CA1311683C - Procede de preparation d'une composition inhibitrice ou destructive d'aumoins un etre vivant unicellulaire renfermant un fluorure d'ammonium quaternaire et procede de preparation de ce sel - Google Patents
Procede de preparation d'une composition inhibitrice ou destructive d'aumoins un etre vivant unicellulaire renfermant un fluorure d'ammonium quaternaire et procede de preparation de ce selInfo
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- CA1311683C CA1311683C CA000577935A CA577935A CA1311683C CA 1311683 C CA1311683 C CA 1311683C CA 000577935 A CA000577935 A CA 000577935A CA 577935 A CA577935 A CA 577935A CA 1311683 C CA1311683 C CA 1311683C
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Abstract
Composition inhibitrice ou destructrice d'au moins un être vivant unicellulaire tel qu'un protozoaire, microbe, bactérie, gamète, champignon, levure, virus ou autre, caractérisée en ce qu'elle renferme au moins un sel d'ammonium quaternaire de formule : <IMG> où R est un radical alcoyle pouvant varier entre C8H17 et C18H37.
Description
1 31 1 6¢3~ 1 PROCEDE DE P~EPARArION O'UN~ COMPOSI~ION N~IBITR~C~ OV OESTRUCTRICE
D'AU MOIHS VN ET~E VIYANT UNICELLULAIRE RENFERM~NT UN fLUORURE
O AMMONIUM QVATERNAIRE ET PROCEOE OE PREPARATIaN O~ CE SEL
L'invention concerne l'inhibition ou la destruction des êtres vivants uncellulaires tels que les protozoaires, microbes, bactéries, gamètes, champignons, levures ou autres et des virus. Elle vise plus particulièrement les domaines techniques de la contraception locale, de l'antibiothérapie, de l'antiseptie, de la lutte contre les maladies sexuellement transmissibles y compris les mycoses, de la lutte contre les affections virales, et ce dans le cadre de la pharmacie à usage humain ou vétérinaire ou de la cosmétique. L'invention peut également avantageusement être appliquée dans le domaine de la désinfection de surfaces ou encore en agriculture par exemple dans la lutte contre les fongi et les bactéries.
On connait déjà de nombreux procédés de préparation de substances inhibant ou détruisant les êtres vivants unicellulaires, et parmi elles les agents tensio-actifs tels que les sels d' ammonium quaternaire. En particulier on sait que les halogénures d'ammonium quaternaire tels que le chlorure de benzalkonium (ou chlorure de diméthyl benz~l ammonium), seuls ou en combinaison avec d'autres principes actifs, sont avantageux dans ces applications(voir par exemple brevets anglais 1 554 615, franSais 2 431 859, 2 483 177, 2 379 S08, 2 384 497, 2 457 641, 2 573 624, 2 418 221, 2 562 888, européens 0 243 713, 0 175 338, 0 132 963, O
127 131, 0 094 562, 0 076 136, 0 068 399, 0 037 593, demande de brevet européen non publiée n' 86 402 716.4 déposée le 8.12.1986 et demandes internationales WO 84/00877 et WO 84/02649).
On sait également par ailleurs que les halogénures d'ammonium quaternaire les plus faciles à fabriquer et les mieux connus, pour ces applications et dans d'autres applications connues, .sont les chlorures, les iodures, les bromures et les chloroiodites (voir brevets mentionnés ci-dessus, et également brevets franSais 2 002 945, 2 185 717, 2 267 092, 2 366 2~0, 2 366 261, 2 391 991, 2 418 220, 2419 024, 2 482 090, 2 505 325, 2 517 672, 2562 799 et européens 0 191 236).
131 16~3 2 Par ailleu~.s, l'art antérieur a déjà fourni de nolnbreux procédés de fabrication de ces sels d'ammonillm quaternaires, mais qui ne sont applicables directement, parmi les halvqènuxes d'ammonium quaternaires qu'aux chlorures et/ou iodures, et/ou bromures, et/ou chloroiodites.
(voir ~revets ci-dessus et egalement brevets fran~ais 2 472 55e, 2 033 044 et européens 0 094 552 et 0 012 296).
On connait également le fluorure d'ammonium et ses procédés de préparation et purification (voir par exemple brevets français 2 244 713, 2 253 710 et européen 0 002 016), et des sels d'ammonium quaternaires perfluorés ou polyfluorés (par exemple brevets français 2 038 421, 2 051 095, 2 153 489 et européens 0 073 760, 0 100 478, 0 100 477, 0149 172).
Le fluor ionique est par ailleurs hien connu pour ses propriétés anti-caries dans les applications dentaires (par exemple brevet américain 4 473 547; dictionnaire VIDAL, 1985, page 582, O.V~P., Paris, "fluvr monal"), éventuellement associé à un ammonium quaternaire cationique (voir brevets franSais 1 486 676 et 1 297 708). nanS ces derniers documents on met en évidence l'avantage d'associer dans un même composé d'une part le fluor bien connu pour ses propriétés anti-caries, et d'autre part les sels d' ammonium quaternaire tensio-actifs connus pour leurs propriétés bactéricides. Cependant aucune activité
véritablement synergique n'est démontrée dans ces applications pour les dentifrices, avec les fluorures d'ammonium quaternaire testés que ce soit vis-à-vis des propriétés anti-caries ou vis-à-vis des propriétés bactéricides.
Le brevet francais 1 297 70~ décrit en particulier le fluorure de lauryl-benzyl-dimethyl-ammonium, un procédé de préparation de ce fluorure et son application dans une pâte dentifrice. Ce brevet enseigne l'effet bactéricide de l'ammonium quaternaire et l'effet anti-caries du fluor. Mais aucune synergie n'est mise en évidence entre le fluor et l'ammonium quaternaire.
Enfin, le brevet italien 1 153 530 décrit un procédé de préparation de carbonates d'ammonium quaternaires puis, à partir de ces carbonates, des halogénures d'ammonium quaternaires par échange d'anions avec l'acide correspondant plus fort que l'acide carbonique. Cependant ce brevet ne mentionne pas comment ce procédé peut être appliqué à la préparation de fluorures. Par ailleurs si les composés obtenus grâce à ce procédé sont aptes à être appliqués dans la désinfection de surfaces et dans l'industrie, ils ne peuvent être directement utilisés sur l'être humain ou animal, par exemple dans les compositions pharmaceutiques dans lesquelles les composés doivent avoir une grande pureté.
Par rapport à cet état général de la technique, l'invention se pose le problème de préparer une composition totalement inhibitrice ou destructrice d'êtres vivants unicellulaires et qui soit simultanément applicable à l'être vivant, humain, animal ou végétal sans provoquer pour autant des réactions secondaires néfastes. En effet, il est aujourd'hui difficile, voire impossible, de préparer une telle composition à l'aide des halogénures d'ammonium quaternaires sans se résoudre soit à provoquer des effets secondaires (irritations, allergies, rougeurs ...) soit à ne pas être suffisamment actif. Le problème se pose en particulier avec les compositions spermicides connues à base de chlorure de benzalkonium, ou dans la lutte contre les virus ou retrovirus tels que l'herpès ou le LAV responsable du SIDA.
L'invention vise en particulier à perfectionner l'invention objet de la demande de brevet européen No. 253,037, publié le 20 janvier 1988.
, 1 J 11 6 g3 - 3a -Les inventeurs ont mis en évidence que, parmi les halog~nures d'ammonium quaternaire connus, le fluorure de benzalkonium, de formule générale:
~3> _ CH2 ~ N _ R, F
I
où R est un radical alcoyle pouvant varier entre C8H17 et C18~37, fournit une activite nettement meilleure et inattendue dans le domaine de la destruction ou de l'inhibition des êtres vivants unicellulaires.
1 3 1 1 6~3 En particulier, les résultat.s sont nettelnent supériellrs à ce que l'on pouvait esperer en fonction des propriétés connues respectives du fluor ionique et du cation benzalkoni.um, notamment telles qu'annoncées dans la ~demande de hrevet europ~en non publiée n- 86 402 716.4 ou dans le brevet fran~ais l ~97 708.
L'invention concerne une composition inhibitrice ou destructrice d'au moins un être vivant unicellulaire, protozoaire, microbe, champignon, levure, virus ou autre et plus particulièrement une composition antibiotique, une composition virucide, une composition fongicide, une composition bactéricide, une composition destinée à être appliquée sur les organes génitaux pour lutter contre maladies sexuellement transmissibles, une composition contraceptive locale, notamment spermicide, une cvmposition cosmétique ou d'hygiène corporel, une composition pour la désinfection locale du corps humain ou de surfaces, caractérisée en qu'elle renferme au moins un fluorure de benzalkonium tel que défini ci-dessus. De préférence le radical R est un radical alcoyle compris entre Cl2H2s et C1~H29. Plus particulièrement, l'invention concerne une composition galénique caractérisée en ce qu'elle comporte entre 0,05% et 7~0 en poids, notamment de l'ordre de 1%, d'un tel fluorure de benzalkonium suffisamment purifié, et ce de faSon à
ce que cette composition galénique puisse être utilisée pour l'être humain ou animal.
