を含むことを特徴とする医薬製
品に関する。基ＲはC₁₂H₂₅〜C₁₄H₂₉のアルキル基である
ことが好ましく、ベンズアルコニウムフルオリドは0.2
重量％〜１重量％の範囲の比率で存在することが好まし
い。

また本発明は本発明の組成物、更に特別には殺精子組
成物、全身に投与し得る抗生物質製薬組成物、抗生物質
局所組成物、殺バクテリア製薬組成物、ウイルス性症
状、特に皮膚及び性器のウイルス性症状を治療するのに
意図される局所組成物、ウイルスまたはレトロウイル
ス、特にヘルペスまたはエイズに応答性のLAV（またはH
IV）を駆除するのに意図される全身投与もしくは非経口
的投与し得る製薬組成物、または菌類による症状を治療
するのに意図される組成物を得るための一般式R₁R₂R₃RN
⁺F^-の第四アンモニウムフルオリドの少くとも一種の適
用に関する。好ましくは、基R₁はベンジル基を含み、R₂
及びR₃はメチル基を含み、ＲはC₈H₁₇〜C₁₈H₃₇のアルキ
ル基であり、その結果示される四級アンモニウムフルオ
リドは上記のヘンズアルコニウムフルオリドである。更
に特別には、ＲはC₁₂H₂₅〜C₁₄H₂₉の範囲のアルキル基で
あることが好ましい。

また本発明は第四アンモニウムメチルカーボネートを
アルコール中に可溶化されたフッ化水素酸と二酸化炭素
のガスの発生が止むまで化学量論量で反応させ、ついで
残存アルコールを減圧下で蒸発により除去することを特
徴とする、人間または動物用の組成物に含まれるのに充
分純粋である固体またはペースト状塩の形態の第四アン
モニウムフルオリドの製造方法に関する。好ましくは、
第四アンモニウムメチルカーボネートはその黄褐色が消
えるまで石油エーテル中で加熱状態で洗浄することによ
り予め精製され、ついで第四アンモニウムメチルカーボ
ネートは沈降が起った後分離される。アルコール中に可
溶化されたフッ化水素酸は40％の濃度の水性溶液から空
気流でガス状のフッ化水素酸を置換しついで０℃でアル
コール中に可溶化することにより得られる。フッ素水素
酸はメタノール中に可溶化されることが好ましい。アル
コールの減圧下の蒸発は二段階、特に10mmの水銀圧力
（1.333224×10³Pa）下の段階、続いて0.01mmの水銀圧
力（1.33224Pa）下の段階で行なうことが好ましい。得
られた第四アンモニウムフルオリドはひき続いて石油エ
ーテル中で加熱状態で洗浄し続いて遠心分離で分離し減
圧乾燥することにより精製される。また得られた第四ア
ンモニウムフルオリドをアセトン中に加熱状態で溶解し
次いで徐々に冷却しペースト状残渣を分離し減圧乾燥す
ることにより精製することが可能である。

本発明の製造方法は上記のベンズアルコニウムフルオ
リドの製造に有利に適用し得る。この方法は人間または
動物用の組成物、特に製薬組成物に使用し得る極めて純
粋な塩を得ることを可能にする。フッ化水素酸と一緒に
使用されるベンズアルコニウムメチルカーボネートは相
当する第三アミン／及びジメチルカーボネートからイタ
リア特許第1,153,530号に教示されるように得られても
よい。

C₁₂ベンズアルコニウムフルオリドの製造の実施例 C₁₂ジメチルベンジルアンモニウムメチルカーボネー
ト3kgを、メタノール中に可溶化された1.25NのHF6.3
で処理する。₁₂ ベンズアルコニウムフルオリドの製造の実施例 二酸化炭素の強い発生が起こる。反応の終了時に、pH
は５〜６である。メタノールを減圧下に蒸発した後、黄
褐色の半透明のペースト状物質が得られる。

このペースト状物質の精製は加熱状態のアセトン中で
半透明物質を加熱状態で溶解することにより行なう。徐
々に冷却した後、ペースト状残渣を分離し次いで減圧下
で残存溶媒が除去される。

得られたベンズアルコニウムフルオリドの純度は、特
定電極によるF^-イオンの分析及び第四アンモニウムのHP
LC（高圧液体クロマトグラフィー）分析により測定され
る。この実施例に於いて、得られた生成物の純度は99％
であった。

前精製を伴なうC₁₂ベンズアルコニウムフルオリドの製
造の実施例 融点に加熱されたC₁₂ジメチルベンジルアンモニウム
メチルカーボネート1kgを石油エーテルで洗浄し減圧下
に乾燥する。