Une composition selon l'invention peut renfermer un autre principe actif choisi en fonction de la destination de la composition, -notamment un antibiotique- en combinaison avec le fluorure de benzalkonium précité.
De même, une composition selon l'invention renferme avantageusement outre le fluorure de benzalkonium précité, au moins un fluorure métallique. Les proportions à utiliser de fluorure de benzalXonium et de fluorure métallique permettent de faire varier la proportion de fluor ionique F par rapport à la proportion de benzalXonium. Une composition selon l'invention renferme de préférence du fluorure de lithium, qui s'est avéré avoir un effet synergique supplémentaire surprenant.
L'invention concerne une telle composition caractérisée en ce qu'elle renferme un seul sel d'ammonium quaternaire dont la formule correspond à
celle donnée ci-dessus.
I J l 1 6~3~
Plus gencr~lcment, l'invention concerne lln médicamerlt caractéri.sé en ce qu'il renferme au moins un fluoure de benzalkonium tel que mentionné
ci-dessus. Le radical R est de préférence un radical alcoyle compris entre Cl2H25 et Cl~H29, et ].e fluorure de benzalkonium est de préférence présent à une proportion variant entre 0,2% et 1~ en poids.
L'invention concerne une composition inhibitrice ou destructrice d'au moins un être vivant unicellulaire, protozoaire, microbe, champignon, levure, virus ou autre et plus particulièrement d' une composition antibiotique, d'une composition virucide, d'une composition fongicide, d'une composition bactéricide, d' une composition destinée à être appliquée sur les organes génitaux pour lutter cvntre maladies sexuellement transmissibles, d' une composition contraceptive locale, notamment spermicide, une composition cosmétique ou d'hygiène corporel, d' une composition pour la désinfection locale du COIpS humain ou de surfaces, caractérisé en que l'on utilise au moins un fluorure de benzalkonium tel que défini ci-dessus. De préférence le radical R est un radical alcoyle compris entre C12H25 et C1~H29. Plus particulièrement, l'invention concerne un procédé de préparation d' une composition galénique caractérisé en ce que l'on utilise entre 0,05% et 7% en poids, notamment de l'ordre de 1~, d'un tel fluorure de benzalkonium suffisamment purifié, et ce de façon à ce que cette composition galénique puisse être utilisée pour l'être humain ou animal.
Dans un procédé selon l'invention, on peut utiliser un autre principe actif choisi en fonction de la destination de la composition, -notamment un antibiotique- en combinaison avec le fluorure de benzalkonium précité.
De même, dans un procédé selon l'invention, on utilise avantageusement outre le fluorure de benzalkonium précité, au moins un fluorure métallique. Les proportions à utiliser de fluorure de benzalkonium et de fluorure métallique permettent de faire varier la proportion de fluor ionique F- par rapport à la proportion de benzalkonium. Dans un procédé
selon l'invention, on utilise de préférence du fluorure de lithium, qui s'est avéré avoir un effet synergique supplémentaire surprenant.
Plus généralement, l'invention concerne un procédé de préparation d'un ~ J 1 168~ 6 médicament caractérisé en ce que l'on utilise ~u moi.n.s un fluorure de benzalkonium tel que mentionné ci-dessus. Le radical R est de préférence un radical alcoyle compris entre C12H25 et C1~H29, et le fluorure de benzalkonium est de préférence présent à une proporti.on variant entre 0,2% et 1~0 en poids.
L'invention concerne également l'application d'au moins un fluorure d'ammonium quaternaire de formule générale R1 R2 R3 RN, F poux obtenir une cGmposition selon un procédé selon l'invention, et plus particulièrement une composition spermicide, une composition pharmaceutique antibiotique administrable par voie générale, une composition topique antibiotique, une composition pharmaceutique bactéricide, une composition topique destinée à lutter contre les affections virales, notamment les affections virales de la peau et des organes génitaux, une composition pharmaceutique administrable par voie générale ou parentérale destinée à lutter contre les virus ou les rétrovirus, notamment l'herpès ou le LAV (ou HIV) responsable du SIDA, une composition destinée à lutter contre les affections mycosiques. ~e préférence, le radical R1 est formé du radical benzyle, R2 et R3 sont formés du radical méthyle, R est un radical alcoyle entre C~H~7 et C18H37, de sorte que le fluorure d'ammonium quaternaire mentionné est un fluorure de benzalkonium tel que cité ci-dessus. Plus particulièrement, R est de préférence un radical alcoyle variant entre C12H25 et C1~H29. -L'invention concerne également un procédé de préparation d'un fluorure d'ammonium quaternaire sous forme de sel solide ou pâteux, suffisamment pur pour être inclus dans une composition destinée à l'être humain ou animal, caractérisé en ce que l'on fait réagir en quantités stoechiométriques, un méthylcarbonate d'ammonium quaternaire avec de l'acide fluorhydrique solubilisé dans un alcool jusqu'à l'arrêt du dégagement gazeux d'anhydride carbonique puis on élimine l'alcool restant par évaporation sous vide. De préférence, on purifie préalablement le méthylcarbondte d'ammonium quaternaire en le lavant à
chaud dans de l'éther de pétrole jusqu'à disparition de sa couleur jaune ambr~, puis on sépare le méthylcarbonate d'ammonium quaternaire par décantation. L'acide fluorhydrique solubilisé dans un alcool est obtenu par déplacement d'acide fluorhydrique gazeux par un courant d'air à
partir de solution aqueuse à 40%, et solubilisation dans l'alcool à O-C.
De préférence, l'acide fluorhydrique est solubilisé dans le méthanol.
1~I 1687 7 L'~vapo~ation sous vide de l'alcool est de préférence réalisée en deux étapes, notamment une étape SOU5 une pression de 10mm de mercure (1,333224.103Pa) puis une étaPe sous une pression de 0,01mm de mercure (1,333224 Pa). ~e fluorure d'ammonium quaternaire obtenu est ultérieurement purifié par lavage à chaud dans de l'éther de pétrole, puis séparation par centrifugation et séchage sous vide. Il est également possible de purifier le fluorure d'ammonium quaternaire obtenu par dissolution à chdud dans l'acétone puis refroidissement lent, séparation du résidu pâteux et séchage sous vide.
Le procédé de préparation de l'invention est avantageusemen~ applicable à la préparation d'un fluorure de benzalkonium tel que mentionné
ci-dessus. Il permet d'obtenir un sel extrêmement pur utilisable dans une composition destinée à l'être humain ou animal, notamment une composition pharmaceutique. Le methylcarbonate de benzalkonium utilisé
en commun avec l'acide fluorhydrique peut être obtenu comme enseigné
dans le brevet italien 1 153 530 à partir de l;amine tertiaire correspondante et de diméthylcarbonate.
ExemPle de PréParation d'un fLuorure de benzalkonium en C12 :
Trois kilogr~mmes de C12 diméthyl-benzyl-ammonium méthylcarbonate sont traités par 6,31 de HF 1,25N solubilisé dans le méthanol.
Il se produit un fort dégagement d'anhydride carbonique. En fin de réaction le pH est compris entre 5 et 6. Après évaporation sous vide du méthanol, on obtient une masse pâteuse translucide jaune ambré.
La purification de cette masse pâteuse est effectuée pAr dissolution à
chaud de la masse translucide dans l'acétone à chaud. Après refroidissement lent, on sépare le résidu pâteux qui est ensuite débarrassé du solvant restant sous vide.
La pureté du fluorure de benzalkonium obtenu est contrôlée par un dosage de l'ion F- à l'électrode spécifique, et un dosage HPLC (chromatographie liquide haute pression) de l'ammonium quaternaire. Dans cet exemple, la pureté du prodùit obtenu a été de 99~.
1 J 1 16~33 8 Ex me~ de ~ rat n_ d'un fluor.ur~_ de _h~ alkon _m ~ 2 avPc pu _ficatlon_Préalable :
Un kilogramme de Cl2 diméthyl-benzyl-ammonium méthylcarbonate porté a son point de fusion est lavé a l'ethe~ de pétrole et séché 50U5 vide.
Il est ensuite attaqué à l'état fondu par 2,761 de HF 1,5N dans le méthanol. Il se produit un fort dégagement d'anhydride carbonique. En fin de réaction le pH est compris entre 5 et 6. Après évaporation sous vide du méthanol, on obtient une masse pâteuse translucide jaune ambré.
La purification est effectuée par dissolution à chaud de la masse translucide dans l'acétone à chaud. Après refroidissement lent, on sépare le résidu pâteux qui est ensuite débarrassé du solvant restant sous vide.
La pureté du produit contrôlée selon la même méthode que dans l'exemple précédent a été de 99%.
ExemPle de Préparatlon d'un fluQrure de benzalkonium en C1s :
Les mêmes procédé de fabrication que dans les 2 exemples précédents ont été utilisés en substituant au C12 diméthyl-benzyl-ammonium méthylcarbonate, le C1~ diméthyl-benzyl-ammonium méthylcarbonate.
Le fluorure de benzalkonium obtenu se présente également sous forme d'une masse pâteuse jaune ambré.
Après purification, la pureté a été respectivement de 98~ et 99%.
Les fluorures de benzalkonium préparés comme indiqués précédemment ont été utilisés dans les essais décrits ci-dessous, permettant de mesurer leur activité.
Sauf indication contraire, les méthodologies emmployées ont été celles déjà décrites dans la demande de brevet européen 86 402 416.4 déposée le 8.12.1986. L'enseignement de cette demande de brevet européen est considéré comme connu dans la description ci-après.
3 3 g Essal n'1 : Actiyite s~ermiçlde des com~!~sitlons_in vitro :
Les tests de SANDERS-CRAMER selon les normes de l'IPPF (Fédération Internationale Pour le Planning Familial) ont été réalisés pour déterminer la concentration minimale inhibitrice du fluorure de benzalkonium. On a ainsi obtenu une concentration minimale inhibitrice (CMI) du fluorure de benzalkonium en C12 de 20mg/l , soit 0,002%. Cette valeur est à comparer à la CMI du chlorure de benzalkonium seul qui est de 01063~o et à la CMI du chlorure de benzalkonium en présence d'anion F
à 1 ~g/ml, qui est de 0,003~0. Comme on le constate donc, le fluorure de benzalkonium procure une activité supérieure au chlorure de benzalkonium seul, mais également supérieure à l'association du chlorure de benzalkonium à l'anion fluorure F- par exemple sous forme de fluoxure de sodium.
Dans les mêmes conditions, le fluorure de benzalkonium en présence de fluorure de sodium à 1mg/l à une CMI de 18mg/l soit 0)0018%. cette CMI
passe à 15mg/l soit 0,0015% en présence de fluorure de lithium à 1mg/l.
Essai n'2 : Activités compa~ées des Pré~arations qaléniques spermicides:
Cet essai in-vitro a été réalisé sur des préparations galéniques renfermant comme principe actif soit du chlorure de benzalkonium seul, soit du chlorure de benzal~onium avec 0,45~0 en poids d'anion fluorure F
sous forme de fluorure de sodium, soit du fluorure de benzalkonium. Les CMI sont déterminées après simulation in-vitro des conditions réelles in-vivo ~extraction, solubilisation, ...). Le test de SANDERS-CRAMER de l'IPPF est ensuite réalisé in-vitro. Les résultats obtenus sont résumés dans les tableaux suivants :
1 ~ 1 1 G 8 3 10 _ _ _ .__ _ ~ Proportlons de chlorure __ _ _ _ _ _ _ _ FORME GAI.ENIQUE de benzalkonium seul CMI (% en poids ) (en poids) dans la forme du chlorure de galénique benzalkonium . _ ~ .......
Ovule 1, 2% 010063%
Crème 1,2% 010083%
Tampon 1, 2% 010075%
Comprimé 3, 12% 010095%
Film soluble 1,2% 0~0080%
Gelée 1 12% 010080%
. .... ... _.. _ Proportions de chlorure FORME GALENIQUE de benzalkonium CMI (% en poids) (en poids) dans la forme du chlorure de galénique avec 0145% d' benzalkonium anion F
Ovule 1l23 010023%
Crème 112% 010030%
Tampon 112% 010025%
Comprimé 3,12% 010025%
Film soluble 1,12% 010017%
Gelée 1, 12% 010033%
1 3 1 1 6 ~ 3 _ _ . Proportions de fluorure de CMI (~ en polds) FORME C.ALENIQUE benzalkonium (en poids) du fluorure de _ dans la forme galénique ben~alhonium ovule 1% 0,0019~
Crème 1% 0,0022~
Tampon 1~0 0,0020~
Comprimé 2,5~ 0,0020%
Film soluble 1% 0,0012 Gelée 1~ 0,0026~
On constate donc que le fluorure de benzalkonium a une concentration minimale inhibitrice très inférieure à celle du chlorure de benzalkonium et même à celle du chlorure de benzalkonium en présence d'anion F . Un effet synergique surprenant est donc dû au fluorure de benzalkonium.
Essai n' 3 : Activités fonqicides comParées :
Les activités fongicides ont été testées sur trois souches de moisissure selon la norme AFNOR T72-201. Les trois souches de moisissure ont été
les suivantes :
- Aspergillus versicolor CNCM 1187-79, - Cladosporium cladosporioides CNCM 1185-79, - Penicillium virrucosum vari~té cylopium CNCM 1186-79.
L'essai a été également réalisé sur une souche de levure : candida albicans (ATCC 2091) CNCM 11BO-79.
Les essais ont été réalisés avec un temps de contact de 15mn à 20 C.
Deux types d'essais ont éte réalisés : un premier essai comparant l'activité fongicide du chlorure de benzalkonium seul au. fluorure de 1 J 1 1 6~3 ben~alkonium s~ , et lln deuxième essai comparant l'acti.vi.té fongicide du chlorure de benza].konium associé au fluorure de lithium et flU
conservateur KATHON (marque déposée), à l'activi.té fongiclde du fluorure de benza]konium associée au fluorure de lithium et au même conservateur XATHON (maLque déposée).
I,e KATHON (marque déposée) est un conservateur connu commercialisé par ].a Société RHOM AND HAAS COMPANY (U.5.A.) constitué du mélange de deux isothiazolines : le 5-chloro-2-méthyl-4-isothiazoline- 3-one et le
D'AU MOIHS VN ET~E VIYANT UNICELLULAIRE RENFERM~NT UN fLUORURE
O AMMONIUM QVATERNAIRE ET PROCEOE OE PREPARATIaN O~ CE SEL
L'invention concerne l'inhibition ou la destruction des êtres vivants uncellulaires tels que les protozoaires, microbes, bactéries, gamètes, champignons, levures ou autres et des virus. Elle vise plus particulièrement les domaines techniques de la contraception locale, de l'antibiothérapie, de l'antiseptie, de la lutte contre les maladies sexuellement transmissibles y compris les mycoses, de la lutte contre les affections virales, et ce dans le cadre de la pharmacie à usage humain ou vétérinaire ou de la cosmétique. L'invention peut également avantageusement être appliquée dans le domaine de la désinfection de surfaces ou encore en agriculture par exemple dans la lutte contre les fongi et les bactéries.
On connait déjà de nombreux procédés de préparation de substances inhibant ou détruisant les êtres vivants unicellulaires, et parmi elles les agents tensio-actifs tels que les sels d' ammonium quaternaire. En particulier on sait que les halogénures d'ammonium quaternaire tels que le chlorure de benzalkonium (ou chlorure de diméthyl benz~l ammonium), seuls ou en combinaison avec d'autres principes actifs, sont avantageux dans ces applications(voir par exemple brevets anglais 1 554 615, franSais 2 431 859, 2 483 177, 2 379 S08, 2 384 497, 2 457 641, 2 573 624, 2 418 221, 2 562 888, européens 0 243 713, 0 175 338, 0 132 963, O
127 131, 0 094 562, 0 076 136, 0 068 399, 0 037 593, demande de brevet européen non publiée n' 86 402 716.4 déposée le 8.12.1986 et demandes internationales WO 84/00877 et WO 84/02649).
On sait également par ailleurs que les halogénures d'ammonium quaternaire les plus faciles à fabriquer et les mieux connus, pour ces applications et dans d'autres applications connues, .sont les chlorures, les iodures, les bromures et les chloroiodites (voir brevets mentionnés ci-dessus, et également brevets franSais 2 002 945, 2 185 717, 2 267 092, 2 366 2~0, 2 366 261, 2 391 991, 2 418 220, 2419 024, 2 482 090, 2 505 325, 2 517 672, 2562 799 et européens 0 191 236).
131 16~3 2 Par ailleu~.s, l'art antérieur a déjà fourni de nolnbreux procédés de fabrication de ces sels d'ammonillm quaternaires, mais qui ne sont applicables directement, parmi les halvqènuxes d'ammonium quaternaires qu'aux chlorures et/ou iodures, et/ou bromures, et/ou chloroiodites.
(voir ~revets ci-dessus et egalement brevets fran~ais 2 472 55e, 2 033 044 et européens 0 094 552 et 0 012 296).