ついで、これを溶融状態でメタノール中の1.5NのHF2.
76と反応させる。二酸化炭素の強い発生が起こる。反
応の終了時に、pHは５〜６である。メタノールの減圧下
の蒸発の後に、黄褐色半透明のペースト状物質が得られ
る。精製は加熱状態のアセトン中で半透明の物質を加熱
状態で溶解することにより行なわれる。徐々に冷却した
後、ペースト状残渣を分離しついで減圧下で残存溶媒が
除去する。

前記の実施例と同じ方法に従って測定された生成物の
純度は99％であった。

C₁₄ベンズアルコニウムフルオリドの製造の実施例 C₁₂ジメチルベンジルアンモニウムメチルカーボネー
トをC₁₄ジメチルベンジルアンモニウムカーボネートに
置換して前記の２つの実施例と同じ製造方法を使用し
た。

また得られたベンズアルコニウムフルオリドは黄褐色
のペースト状物質の形態をとる。

精製後、純度は夫々98％及び99％であった。

上記のようにして製造されたベンズアルコニウムフル
オリドは、それらの活性を測定し得る下記の試験に使用
された。

特にことわらない限り、使用した方法論は欧州特許出
願第86/402,416.4号（1986年８月12日出願）に既に記載
されたものである。この欧州特許出願の教示は下記に知
られるものと思われる。

試験番号1:生体外での組成物の殺精子活性 IPPF〔インターナショナル・プランド・パレンソッド
・フェデレーション（International Plan−ned Parent
hood Federation）〕規格に従うサンダース・クラマー
（SANDERS CRAMER）試験を行なってベンズルアルコニウ
ムフルオリドの最小阻止濃度を測定した。これにより0.
002％に相当する20mg/のC₁₂ベンズアルコニウムフル
オリドの最小阻止濃度（MIC）が得られた。この値は0.0
63％であるベンズアルコニウムクロリド単独のMIC、及
び0.003％である１μg/mlの濃度のF_-アニオンの存在下
のベンズアルコニウムクロリドのMICと比較される。従
って、観察されるように、ベンズアルコニウムフルオリ
ドはベンズアルコニウムクロリド単独より高い活性を示
し、またフルオリドアニオンF^-、例えばフッ化ナトリウ
ムの形態のフルオリドアニオンとベンズアルコニウムク
ロリドとの組合せよりも高い活性を示す。

同じ条件下で、1mg/の濃度のフッ化ナトリウムの存
在下のベンズアルコニウムフルオリドは0.0018％に相当
する18mg/のMICを有する。このMICは1mg/の濃度の
フッ化リチウムの存在下では0.0015％に相当する15mg/
に低下する。

試験番号２ 比較される殺精子ガレン製剤の活性 この生体外試験は、活性成分としてベンズアルコニウ
ムクロリド単独、またはフッ化ナトリウムの形態のフル
オリドアニオンF^-0.45重量％と一緒のベンズアルコニウ
ムクロリド、またはベンザルコニウムフルオリドを含む
ガレン製剤について行なわれた。生体内条件の真の値か
らの試験管内シミュレーション（抽出、可溶化等）後に
MICが測定される。ついでIPPFのサンダース・クライマ
ー試験が試験管内で行なわれる。得られた結合は以下の
表に要約される。

従って、ベンズアルコニウムフルオリドはベンズアル
コニウクロリドの最小阻止濃度よりも極めて低くしかも
F^-アニオンの存在下のベンズアルコニウムクロリドの最
小阻止濃度よりも低い最小阻止濃度を有していることが
観察される。それ故、驚くべき相乗効果はベンズアルコ
ニウムフルオリドによる。

試験番号３ 比較される殺菌活性 殺菌活性がAFNOR規格T72−201に従って３つのカビの
菌株について試験された。３つのガビの菌株は以下のと
おりであった。

−アルペルギルスベルシカラー（Aspergillusversicolo
r）CNCM1187−79、 −クラドスポリウムクラドスポリオイデス（Clado−spo
rium cladosporioides）CNCM1185−79 −ペニシリウムウイルコスムバラエティシロピウム（Pe
nicillium virrucosum variety cylopium）CNCM1186−7
9。

また酵母菌株カンジダアルビカンス（ATCC 2091）CNC
M1180−79について試験が行なわれた。

試験は20℃で15分間の接触時間で行なわれた。

二種の試験が行なわれた。第一の試験はベンズアルコ
ニウムクロリド単独の殺菌活性をベンズアルコニウムフ
ルオリド単独と比較し、第二の試験はフッ化リチウム及
び防腐剤カソン（KATHON）（登録商標）と組合されたベ
ンズアルコニウムクロリドの殺菌活性をフッ化リチウム
及び同じ防腐剤カソン（登録商標）と組合されたベンズ
アルコニウムフルオリドの殺菌活性と比較する。