On connait également le fluorure d'ammonium et ses procédés de préparation et purification (voir par exemple brevets français 2 244 713, 2 253 710 et européen 0 002 016), et des sels d'ammonium quaternaires perfluorés ou polyfluorés (par exemple brevets français 2 038 421, 2 051 095, 2 153 489 et européens 0 073 760, 0 100 478, 0 100 477, 0149 172).
Le fluor ionique est par ailleurs hien connu pour ses propriétés anti-caries dans les applications dentaires (par exemple brevet américain 4 473 547; dictionnaire VIDAL, 1985, page 582, O.V~P., Paris, "fluvr monal"), éventuellement associé à un ammonium quaternaire cationique (voir brevets franSais 1 486 676 et 1 297 708). nanS ces derniers documents on met en évidence l'avantage d'associer dans un même composé d'une part le fluor bien connu pour ses propriétés anti-caries, et d'autre part les sels d' ammonium quaternaire tensio-actifs connus pour leurs propriétés bactéricides. Cependant aucune activité
véritablement synergique n'est démontrée dans ces applications pour les dentifrices, avec les fluorures d'ammonium quaternaire testés que ce soit vis-à-vis des propriétés anti-caries ou vis-à-vis des propriétés bactéricides.
Le brevet francais 1 297 70~ décrit en particulier le fluorure de lauryl-benzyl-dimethyl-ammonium, un procédé de préparation de ce fluorure et son application dans une pâte dentifrice. Ce brevet enseigne l'effet bactéricide de l'ammonium quaternaire et l'effet anti-caries du fluor. Mais aucune synergie n'est mise en évidence entre le fluor et l'ammonium quaternaire.
Enfin, le brevet italien 1 153 530 décrit un procédé de préparation de carbonates d'ammonium quaternaires puis, à partir de ces carbonates, des halogénures d'ammonium quaternaires par échange d'anions avec l'acide correspondant plus fort que l'acide carbonique. Cependant ce brevet ne mentionne pas comment ce procédé peut être appliqué à la préparation de fluorures. Par ailleurs si les composés obtenus grâce à ce procédé sont aptes à être appliqués dans la désinfection de surfaces et dans l'industrie, ils ne peuvent être directement utilisés sur l'être humain ou animal, par exemple dans les compositions pharmaceutiques dans lesquelles les composés doivent avoir une grande pureté.
Par rapport à cet état général de la technique, l'invention se pose le problème de préparer une composition totalement inhibitrice ou destructrice d'êtres vivants unicellulaires et qui soit simultanément applicable à l'être vivant, humain, animal ou végétal sans provoquer pour autant des réactions secondaires néfastes. En effet, il est aujourd'hui difficile, voire impossible, de préparer une telle composition à l'aide des halogénures d'ammonium quaternaires sans se résoudre soit à provoquer des effets secondaires (irritations, allergies, rougeurs ...) soit à ne pas être suffisamment actif. Le problème se pose en particulier avec les compositions spermicides connues à base de chlorure de benzalkonium, ou dans la lutte contre les virus ou retrovirus tels que l'herpès ou le LAV responsable du SIDA.
L'invention vise en particulier à perfectionner l'invention objet de la demande de brevet européen No. 253,037, publié le 20 janvier 1988.
, 1 J 11 6 g3 - 3a -Les inventeurs ont mis en évidence que, parmi les halog~nures d'ammonium quaternaire connus, le fluorure de benzalkonium, de formule générale:
~3> _ CH2 ~ N _ R, F
I
où R est un radical alcoyle pouvant varier entre C8H17 et C18~37, fournit une activite nettement meilleure et inattendue dans le domaine de la destruction ou de l'inhibition des êtres vivants unicellulaires.
1 3 1 1 6~3 En particulier, les résultat.s sont nettelnent supériellrs à ce que l'on pouvait esperer en fonction des propriétés connues respectives du fluor ionique et du cation benzalkoni.um, notamment telles qu'annoncées dans la ~demande de hrevet europ~en non publiée n- 86 402 716.4 ou dans le brevet fran~ais l ~97 708.
L'invention concerne une composition inhibitrice ou destructrice d'au moins un être vivant unicellulaire, protozoaire, microbe, champignon, levure, virus ou autre et plus particulièrement une composition antibiotique, une composition virucide, une composition fongicide, une composition bactéricide, une composition destinée à être appliquée sur les organes génitaux pour lutter contre maladies sexuellement transmissibles, une composition contraceptive locale, notamment spermicide, une cvmposition cosmétique ou d'hygiène corporel, une composition pour la désinfection locale du corps humain ou de surfaces, caractérisée en qu'elle renferme au moins un fluorure de benzalkonium tel que défini ci-dessus. De préférence le radical R est un radical alcoyle compris entre Cl2H2s et C1~H29. Plus particulièrement, l'invention concerne une composition galénique caractérisée en ce qu'elle comporte entre 0,05% et 7~0 en poids, notamment de l'ordre de 1%, d'un tel fluorure de benzalkonium suffisamment purifié, et ce de faSon à
ce que cette composition galénique puisse être utilisée pour l'être humain ou animal.
Une composition selon l'invention peut renfermer un autre principe actif choisi en fonction de la destination de la composition, -notamment un antibiotique- en combinaison avec le fluorure de benzalkonium précité.
De même, une composition selon l'invention renferme avantageusement outre le fluorure de benzalkonium précité, au moins un fluorure métallique. Les proportions à utiliser de fluorure de benzalXonium et de fluorure métallique permettent de faire varier la proportion de fluor ionique F par rapport à la proportion de benzalXonium. Une composition selon l'invention renferme de préférence du fluorure de lithium, qui s'est avéré avoir un effet synergique supplémentaire surprenant.
L'invention concerne une telle composition caractérisée en ce qu'elle renferme un seul sel d'ammonium quaternaire dont la formule correspond à
celle donnée ci-dessus.
I J l 1 6~3~
Plus gencr~lcment, l'invention concerne lln médicamerlt caractéri.sé en ce qu'il renferme au moins un fluoure de benzalkonium tel que mentionné
ci-dessus. Le radical R est de préférence un radical alcoyle compris entre Cl2H25 et Cl~H29, et ].e fluorure de benzalkonium est de préférence présent à une proportion variant entre 0,2% et 1~ en poids.
L'invention concerne une composition inhibitrice ou destructrice d'au moins un être vivant unicellulaire, protozoaire, microbe, champignon, levure, virus ou autre et plus particulièrement d' une composition antibiotique, d'une composition virucide, d'une composition fongicide, d'une composition bactéricide, d' une composition destinée à être appliquée sur les organes génitaux pour lutter cvntre maladies sexuellement transmissibles, d' une composition contraceptive locale, notamment spermicide, une composition cosmétique ou d'hygiène corporel, d' une composition pour la désinfection locale du COIpS humain ou de surfaces, caractérisé en que l'on utilise au moins un fluorure de benzalkonium tel que défini ci-dessus. De préférence le radical R est un radical alcoyle compris entre C12H25 et C1~H29. Plus particulièrement, l'invention concerne un procédé de préparation d' une composition galénique caractérisé en ce que l'on utilise entre 0,05% et 7% en poids, notamment de l'ordre de 1~, d'un tel fluorure de benzalkonium suffisamment purifié, et ce de façon à ce que cette composition galénique puisse être utilisée pour l'être humain ou animal.
Dans un procédé selon l'invention, on peut utiliser un autre principe actif choisi en fonction de la destination de la composition, -notamment un antibiotique- en combinaison avec le fluorure de benzalkonium précité.
De même, dans un procédé selon l'invention, on utilise avantageusement outre le fluorure de benzalkonium précité, au moins un fluorure métallique. Les proportions à utiliser de fluorure de benzalkonium et de fluorure métallique permettent de faire varier la proportion de fluor ionique F- par rapport à la proportion de benzalkonium. Dans un procédé
selon l'invention, on utilise de préférence du fluorure de lithium, qui s'est avéré avoir un effet synergique supplémentaire surprenant.
Plus généralement, l'invention concerne un procédé de préparation d'un ~ J 1 168~ 6 médicament caractérisé en ce que l'on utilise ~u moi.n.s un fluorure de benzalkonium tel que mentionné ci-dessus. Le radical R est de préférence un radical alcoyle compris entre C12H25 et C1~H29, et le fluorure de benzalkonium est de préférence présent à une proporti.on variant entre 0,2% et 1~0 en poids.