カソン（登録商標）はローム・アンド・ハース・カン
パニィ（RHOM AND HASS COMPANY）（米国）から市販さ
れる公知の防腐剤であり、二つのイソチアゾリン、即ち
５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オ
ン及び２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オン（IU
PAC命名法）の混合物からなる。結果は以下の表に要約
される。

従って、ベンズアルコニウムフルオリドとフッ化リチ
ウム及び防腐剤カソン（登録商標）との組合せは幾つか
の場合に於いてベンズアルコニウムクロリドとフッ化リ
チウム及び同じ防腐剤カソン（登録商標）との組合せよ
りも良好であることが観察される。

ベンズアルコニウムクロリド及びベンズアルコニウム
フルオリド単独または0.96mg/の濃度のフッ化リチウ
ムの存在下の活性が病院源から由来する黒色アスペルギ
ルスの野生型菌株について試験された。結果は以下のと
おりである。

試験番号4:性的感染症に応答性の病源体に対する活性 試験は淋菌、トリコモナス、クラミジア、カードネレ
ラ（Gardnerella）及びデュクレーズバチルス（Ducrey
‘s bacillus）の菌株について行なわれた。得られた結
果は下記の表に要約される。

従って、最小阻止濃度の著しい現象がベンズアルコニ
ウムフルオリドにつて観察される。

試験番号5:標準菌株に関する殺バクテリア活性 この試験はAFNOR規格NFT72−150（1981年３月）に従
って行なわれた。使用した中和剤は以下のとおりであっ
た。トウィーン（Tween）80 3％（V/V）及びレシチン0.
3％（M/V）この媒体のpHは7.2であった。得られた結果
は下記の表に要約される。

この場合に於いても、著しい改良がベンザルコニウム
フルオリドについて観察される。

試験番号６ ベンズアルコニウムクロリド及びベンズアルコニウム
フルオリドの、単独または0.96mg/の濃度のフッ化リ
チウムの存在下または0.96mg/の濃度のフッ化リチウ
ム及び0.47mg/の濃度のカソン（登録商標）防腐剤の
存在下の活性が、プラスミドペニシリナーゼを生成する
マルチレジスタント（multi−resistant）の大腸菌の80
の野生型菌株について試験された。

MICはF.カタラン（CATALAN）教授、P.セドノウイ（SE
DNAOUI）教授、A.ミロバノビック（MILOVANO−VIC）教
授ら（インスティチュトA.フルニエ（Insti−tut.A.FOU
RNIER）、パリ）により記載された方法論に従って測定
された。

結果は下記のとおりである。

試験番号７ 種々の評判の殺バクテリア活性成分または市販の防腐
薬に対する緑膿菌の抵抗性が水の硬度及び蛋白質の有無
について検討された。同じ試験が純粋なベンズアルコニ
ウムフルオリドについて行なわれた。

使用した方法論は濃度及び使用条件に関し製造業者の
推奨に従って希釈された製品を用いるAFNOR規格T72−15
0により定められたものである。

メルクリルロリュレ（Mercryl Lauryle‘）はラボラ
トアール・ラバズ（Laboratoires LABAZ）（パリ、フラ
ンス）により市販される起泡剤溶液である。

クレゾールは三つの異性体フェノール、即ちオルト、
メタ及びパラ、C₇H₈O、に与えられた名称でありフェノ
ールの直接同族体、HO−C₆H₄−CH₃である。

ソリュバクテル（Solubacter）はラボラトアール・イ
ノセラ（Laboratoire INNOTHERA）（アルコル、フラン
ス）により市販される起泡剤溶液を称する登録商標であ
る。

イビスプラン（Hibisprint）は、ICI−ファーマ（PHA
RMA）（セルギイ、フランス）により市販されるアルコ
ール溶液である。

セタブロン（Cetavlon）は、ICI−ファーマ（PH−ARM
A）（セルジイ、フランス）により市販される防腐薬溶
液である。

エクソメダン（Hexomedine）はセラプリックス（THER
APLIX）S.A（パリ、フランス）により市販される消泡剤
溶液（non−foaming solution）を称する登録商標であ
る。

下記の表に於いて、Ｒは抵抗性（コロニーの成長が観
察された）を表わし、Ｓは感受性（コロニーの有意な成
長が観察されなかった）を表わし、P⁺は蛋白質が溶媒に
添加されたことを意味し、P^-は溶媒が蛋白質を含まない
ことを意味する。