L'invention concerne également l'application d'au moins un fluorure d'ammonium quaternaire de formule générale R1 R2 R3 RN, F poux obtenir une cGmposition selon un procédé selon l'invention, et plus particulièrement une composition spermicide, une composition pharmaceutique antibiotique administrable par voie générale, une composition topique antibiotique, une composition pharmaceutique bactéricide, une composition topique destinée à lutter contre les affections virales, notamment les affections virales de la peau et des organes génitaux, une composition pharmaceutique administrable par voie générale ou parentérale destinée à lutter contre les virus ou les rétrovirus, notamment l'herpès ou le LAV (ou HIV) responsable du SIDA, une composition destinée à lutter contre les affections mycosiques. ~e préférence, le radical R1 est formé du radical benzyle, R2 et R3 sont formés du radical méthyle, R est un radical alcoyle entre C~H~7 et C18H37, de sorte que le fluorure d'ammonium quaternaire mentionné est un fluorure de benzalkonium tel que cité ci-dessus. Plus particulièrement, R est de préférence un radical alcoyle variant entre C12H25 et C1~H29. -L'invention concerne également un procédé de préparation d'un fluorure d'ammonium quaternaire sous forme de sel solide ou pâteux, suffisamment pur pour être inclus dans une composition destinée à l'être humain ou animal, caractérisé en ce que l'on fait réagir en quantités stoechiométriques, un méthylcarbonate d'ammonium quaternaire avec de l'acide fluorhydrique solubilisé dans un alcool jusqu'à l'arrêt du dégagement gazeux d'anhydride carbonique puis on élimine l'alcool restant par évaporation sous vide. De préférence, on purifie préalablement le méthylcarbondte d'ammonium quaternaire en le lavant à
chaud dans de l'éther de pétrole jusqu'à disparition de sa couleur jaune ambr~, puis on sépare le méthylcarbonate d'ammonium quaternaire par décantation. L'acide fluorhydrique solubilisé dans un alcool est obtenu par déplacement d'acide fluorhydrique gazeux par un courant d'air à
partir de solution aqueuse à 40%, et solubilisation dans l'alcool à O-C.
De préférence, l'acide fluorhydrique est solubilisé dans le méthanol.
1~I 1687 7 L'~vapo~ation sous vide de l'alcool est de préférence réalisée en deux étapes, notamment une étape SOU5 une pression de 10mm de mercure (1,333224.103Pa) puis une étaPe sous une pression de 0,01mm de mercure (1,333224 Pa). ~e fluorure d'ammonium quaternaire obtenu est ultérieurement purifié par lavage à chaud dans de l'éther de pétrole, puis séparation par centrifugation et séchage sous vide. Il est également possible de purifier le fluorure d'ammonium quaternaire obtenu par dissolution à chdud dans l'acétone puis refroidissement lent, séparation du résidu pâteux et séchage sous vide.
Le procédé de préparation de l'invention est avantageusemen~ applicable à la préparation d'un fluorure de benzalkonium tel que mentionné
ci-dessus. Il permet d'obtenir un sel extrêmement pur utilisable dans une composition destinée à l'être humain ou animal, notamment une composition pharmaceutique. Le methylcarbonate de benzalkonium utilisé
en commun avec l'acide fluorhydrique peut être obtenu comme enseigné
dans le brevet italien 1 153 530 à partir de l;amine tertiaire correspondante et de diméthylcarbonate.
ExemPle de PréParation d'un fLuorure de benzalkonium en C12 :
Trois kilogr~mmes de C12 diméthyl-benzyl-ammonium méthylcarbonate sont traités par 6,31 de HF 1,25N solubilisé dans le méthanol.
Il se produit un fort dégagement d'anhydride carbonique. En fin de réaction le pH est compris entre 5 et 6. Après évaporation sous vide du méthanol, on obtient une masse pâteuse translucide jaune ambré.
La purification de cette masse pâteuse est effectuée pAr dissolution à
chaud de la masse translucide dans l'acétone à chaud. Après refroidissement lent, on sépare le résidu pâteux qui est ensuite débarrassé du solvant restant sous vide.
La pureté du fluorure de benzalkonium obtenu est contrôlée par un dosage de l'ion F- à l'électrode spécifique, et un dosage HPLC (chromatographie liquide haute pression) de l'ammonium quaternaire. Dans cet exemple, la pureté du prodùit obtenu a été de 99~.
1 J 1 16~33 8 Ex me~ de ~ rat n_ d'un fluor.ur~_ de _h~ alkon _m ~ 2 avPc pu _ficatlon_Préalable :
Un kilogramme de Cl2 diméthyl-benzyl-ammonium méthylcarbonate porté a son point de fusion est lavé a l'ethe~ de pétrole et séché 50U5 vide.
Il est ensuite attaqué à l'état fondu par 2,761 de HF 1,5N dans le méthanol. Il se produit un fort dégagement d'anhydride carbonique. En fin de réaction le pH est compris entre 5 et 6. Après évaporation sous vide du méthanol, on obtient une masse pâteuse translucide jaune ambré.
La purification est effectuée par dissolution à chaud de la masse translucide dans l'acétone à chaud. Après refroidissement lent, on sépare le résidu pâteux qui est ensuite débarrassé du solvant restant sous vide.
La pureté du produit contrôlée selon la même méthode que dans l'exemple précédent a été de 99%.
ExemPle de Préparatlon d'un fluQrure de benzalkonium en C1s :
Les mêmes procédé de fabrication que dans les 2 exemples précédents ont été utilisés en substituant au C12 diméthyl-benzyl-ammonium méthylcarbonate, le C1~ diméthyl-benzyl-ammonium méthylcarbonate.
Le fluorure de benzalkonium obtenu se présente également sous forme d'une masse pâteuse jaune ambré.
Après purification, la pureté a été respectivement de 98~ et 99%.
Les fluorures de benzalkonium préparés comme indiqués précédemment ont été utilisés dans les essais décrits ci-dessous, permettant de mesurer leur activité.
Sauf indication contraire, les méthodologies emmployées ont été celles déjà décrites dans la demande de brevet européen 86 402 416.4 déposée le 8.12.1986. L'enseignement de cette demande de brevet européen est considéré comme connu dans la description ci-après.
3 3 g Essal n'1 : Actiyite s~ermiçlde des com~!~sitlons_in vitro :
Les tests de SANDERS-CRAMER selon les normes de l'IPPF (Fédération Internationale Pour le Planning Familial) ont été réalisés pour déterminer la concentration minimale inhibitrice du fluorure de benzalkonium. On a ainsi obtenu une concentration minimale inhibitrice (CMI) du fluorure de benzalkonium en C12 de 20mg/l , soit 0,002%. Cette valeur est à comparer à la CMI du chlorure de benzalkonium seul qui est de 01063~o et à la CMI du chlorure de benzalkonium en présence d'anion F
à 1 ~g/ml, qui est de 0,003~0. Comme on le constate donc, le fluorure de benzalkonium procure une activité supérieure au chlorure de benzalkonium seul, mais également supérieure à l'association du chlorure de benzalkonium à l'anion fluorure F- par exemple sous forme de fluoxure de sodium.
Dans les mêmes conditions, le fluorure de benzalkonium en présence de fluorure de sodium à 1mg/l à une CMI de 18mg/l soit 0)0018%. cette CMI
passe à 15mg/l soit 0,0015% en présence de fluorure de lithium à 1mg/l.
Essai n'2 : Activités compa~ées des Pré~arations qaléniques spermicides:
Cet essai in-vitro a été réalisé sur des préparations galéniques renfermant comme principe actif soit du chlorure de benzalkonium seul, soit du chlorure de benzal~onium avec 0,45~0 en poids d'anion fluorure F
sous forme de fluorure de sodium, soit du fluorure de benzalkonium. Les CMI sont déterminées après simulation in-vitro des conditions réelles in-vivo ~extraction, solubilisation, ...). Le test de SANDERS-CRAMER de l'IPPF est ensuite réalisé in-vitro. Les résultats obtenus sont résumés dans les tableaux suivants :
1 ~ 1 1 G 8 3 10 _ _ _ .__ _ ~ Proportlons de chlorure __ _ _ _ _ _ _ _ FORME GAI.ENIQUE de benzalkonium seul CMI (% en poids ) (en poids) dans la forme du chlorure de galénique benzalkonium . _ ~ .......
Ovule 1, 2% 010063%
Crème 1,2% 010083%
Tampon 1, 2% 010075%
Comprimé 3, 12% 010095%
Film soluble 1,2% 0~0080%
Gelée 1 12% 010080%
. .... ... _.. _ Proportions de chlorure FORME GALENIQUE de benzalkonium CMI (% en poids) (en poids) dans la forme du chlorure de galénique avec 0145% d' benzalkonium anion F
Ovule 1l23 010023%
Crème 112% 010030%
Tampon 112% 010025%
Comprimé 3,12% 010025%
Film soluble 1,12% 010017%
Gelée 1, 12% 010033%
1 3 1 1 6 ~ 3 _ _ . Proportions de fluorure de CMI (~ en polds) FORME C.ALENIQUE benzalkonium (en poids) du fluorure de _ dans la forme galénique ben~alhonium ovule 1% 0,0019~
Crème 1% 0,0022~
Tampon 1~0 0,0020~
Comprimé 2,5~ 0,0020%
Film soluble 1% 0,0012 Gelée 1~ 0,0026~
On constate donc que le fluorure de benzalkonium a une concentration minimale inhibitrice très inférieure à celle du chlorure de benzalkonium et même à celle du chlorure de benzalkonium en présence d'anion F . Un effet synergique surprenant est donc dû au fluorure de benzalkonium.