試験番号８ 殺ウイルス活性 この試験はセファデクス（SEPHADEX）LH20によるゲル
ろ過法に従って行なわれた。

使用した防腐薬は粉末としてのC₁₄ベンズアルコニウ
ムクロリド、結晶としてのC₁₂ベンズアルコニウムフル
オリド及び粉末としてのフッ化リチウムであった。幾何
比率２の一連希釈物を滅菌の二回蒸留水中で調製し、1m
g/または1.7mg/の濃度のフッ化リチウムを添加して
または添加せずにベンズアルコニウムクロリド及びベン
ズアルコニウムフルオリドの10,30,50,80,100,200及び5
00mg/について試験を行なった。

使用した細胞培養物はDMEM培地（EUROBIO）に保持さ
れたVERO細胞（菌株ATCC CCL 81）であり、これらには
５％の胎児の子牛血清及び抗生物質（50mg/mlのストレ
プトマイシン及び200,000μ／のペニリシン）を添加
した。

試験ウイルスはセービン（SABIN）型１ポリオウイル
スであった。これはルー（ROUX）皿中のVERO細胞で培養
された。感染力価の測定はワイシャク（WYSHAK）及びデ
トレ（DETRE）の変換表を用いてリード（REED）及びム
エンチ（MUENCH）の方法に従って行なった。

試験は三段階、すなわち第一の場所では防腐薬の細胞
毒性の閾値の測定、ついで防腐薬で処理された細胞の感
染を展開する能力の研究、及び最後にこれら防腐薬の殺
ウイルス効果の測定について行なった。

１−防腐薬の細胞毒性の閾値の測定 殺ウイルス効果を調べる前に、ろ過の前後の細胞毒性
に応答性の防腐薬の希釈を調べる必要がある。

ろ過の前に、VERO細胞を96個のウェルの限外ろ過プレ
ートで培養する。ついで防腐薬は細胞ローン（lawns）
について１つの低下（depression）当り0.1ml及び１回
の希釈当り８つの低下という基準の幾何比率で次第に希
釈して配置される。細胞及び殺ウイルス物質の希釈物は
37℃で１時間接触され、ついで防腐薬物質は除去され血
清を含まない培地により置換される。48時間の培養後に
LD₀（培養細胞に悪影響を及ぼさない防腐薬の希釈）を
計算することが可能である。

ろ過の後に、セファデックスLH 20ゲルの懸濁物30ml
がろ過装置に導入される。この操作に続いて遠心分離
し、ついで防腐薬の溶液がセァデックスカラムで2ml基
準で付着される。LD₀の測定前に、更に遠心分離が行な
われる。

２−防腐剤で処理された細胞のウイルス感染を展開する
能力 VERO細胞が96個のウェルのマイクロプレートで培養さ
れる。防腐薬はそのLD₀で使用され一時間接触され、つ
いでポリオウイルスの10培希釈物を増すことにより置換
される。１時間の接触後に、ウイルスの懸濁液が除去さ
れ血清を含まない培地により置換される。37℃で48時間
の培養後に、細胞変性効果の測定が行なわれる。

３−防腐薬の殺ウイルス活性の測定 使用した防腐薬の投与量は、全て、明らかに上記の細
胞毒性の閾値よりも少ない。ウイルス懸濁液及び防腐薬
の等容量を含む混合物から、30分、60分、120分及び180
分に1mlが取り出される。ついで試料はセファデクスカ
ラムに付着され、その後遠心分離される。並行して、防
腐薬を含まない対照のウイルス懸濁物が同じ条件で処理
される。結果は下記の表に示される。

BKC:ベンズアルコニウムクロリド BKF:ベンズアルコニウムフルオリド LiF:フッ化リチウム PFU＝プラック形成単位（PFU/ml） 接触時間に関して、ゲルろ過後のポリオウイルスに対す
る防腐薬の殺ウイルス活性 従ってウイルス／防腐薬の接触時間に関する殺ウイル
ス活性は、使用した全ての濃度について得られた結果、
すなわちウイルス阻止が環境保護局（Environmental Pr
otection Agency）により要求されるもの（SS.ブロック
（BLOCK）著“Disinfection,sterilization and preser
vation"リー（Lea）及びフェビガー（Febiger）編集、
フィラデルフィア、米国、1977年を参照のこと）と等し
いかまたは一層良好であることを示す。

ベンズアルコニウムクロリドは30分の接触で0.01％の
濃度で活性である。同様のことがベンズアルコニウムフ
ルオリドに云える。しかしながら、0.0085％及び0.0082
％のような一層低い濃度ではウイルス阻止はベンズアル
コニウムフルオリドに関しては120分から先に認められ
るが、一方ベンズアルコニウムクロリドの場合は少くと
も180分待つ必要がある。

試験番号９ AFNOR規格による殺ウイルス活性 ベンズアルコニウムフルオリドの殺ウイルス活性がAF
NOR規格T72−180に従って測定された。以下の結果が得
られた。

局所避妊に於ける用途に関する本発明の好ましいガレ
ン製薬形態は以下のとおりである。

・ペッサリー ベンズアルコニウムフルオリド 1.00％ 賦形剤：半合成グリセリドまたはココアバター、または
ゼラチン、グリセリン及び精製水、酸化防止剤、防腐
薬。

・クリーム： ベンズアルコニウムフルオリド 1.00％ 賦形剤：蒸留水または精製水、湿潤薬、ゲル化剤、乳化
剤、安定剤、酸化防止剤、防腐薬。（粘度に応じて可変
の比率で配分される） pH 4.5〜6.5（好ましくはクエン酸） ・外用薬及び軟膏剤 ベンズアルコニウムフルオリド 1.00％ 賦形剤：蒸留水または精製水、乳化剤、脂肪型の賦形剤
（ワセリン、ラノリン、ラノワセリン、ステアロワセリ
ン）、安定剤、酸化防止剤、防腐薬。（粘度に応じて可
変の比率で配分される） pH 4.5〜6.5（好ましくはクエン酸）。

・ゼリー： ベンズアルコニウムフルオリド 1.00％ 賦形剤：カチオン性表面活性剤洗剤と相容性のセルロー
スの可溶性誘導体、蒸留水または精製水、グリセリン、
ソルビトール、酸化防止剤、防腐薬。（粘度に応じて可
変の比率で配分される） pH 4.5〜6.5（好ましくはクエン酸）。

・可溶性フィルム ベンズアルコニウムフルオリド 1.00％ 賦形剤：ポリビニルアルコール、グ pH 4.5〜6.5（好ましくはクエン酸）。

・錠 剤 ベンズアルコニウムフルオリド 錠剤当り20mg 賦形剤：ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、セル
ロース、澱粉、クエン酸、重炭酸ナトリウム。

・バー形態またはペースト形態の合成石けん ベンズアルコニウムフルオリド ２ ％ 賦形剤：第四アンモニウム化合物（例えばベタイン型ま
たはアミノベタイン型の両性表面活性剤）と相容性の起
泡製品及び湿潤製品、緩和薬、安定剤、酸化防止剤、防
腐薬。

pH 4.5〜6.5（好ましくはクエン酸） ・即時使用溶液 ベンズアルコニウムフルオリド 0.40％ 賦形剤：蒸留水または精製水、エタノール、酸化防止
剤、グリセリン、ソルビトール、防腐薬。

pH 4.5〜6.5（好ましくはクエン酸）。

・希釈されるべき溶液 ベンズアルコニウムフルオリド 10％ 賦形剤： pH 4.5〜6.5（好ましくはクエン酸）。

ベンズアルコニウムフルオリドをフッ化リチウムと組
合せる好ましいガレン製薬形態は以下のとおりである。

−クリーム：ベンズアルコニウムフルオリド 0.80％ LiF 0.55％ 賦形剤；乳化剤、カソン（登録商標）の如き防腐剤、精
製水、香料100％とするのに充分な量。

−ゼリー：クリームと同じ処方 賦形剤：セルロースの可溶性誘導体、グリセリン、カソ
ン（商標登録）の如き防腐剤、精製水、香料100％とす
るのに充分な量。

−パッド：上記のクリームで含浸されたもの −錠 剤：ベンズアルコニウムフルオリド 0.016g LiF 0.010g 賦形剤：重炭酸ナトリウム、クエン酸、コロイドシリ
カ、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ラクトー
ス１錠剤とするのに充分な量。

−可溶性シート：クリームと同じ処方 賦形剤：ポリビニルアルコール、グリセリン、カソン
（登録商標）の如き防腐剤、精製水100％とするのに充
分な量。

−ペッサリー：ベンズアルコニウムフルオリド 0.015g LiF 0.010g 賦形剤：半合成グリセリド、カソン（登録商標）の如き
防腐剤１ペッサリーとするのに充分な量。

防腐薬、抗生物質治療等の分野に於ける、及び特にST
Dの駆除に於ける本発明の適用。

例えば防腐薬による皮膚科学及び性病学に於ける適用
のための本発明の好ましいガレン製薬形態は以下のとお
りである。

・クリーム及びミルク ベンズアルコニウムフルオリド 1.00％ 賦形剤：蒸留水または精製水、湿潤薬、乳化剤、安定
剤、酸化防止剤、防腐薬（粘度に応じて可変の比率で配
分される） pH 4.5〜6.5（好ましくはクエン酸） ・外用薬及び軟膏 ベンズアルコニウムフルオリド 1.00％ 賦形剤：蒸留水または精製水、乳化剤、脂肪型の賦形剤
（ワセリン、ラノリン、ラノワセリン、ステアロワセリ
ン）、安定剤、酸化防止剤、防腐薬（粘度に応じて可変
の比率で配分される） pH 4.5〜6.5（好ましくはクエン酸） ・バー形態またはペースト形態の合成石けん ベンズアルコニウムフルオリド 1.8〜2.0％ 賦形剤：第四アンモニウム化合物（例えばベタイン型ま
たはアミノベタイン型の両性表面活性剤）と相容性であ
る起泡製品及び湿潤製品、皮膚軟化薬、安定剤、酸化防
止剤、防腐薬、クエン酸pH調節剤。