Essai n' 3 : Activités fonqicides comParées :
Les activités fongicides ont été testées sur trois souches de moisissure selon la norme AFNOR T72-201. Les trois souches de moisissure ont été
les suivantes :
- Aspergillus versicolor CNCM 1187-79, - Cladosporium cladosporioides CNCM 1185-79, - Penicillium virrucosum vari~té cylopium CNCM 1186-79.
L'essai a été également réalisé sur une souche de levure : candida albicans (ATCC 2091) CNCM 11BO-79.
Les essais ont été réalisés avec un temps de contact de 15mn à 20 C.
Deux types d'essais ont éte réalisés : un premier essai comparant l'activité fongicide du chlorure de benzalkonium seul au. fluorure de 1 J 1 1 6~3 ben~alkonium s~ , et lln deuxième essai comparant l'acti.vi.té fongicide du chlorure de benza].konium associé au fluorure de lithium et flU
conservateur KATHON (marque déposée), à l'activi.té fongiclde du fluorure de benza]konium associée au fluorure de lithium et au même conservateur XATHON (maLque déposée).
I,e KATHON (marque déposée) est un conservateur connu commercialisé par ].a Société RHOM AND HAAS COMPANY (U.5.A.) constitué du mélange de deux isothiazolines : le 5-chloro-2-méthyl-4-isothiazoline- 3-one et le
2-méthyl-4-isothiazoline-3-one (nomenclature IUPAC).
Les résultats sont résumés dans les tableaux suivants :
Concentration fongicide selon norme AFNOR
en ~g/ml (ppm) _ ~ ,,, ,~
Chlorure de Fluorure de benzalkonium benzalkonium Aspergillus versicolor 100 100 Cladosporium200 200 Penicillium 50 50 Candida Albicans 50 50 Concentratlon fongicide selon norme AFNOR
en ~g/ml ~ppm) Chlorure de Fluorure de benzalkonium benzalkonium + FLI 0,96~g/ml + FLI 0,96~g/ml + KATHON ~ 0,49~g/ml+ KATHON ~ 0,49~g/ml Aspergillus versicolor 100 100 Cladosporium 2000 100 Penicillium 50 50 Candida Albicans 50 50 On constate donc que l'association du fluorure de benzalkonium avec le l J 1 16~
luorure de li~hium et le conservdteur KATHON (marque déposée) e.st dans certdins cas meilleure que l'associatinn du chlorure de benzalkonium au fluorure de li.thium et all mf~me conservateur KATHON ~marque déposée).
L'activité du chlorure de benzalkonium et du fluorure de benzalkonium seuls, ou en présence de fluorure de lithium à 0,96mq/l a été testée sur des souches sauvages en provenance de milieux hospitaliers d'Aspergillus Niger. Les resultats sont les suivants :
Concentration fonglcide en mgll Chlorure de benzalkonium 150 seul _ ,_ Chlorure de benzalkonium + Fli à 0,96mg/l 135 .... _ Fluorure de benzalkonium seul 115 ... __ . ._. . . . _ _ Fluorure de benzalkonium + Fli à 0,96mg/l 100 ssai n' 4 : Activité sur les êtres ra~hoqènes resPonsables des maladies sexuellement transmissibles :
Les essais ont été réalisés sur des souches de Gonocoque, Trichomonas, Chlamydia, Gardnerella, et Bacille de Ducrey. Les résultats obtenus sont résumés dans le tableau suivant :
131 16(33 _~_ __ Concentration Concentration Concentration minimale inhikllIi5~ mi~ ~ minimale (~.M.I t ) inhibitrice inlLLbitrice Souches : Chlorure dQ ~C.M.I.) (C.M.I~
benzàlkonium seul Chlorure de ~lY91Y~9_~
~ benæalkonium benzalkonium ~ F 1 microaramme/ml .._.......
Gonocoque 1,1Smg/litre 0,60mgllitre 0,44mg/litre Thrichomonas 1,3mg/litre 0,9mg/litre 0,7mgJlitre Chlamydia 100mg/litre 85mg/litre 69mg/litre Gardnerella 50mg/litre 41mg~litre 32,4mg/litre ~acille de Ducrey 75mg/litre 62mg/litre 50,5mgtlitre On constate donc une très forte diminution de la concentration minimale inhibitrice pour le fluorure de benzalkonium.
Essai no. 5 : Activité bactéricide sur des souches normalisées:
Cet essai a été mené selon la norme AFNOR NFT 72-150, Mars 1981. Le neutralisant utilisé a été le suivant : 3% de Tween (V/V) et 0,3% de lécithine (M/V). Le pH du milieu étant -.
de 7,2. Les résultats obtenus sont résumés dans le tableau suivant :
Marque de Commerce 1 31 16~3 _ _ _. _ ~on~ at~ concentra~Q- _n~entration mi_ m le inhibitri~e minimale inhibitriçe min~imale souches : ~Ç~ (C.M.I.) inhibitr ce Chlorure de Chlorur~ (C.M.I) benzalkonium ~Lzalkonium Fluorure de + F 1 microqramme/ml benzalkonium .. . _ . _ Pseudomonas aeruginosa 31,25mg/litre 18mg/litre 14,2mg/litre Escherichia coli 6,57mg/litre 3mg/litre 2,5mg/litre Staphyloccocus aureus 1,56mg/litre 1,1mg/litre 0,9mg/litre Souche Oxford Staphyloccocus faecalis 4mg/litre 3,6mg/litre 2,9mg/litre Mycobacterium smegmatis 30mg/litre 26mg/litre 21,9mg/litre I J ~ 1 6 8 3 16 Là encore on constate urle nette amélioration pour le fluorure de benzalkonium.
~ssal n- 6 L'activité du chlorure de benzalkonium et du fluorure de benzalkonium, seuls, ou en présence de fluorure de lithium à 0,96mg/l, ou en présence de fluorure de lithium à 0,96mg/l et de conservateur KATHON (marque déposée) à 0,47mg/l a été testée sur 80 souches sauvages d'Escherichia Coli multi-résistant et producteur de ~-lactamase plasmidique.
La CMI a été déterminée conformément à la méthodologie décrite par les professeurs F. CATALAN, P. SEDNAOUI, A. MILOVANOVIC et COLL., Institut A. FO~RNIER, Paris.
Les résultats sont les suivants :
CMI
(en mg/l) .....
Chlorure de benzalkonium seul 8 à 12 Chlorure de benzalkonium + Fli à 0,96mg/l 6 à 9 _ ...
Chlorure de benzalkonium + Fli à 0,96mg/l 4 à 6 + KATHON ~ à 0,47mg/l . ..
Fluorure de benzalkonium seul 4 à 8 Fluorure de benzalkonium + Fli à 0,96mg/l 4 à 6 _ _ Fluorure de benzalkonium + Fli à 0,96mg/l 2 à 5 + KATHON ~ à 0,47mg/l I ) 1 1 6~3 7) ssai no._7 La résistance du Pseudomonas Aeruginosa à différents antiseptiques du commerce ou principes actifs réputés bactéricides a été étudiée en fonction de la dureté de l'eau et de la présence ou non de protéines. Le même essai a été
réalisé sur le fluorure de benzalkonium pur.
La méthodologie employée est celle définie par la norme AFNOR
T72-150 en utilisant les produits dilués conformément aux préconisations des fabricants en ce qui concerne les concentrations et conditions d'utilisation.
Mercryl Laurylé est une solution moussante commercialisée par les Laboratoires LABAZ (Paris-France).
Crésol* est le nom donné à trois phénols isomères ortho, méta, para C7H8O et homologues immédiats du phénol HO-C6H4-CH3.
Solubacter est une marque déposée désignant une solution moussante commercialisée par le Laboratoire INNOTHERA
(Arcueil-France).
Hibisprint est une solution alcoolique commercialisée par I.C.I.-PHARMA (Cergy-France).
Cetavlon* est une solution antiseptique commercialisée par I.C.I.-PHARMA (Cergy-France).
Héxomédine est une marque déposée désignant une solution non moussante commercialisée par THERAPLIX S.A. (Paris-France).
Marque de Commerce 1 .J I 1 6 ~ 3 18 Dans le tableau sui.vant, R s.i.gni~ie résistant (une pousse de colonies a été observée), S signifi.e .-,ensi.ble (aucune poussc de notable n'a éte observée), P+ signifie que des protéines ont été ajoutée,s au solvant, et P- signifie que le solvant ne contient pAS de proté:ines.