・溶 液 ベンズアルコニウムフルオリド 1.00％ 賦形剤：蒸留水または精製水、メタノール、酸化防止
剤、グリセリン、ソルビトール、防腐薬。

pH 4.5〜6.5（好ましくはクエン酸） 以下のグレン製薬形態が皮膚科学的な局所防腐薬（皮
膚、粘膜等）により（例えば暗黙の制限なしに）使用し
得る。

−起泡性バー（FOAMING BAR） ベンズアルコニウムフルオリド 1.8％ LiF 0.04％ NaF 1.5％ 賦形剤：起泡性合成塩基、カソン（登録商標）の如き防
腐剤、精製水、香料100％とするのに充分な量。

−起泡性ペースト 賦形剤がペーストして処方される以外は起泡性バーと同
じ処方。

−湿気付与性（moisturizing）クリーム ベンズアルコニウムフルオリド 0.18％ LiF 0.04％ NaF 0.8％ 賦形剤：乳化剤、湿気付与性成分、麦芽油、甘扁桃油、
液体パラフィン、カトン（登録商標）の如き防腐剤、精
製水100％とするのに充分な量。例えば局所抗生物質に
よる皮膚科学に於ける適用のための本発明の好ましいガ
レン製薬形態は以下のとおりである。

・溶 液 エリスロマイシン主薬 ４％ ベンズアルコニウムフルオリド 0.2％〜0.8％ 賦形剤：エチルアルコール、プオピレングリコール、蒸
留水。

・ゲル エリスロマイシン主薬 ４％ ベンズアルコニウムフルオリド 0.2％〜0.8％ 賦形剤：エチルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、蒸留水、グリセリン。

・軟膏 ネオマイシン主薬 0.35％ ベンズアルコニウムフルオリド 0.2％〜0.8％ またはバシトラシン 50,000IU％ ベンズアルコニウムフルオリド 0.2％〜0.8％ またはオキシテトラサイクリン塩酸塩 ３％ ベンズアルコニウムフルオリド 0.2％〜0.8％ またはオーレオマイシン塩酸塩 ３％ ベンズアルコニウムフルオリド 0.2％〜0.8％ 賦形剤：ワセリン、液体パラフィン、ラノリン。

・クリーム ソフラマイシンスルフェート 2.5％ ベンズアルコニウムノルオリド 0.2％〜0.8％ 賦形剤：プロピレングリコール、ポリオキシエチレング
リコール、蒸留水。

例えば局所抗生物質による、耳鼻咽喉科学に於ける適
用のための本発明の好ましい態様は以下のとおりであ
る。

・眼軟膏剤 オーレオマイシン １％ ベンズアルコニウムフルオリド 0.2％〜0.8％ またはオキシテサラサイクリン 0.50％ ベンズアルコニウムフルオリド 0.2％〜0.5％ 賦形剤：ワリセリン、液体パラフィン、ラノリン。

・鼻薬溶液 ソフラマイシンスルフェート 1.25％ ベンズアルコニウムフルオリド 0.50％〜１％ 賦形剤：蒸留水、クエン酸、塩化ナトリウム。

殺菌の分野に於ける本発明の適用。

この分野は接触殺バクテリア製品による床、表面、装
置等の処理に関する。

この用途に関する本発明の好ましい態様は以下のとお
りである。

美容業に於ける本発明の適用。

美容業に於ける本発明の好ましい対照は以下のとおり
である。

以下のガレン製薬形態が美容業に提供され得る：クリ
ーム、ミルク、軟膏、溶液、起泡剤浴、合成石けん、シ
ャンプー、個人用衛生ローション及び殺菌ローション。

賦形剤の処方は製薬的な提示についてのものと同じで
あるが、ベンズアルコニウムフルオリドの濃度は異なる
であろう。

これらの濃度はつぎのとおりである。リンス化（rins
ed）製品（合成石けん型）については1.8％〜２％、非
リンス化製品については0.1％〜0.2％。または薬品また
は天然源の活性成分が、美容業に許容される濃度および
投与量でこれらの処方に関与してもよい。