_ 0,2ml d'innoculum O,~ml d'innoculum 0,6m]. d'innoculum PRODUITS Temps de contact Temps de contact Temps de contact ANTISEPTIQUES 1Omn 20mn 30mn TESTES ~ _ Eau Eau Eau Eau Eau Eau distillee dure distillée dure distillée dure P+ p_ P+ P- P~ p_ P+ P- P+ p_ P+ P-__ _ _ Crésol brut S S S S R S S R R R R R
Mercryl Laurylé R S R R R R R R R R R R
. _ Solubacter ~ S S R S R R R R R R R R
___ Formaldehyde S S S S S S S S S S S S
Héxomédine ~ S S S S R S R R R R R R
..
Hibisprint S S S S S S R R R R R R
Cétavlon S S R S S S S S S S S S
_ Sulfate de zinc R R R R R R R R R R R R
Fluorure de benzalkonium S S S S S S S S S S S 5 6!).~ 19 Es~ai_ 8: A-~tiv_ té vir.lcide :
Cet essai a été réali;é selon la méthode de filtration .sur gel de ~ SEPHADEX LH 20./~J.~ J ~ ) e ~
.
Les antiseptiques utilisés ont été le chlorure de benzalkonium C1~ en poudre, le fluorure de benzalkonium C12 en cristaux, le fluorure de lithium en poudre. Les gammes de dilution de raison géométrique 2 dans l'eau bidistillée stérile ont été réalisées, et les essais sont effectués pour 10, 30, 50,80, 100, 200, 500mg~litre de chlorure de benzalkonium et de fluorure de benzalkonium, avec ou sans adjonction de fluorure de lithium à 1 ou 1,70mg/litre.
Les cultures cellulaires employées sont des cellules VERO (souches ATCC
CCL81) entretenues sur milieu DMEM (EUROBIO) additionnées de 5% de sérum de veau foetal et d'antiobiotiques (streptomycine à 50 microgramme par millilitre et penicilline à 200.000 ~/l).
Le virus étudié a été le polio virus SABIN type I. Il est cultivé sur cellules VERO en boîte de ROUX. La determination du titre infectieux a été réalisée selon la méthode de REED et MUENCH, avec l'aide de la table de conversion de WYSHAK et DETRE.
L'essai a été mené en trois étapes, avec tout d'abord la détermination du seuil de cytotoxicité des antiseptiques, puis l'étude de la capacité
des cellules traitées par les antiseptiques à développer l'infection et enfin la détermination des effets virucides de ces antiseptiques.
1- ~étermination du seuil de cytotoxicité des antiseptiques :
Avant toute recherche des effets virucides, il faut rechercher la dilution dlantiseptiques responsable d'une activité cytotoxique, et cela avant et après la filtration.
Avant la filtration, les cellules VERO sont cultivées sur des microplaques de filtration à 96 puits. Les antiseptiques sont alors déposés en dilution croissante de raison géométrique à raison de 0,lml par capsule et de 8 capsules par dilution sur les tapis cellulaires. Les cellules et les dilutions de substances virucides 1 ~ i 1 6~3 sont laissées en contact une l1eure à 37'C puis les substances antiseptiqucs sont éliminées et remplacéer par le milieu de culture sans sérum. Il est alvrs possible de calculer la DL0 (diluti.on d'antiseptiques n'alte.rant pas les cellules cultivées) après une incubation de 48 heures.
Après la filtration de la solution on introduit 30ml de la suspension de gel SEPHADEX LH 20 dans l'appareillage de filtration. Cette opération est suivie d'une centrifugation, puis la solution d'antiseptique est déposée à raison de 2ml sur la colonne de SEPHADEX. Une nouvelle centrifugation est réalisée avant la détermination de la DL0.
2- Capacité des cellules traitées par antiseptique à développer l'infection virale :
Les cellules VER0 sont cultivées sur des microplaques à 96 puits.
L'antiseptique est employé à sa DL0 et laissé en contact pendant une heure puis remplacé par des dilutions croissantes de raison 10 de Poliovirus. Après contact d'une heure, la suspension virale est éliminée et remplacée par un milieu de culture sans sérum. la mesure de l'effet cytopathique se fait après une incubation de 48 heures à
37'C.
Les résultats sont résumés dans les tableaux suivants :
Concentration fongicide selon norme AFNOR
en ~g/ml (ppm) _ ~ ,,, ,~
Chlorure de Fluorure de benzalkonium benzalkonium Aspergillus versicolor 100 100 Cladosporium200 200 Penicillium 50 50 Candida Albicans 50 50 Concentratlon fongicide selon norme AFNOR
en ~g/ml ~ppm) Chlorure de Fluorure de benzalkonium benzalkonium + FLI 0,96~g/ml + FLI 0,96~g/ml + KATHON ~ 0,49~g/ml+ KATHON ~ 0,49~g/ml Aspergillus versicolor 100 100 Cladosporium 2000 100 Penicillium 50 50 Candida Albicans 50 50 On constate donc que l'association du fluorure de benzalkonium avec le l J 1 16~
luorure de li~hium et le conservdteur KATHON (marque déposée) e.st dans certdins cas meilleure que l'associatinn du chlorure de benzalkonium au fluorure de li.thium et all mf~me conservateur KATHON ~marque déposée).
L'activité du chlorure de benzalkonium et du fluorure de benzalkonium seuls, ou en présence de fluorure de lithium à 0,96mq/l a été testée sur des souches sauvages en provenance de milieux hospitaliers d'Aspergillus Niger. Les resultats sont les suivants :
Concentration fonglcide en mgll Chlorure de benzalkonium 150 seul _ ,_ Chlorure de benzalkonium + Fli à 0,96mg/l 135 .... _ Fluorure de benzalkonium seul 115 ... __ . ._. . . . _ _ Fluorure de benzalkonium + Fli à 0,96mg/l 100 ssai n' 4 : Activité sur les êtres ra~hoqènes resPonsables des maladies sexuellement transmissibles :
Les essais ont été réalisés sur des souches de Gonocoque, Trichomonas, Chlamydia, Gardnerella, et Bacille de Ducrey. Les résultats obtenus sont résumés dans le tableau suivant :
131 16(33 _~_ __ Concentration Concentration Concentration minimale inhikllIi5~ mi~ ~ minimale (~.M.I t ) inhibitrice inlLLbitrice Souches : Chlorure dQ ~C.M.I.) (C.M.I~
benzàlkonium seul Chlorure de ~lY91Y~9_~
~ benæalkonium benzalkonium ~ F 1 microaramme/ml .._.......
Gonocoque 1,1Smg/litre 0,60mgllitre 0,44mg/litre Thrichomonas 1,3mg/litre 0,9mg/litre 0,7mgJlitre Chlamydia 100mg/litre 85mg/litre 69mg/litre Gardnerella 50mg/litre 41mg~litre 32,4mg/litre ~acille de Ducrey 75mg/litre 62mg/litre 50,5mgtlitre On constate donc une très forte diminution de la concentration minimale inhibitrice pour le fluorure de benzalkonium.
Essai no. 5 : Activité bactéricide sur des souches normalisées:
Cet essai a été mené selon la norme AFNOR NFT 72-150, Mars 1981. Le neutralisant utilisé a été le suivant : 3% de Tween (V/V) et 0,3% de lécithine (M/V). Le pH du milieu étant -.
de 7,2. Les résultats obtenus sont résumés dans le tableau suivant :
Marque de Commerce 1 31 16~3 _ _ _. _ ~on~ at~ concentra~Q- _n~entration mi_ m le inhibitri~e minimale inhibitriçe min~imale souches : ~Ç~ (C.M.I.) inhibitr ce Chlorure de Chlorur~ (C.M.I) benzalkonium ~Lzalkonium Fluorure de + F 1 microqramme/ml benzalkonium .. . _ . _ Pseudomonas aeruginosa 31,25mg/litre 18mg/litre 14,2mg/litre Escherichia coli 6,57mg/litre 3mg/litre 2,5mg/litre Staphyloccocus aureus 1,56mg/litre 1,1mg/litre 0,9mg/litre Souche Oxford Staphyloccocus faecalis 4mg/litre 3,6mg/litre 2,9mg/litre Mycobacterium smegmatis 30mg/litre 26mg/litre 21,9mg/litre I J ~ 1 6 8 3 16 Là encore on constate urle nette amélioration pour le fluorure de benzalkonium.
~ssal n- 6 L'activité du chlorure de benzalkonium et du fluorure de benzalkonium, seuls, ou en présence de fluorure de lithium à 0,96mg/l, ou en présence de fluorure de lithium à 0,96mg/l et de conservateur KATHON (marque déposée) à 0,47mg/l a été testée sur 80 souches sauvages d'Escherichia Coli multi-résistant et producteur de ~-lactamase plasmidique.