クリーム及びミルクは水に希釈される、水性の連続相
（水中油エマルションまたは油中水エマルション）また
は加熱状態のペーストであってもよい。

手引きとしては暗黙の制限なしに例示される種々の賦
形剤は以下の製品に相当する。

・湿潤薬：グリセロール、プロピレングリコール、ジエ
チレングリコール、ポリオキシエチレングリコール。

・乳化剤：ステアリン酸ナトリウム、密ろう、ソルビト
ールエステル、ポリオキシエチレングリコールエステ
ル、脂肪アルコール、トリエタノールアミン−ラノリ
ン、トウィーン（Tween）、グリコールステアレート及
びポリグリコール。

・安定剤：グリコールステアレート、セチルアルコール
アルギネート、ペクチン、ゴム、ポリオール脂肪エステ
ル、セルロースの可溶性エステル。

・酸化防止剤：酒石酸、クエン酸及びアスコルビン酸。

・防腐薬：ナトリウム塩その他の形態のホウ酸、安息香
酸、パラ安息香酸、及びそれらのメチルエステルもしく
はプロピルエステル。

・pH:これらの処方の全ては4.5〜6.5のpH値で特に有効
である。この範囲を得るために、クエン酸が主に使用さ
れる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ピエール ビヨ フランス国，92200 ヌイリ／セーヌ, ブールバール ドゥ ラ ソサイェ 20

Claims (35)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 〔式中、ＲはC₈H₁₇〜C₁₈H₃₇の範囲であり得るアルキル
   基である〕 の第四アンモニウム塩の少くとも一種を含むことを特徴
   とする、歯領域に存在する微生物以外の微生物の少くと
   も一種を抑制または駆除する組成物。
2. 【請求項２】式 〔式中、ＲはC₈H₁₇〜C₁₈H₃₇の範囲であり得るアルキル
   基である〕の第四アンモニウム塩の少くとも一種を含む
   ことを特徴とする、抗生物質組成物。
3. 【請求項３】式 〔式中、ＲはC₈H₁₇〜C₁₈H₃₇の範囲であり得るアルキル
   基である〕の第四アンモニウム塩の少くとも一種を含む
   ことを特徴とする殺ウイルス組成物。
4. 【請求項４】式 〔式中、ＲはC₈H₁₇〜C₁₈H₃₇の範囲であり得るアルキル
   基である〕の第四アンモニウム塩の少くとも一種を含む
   ことを特徴とする、殺菌組成物。
5. 【請求項５】式 〔式中、ＲはC₈H₁₇〜C₁₈H₃₇の範囲であり得るアルキル
   基である〕の第四アンモニウム塩の少くとも一種を含む
   ことを特徴とする、殺バクテリア製薬組成物。
6. 【請求項６】式 〔式中、ＲはC₈H₁₇〜C₁₈H₃₇の範囲であり得るアルキル
   基である〕の第四アンモニウム塩の少くとも一種を含む
   ことを特徴とする、性的感染症を治療するための性器適
   用組成物。
7. 【請求項７】式 〔式中、ＲはC₈H₁₇〜C₁₈H₃₇の範囲であり得るアルキル
   基である〕の第四アンモニウム塩の少くとも一種を含む
   ことを特徴とする、局所避妊組成物。
8. 【請求項８】前記局所避妊組成物が殺精子組成物であ
   る、請求項７に記載の組成物。
9. 【請求項９】式 〔式中、ＲはC₈H₁₇〜C₁₈H₃₇の範囲であり得るアルキル
   基である〕の第四アンモニウム塩の少くとも一種を含む
   ことを特徴とする、人体の表面の局所殺菌用組成物。
10. 【請求項１０】式 〔式中、ＲはC₈H₁₇〜C₁₈H₃₇の範囲であり得るアルキル
    基である〕の第四アンモニウム塩の少くとも一種を含む
    ことを特徴とする、床、表面又は装置を殺菌するための
    組成物。
11. 【請求項１１】請求項１記載の式〔式中、ＲはC₈H₁₇〜C
    ₁₈H₃₇の範囲であり得るアルキル基である〕で表わされ
    る少なくとも１種の第四アンモニウム塩を含む化粧用又
    は身体衛生用組成物。
12. 【請求項１２】請求項１記載の〔式中、ＲはC₈H₁₇〜C₁₈
    H₃₇の範囲であり得るアルキル基である〕で表わされる
    少なくとも１種の第四アンモニウム塩を含む、ウイルス
    を攻撃するための局所用組成物。
13. 【請求項１３】前記ウイルスが皮膚及び生殖器官に影響
    を及ぼすウイルスである、請求項12に記載の組成物。
14. 【請求項１４】請求項１記載の式〔式中、ＲはC₈H₁₇〜C
    ₁₈H₃₇の範囲であり得るアルキル基である〕で表わされ
    る少なくとも１種の第四アンモニウム塩を含む、ウイル
    ス又はレトロウイルスを攻撃するために一般的に非経口
    投与される医薬組成物。
15. 【請求項１５】前記ウイルスがヘルペス又はAIDSの原因
    であるLAV（HIV）である請求項14に記載の組成物。
16. 【請求項１６】請求項１記載の式〔式中、ＲはC₈H₁₇〜C
    ₁₈H₃₇の範囲であり得るアルキル基である〕で表わされ
    る少なくとも１種の第四アンモニウム塩を含む、真菌を
    攻撃するための組成物。
17. 【請求項１７】ＲがC₁₂H₂₅〜C₁₄H₂₉であることを特徴と
    する請求項１〜16のいずれか一項記載の組成物。
18. 【請求項１８】人間または動物に使用し得るように充分
    精製された、第四アンモニウム塩0.05重量％〜７重量％
    を含有することを特徴とする、請求項１〜17のいずれか
    一項記載のガレン製薬組成物。
19. 【請求項１９】前記第四アンモニウム塩の量が１重量％
    程度である、請求項18に記載の組成物。
20. 【請求項２０】組成物が意図される目的に従って選ばれ
    るその他の活性成分を第四アンモニウムフルオリドと組
    合せて含むことを特徴とする請求項１〜19のいずれか１
    項に記載の組成物。
21. 【請求項２１】前記その他の活性成分が抗生物質であ
    る、請求項20に記載の組成物。
22. 【請求項２２】防腐剤を更に含むことを特徴とする、請
    求項１〜21のいずれか１項記載の組成物。
23. 【請求項２３】式 〔式中、ＲはC₈H₁₇〜C₁₈H₃₇の範囲であり得るアルキル
    基である〕の第四アンモニウム塩の少くとも一種を含む
    ことを特徴とする抗HIV医薬品組成物。
24. 【請求項２４】ＲがC₁₂H₂₅〜C₁₄H₂₉であることを特徴と
    する請求項23に記載の医薬品組成物。
25. 【請求項２５】第四アンモニウムフルオリド0.2重量％
    〜１重量％を含むことを特徴とする、請求項23または24
    記載の医薬品組成物。
26. 【請求項２６】弗化金属をさらに含んで成ることを特徴
    とする、請求項１〜25のいずれか１項に記載の組成物。
27. 【請求項２７】弗化リチウムを含んで成ることを特徴と
    する、請求項26に記載の組成物。
28. 【請求項２８】C₈−₁₈アルキルジメチルベンジル第四ア
    ンモニウムメチルカーボネートをアルコール中に可溶化
    されたフッ化水素酸と二酸化炭素のガスの発生が止むま
    で化学量論量で反応させ、ついで残存アルコールを減圧
    下で蒸発により除去することにより式 〔式中、ＲはC₈H₁₇〜C₁₈H₃₇の範囲であり得るアルキル
    基である〕で表わされる第四アンモニウムフルオリドを
    製造し、次にこれを担体と混合することを特徴とする、
    請求項１〜27のいずれか１項に記載の組成物の製造方
    法。
29. 【請求項２９】前記第四アンモニウムメチルカーボネー
    トがその黄色が消えるまで石油エーテル中で加熱状態で
    洗浄することにより予め精製され、ついで沈降が起った
    後に第四アンモニウムメチルカーボネートが分離される
    ことを特徴とする、請求項28記載の方法。
30. 【請求項３０】アルコール中に可溶化されたフッ化水素
    酸が40％濃度の水性溶液からガス状のフッ化水素酸を空
    気流で置換し、ついで０℃でアルコール中に可溶化する
    ことにより得られることを特徴とする、請求項28または
    29記載の方法。
31. 【請求項３１】フッ化水素酸がメタノール中に可溶化さ
    れることを特徴とする請求項28〜30のいずれか一項記載
    の方法。
32. 【請求項３２】減圧下のアルコールの蒸発が二段階で行
    なわれることを特徴とする、請求項28〜31のいずれか一
    項記載の方法。
33. 【請求項３３】前記の蒸発を10mm水銀（1.316×10⁴Pa）
    の段階と続いて0.01mm水銀（13.16Pa）の段階で行う、
    請求項32に記載の方法。
34. 【請求項３４】得られた第四アンモニウムフルオリドが
    石油エーテル中で加熱状態で洗浄しついで遠心分離で分
    離し減圧下に乾燥することによりひき続いて精製される
    ことを特徴とする、請求項28〜33のいずれか一項記載の
    方法。
35. 【請求項３５】得られた第四アンモニウムフルオリドが
    アセトン中に加熱状態で溶解し、ついで徐々に冷却し、
    ペースト状残渣を分離しついで減圧下に乾燥することに
    よりひき続いて精製されることを特徴とする、請求項28
    〜33のいずれか一項記載の方法。