La CMI a été déterminée conformément à la méthodologie décrite par les professeurs F. CATALAN, P. SEDNAOUI, A. MILOVANOVIC et COLL., Institut A. FO~RNIER, Paris.
Les résultats sont les suivants :
CMI
(en mg/l) .....
Chlorure de benzalkonium seul 8 à 12 Chlorure de benzalkonium + Fli à 0,96mg/l 6 à 9 _ ...
Chlorure de benzalkonium + Fli à 0,96mg/l 4 à 6 + KATHON ~ à 0,47mg/l . ..
Fluorure de benzalkonium seul 4 à 8 Fluorure de benzalkonium + Fli à 0,96mg/l 4 à 6 _ _ Fluorure de benzalkonium + Fli à 0,96mg/l 2 à 5 + KATHON ~ à 0,47mg/l I ) 1 1 6~3 7) ssai no._7 La résistance du Pseudomonas Aeruginosa à différents antiseptiques du commerce ou principes actifs réputés bactéricides a été étudiée en fonction de la dureté de l'eau et de la présence ou non de protéines. Le même essai a été
réalisé sur le fluorure de benzalkonium pur.
La méthodologie employée est celle définie par la norme AFNOR
T72-150 en utilisant les produits dilués conformément aux préconisations des fabricants en ce qui concerne les concentrations et conditions d'utilisation.
Mercryl Laurylé est une solution moussante commercialisée par les Laboratoires LABAZ (Paris-France).
Crésol* est le nom donné à trois phénols isomères ortho, méta, para C7H8O et homologues immédiats du phénol HO-C6H4-CH3.
Solubacter est une marque déposée désignant une solution moussante commercialisée par le Laboratoire INNOTHERA
(Arcueil-France).
Hibisprint est une solution alcoolique commercialisée par I.C.I.-PHARMA (Cergy-France).
Cetavlon* est une solution antiseptique commercialisée par I.C.I.-PHARMA (Cergy-France).
Héxomédine est une marque déposée désignant une solution non moussante commercialisée par THERAPLIX S.A. (Paris-France).
Marque de Commerce 1 .J I 1 6 ~ 3 18 Dans le tableau sui.vant, R s.i.gni~ie résistant (une pousse de colonies a été observée), S signifi.e .-,ensi.ble (aucune poussc de notable n'a éte observée), P+ signifie que des protéines ont été ajoutée,s au solvant, et P- signifie que le solvant ne contient pAS de proté:ines.
_ 0,2ml d'innoculum O,~ml d'innoculum 0,6m]. d'innoculum PRODUITS Temps de contact Temps de contact Temps de contact ANTISEPTIQUES 1Omn 20mn 30mn TESTES ~ _ Eau Eau Eau Eau Eau Eau distillee dure distillée dure distillée dure P+ p_ P+ P- P~ p_ P+ P- P+ p_ P+ P-__ _ _ Crésol brut S S S S R S S R R R R R
Mercryl Laurylé R S R R R R R R R R R R
. _ Solubacter ~ S S R S R R R R R R R R
___ Formaldehyde S S S S S S S S S S S S
Héxomédine ~ S S S S R S R R R R R R
..
Hibisprint S S S S S S R R R R R R
Cétavlon S S R S S S S S S S S S
_ Sulfate de zinc R R R R R R R R R R R R
Fluorure de benzalkonium S S S S S S S S S S S 5 6!).~ 19 Es~ai_ 8: A-~tiv_ té vir.lcide :
Cet essai a été réali;é selon la méthode de filtration .sur gel de ~ SEPHADEX LH 20./~J.~ J ~ ) e ~
.
Les antiseptiques utilisés ont été le chlorure de benzalkonium C1~ en poudre, le fluorure de benzalkonium C12 en cristaux, le fluorure de lithium en poudre. Les gammes de dilution de raison géométrique 2 dans l'eau bidistillée stérile ont été réalisées, et les essais sont effectués pour 10, 30, 50,80, 100, 200, 500mg~litre de chlorure de benzalkonium et de fluorure de benzalkonium, avec ou sans adjonction de fluorure de lithium à 1 ou 1,70mg/litre.
Les cultures cellulaires employées sont des cellules VERO (souches ATCC
CCL81) entretenues sur milieu DMEM (EUROBIO) additionnées de 5% de sérum de veau foetal et d'antiobiotiques (streptomycine à 50 microgramme par millilitre et penicilline à 200.000 ~/l).
Le virus étudié a été le polio virus SABIN type I. Il est cultivé sur cellules VERO en boîte de ROUX. La determination du titre infectieux a été réalisée selon la méthode de REED et MUENCH, avec l'aide de la table de conversion de WYSHAK et DETRE.
L'essai a été mené en trois étapes, avec tout d'abord la détermination du seuil de cytotoxicité des antiseptiques, puis l'étude de la capacité
des cellules traitées par les antiseptiques à développer l'infection et enfin la détermination des effets virucides de ces antiseptiques.
1- ~étermination du seuil de cytotoxicité des antiseptiques :
Avant toute recherche des effets virucides, il faut rechercher la dilution dlantiseptiques responsable d'une activité cytotoxique, et cela avant et après la filtration.
Avant la filtration, les cellules VERO sont cultivées sur des microplaques de filtration à 96 puits. Les antiseptiques sont alors déposés en dilution croissante de raison géométrique à raison de 0,lml par capsule et de 8 capsules par dilution sur les tapis cellulaires. Les cellules et les dilutions de substances virucides 1 ~ i 1 6~3 sont laissées en contact une l1eure à 37'C puis les substances antiseptiqucs sont éliminées et remplacéer par le milieu de culture sans sérum. Il est alvrs possible de calculer la DL0 (diluti.on d'antiseptiques n'alte.rant pas les cellules cultivées) après une incubation de 48 heures.
Après la filtration de la solution on introduit 30ml de la suspension de gel SEPHADEX LH 20 dans l'appareillage de filtration. Cette opération est suivie d'une centrifugation, puis la solution d'antiseptique est déposée à raison de 2ml sur la colonne de SEPHADEX. Une nouvelle centrifugation est réalisée avant la détermination de la DL0.
2- Capacité des cellules traitées par antiseptique à développer l'infection virale :
Les cellules VER0 sont cultivées sur des microplaques à 96 puits.
L'antiseptique est employé à sa DL0 et laissé en contact pendant une heure puis remplacé par des dilutions croissantes de raison 10 de Poliovirus. Après contact d'une heure, la suspension virale est éliminée et remplacée par un milieu de culture sans sérum. la mesure de l'effet cytopathique se fait après une incubation de 48 heures à
37'C.
3- Détermination de l'activité virucide des antiseptiques :
Toutes les doses des antiseptiques utilisés sont bien évidemment inférieures au seuil de cytotoxicité enregistré précédemment. Dans les mélanges contenant un volume egal de suspension virale et d'antiseptique, on prélève 1ml à 30, 60, 120 et 180 minutes. Les prélèvements sont ensuite déposés sur les colonnes de SEPHADEX puis centrifugés. Parallèlement, une supension témoin virale sans antiseptique est pratiquée dans les mêmes conditions.
Les résultats svnt donnés par les tableaux suivants :
CBK : Chlorure de benzalkonium 1 ~ 1 1 6~3 ~B~ : Fluorure de benzalkonium Fl.I : Fluorure de lithium Ftllde de seull de ~__ o i_ité (DI,O
~ . _ ~ .... . _ Antiseptique Avant filtration Après filtration CBK 0,05% ~ 0,01%
CBK + FLI 0,05~0 ~ 0,01%
FBK 0,01% - 0,005%
FBK + FLI ... ~ 0~005'O
CaPacité des cellules à dévelo~er l'infection virale Titre des suspensions virales (UFP/ml) _ Témoin virus C~K [CBK + FLI] FBK [FaK + FLI]
+ virus + virus + virus + virus 1 07 ~ 9 ~ 1 o7~ 8 ~ 1 07~ ' 1 o6~ ~ ~ 1 o6 > o UFP = Unité For~ant Plage ~UFP/ml) 1~116g, 22 A(tivite _iru(-ide des antisePtiqu~s sur 1 Q vlrus_l~oli _lélitiq~ a~rès filtr3tivn sur~qel~_en fonr~tlon du temps_de c~nta(~t _ __ ______ _ ~
Titre viral exprimé en UFP/ml Antiseptique Concentration finale Temps de contact (en mg/l) virus/antiseptique _ _ _ . 30mn, 60mn 120mn. 1aOmn.
Chlorure de benzalkonium 200 101,7~ 10l~7~ 101'7~ 10 100 0 n o o 101' 7~ 101,7~ lo1)6~ 0 l o1, 8 ~ 1 01, 8 ~ l ol~ 7 ~
10~ 8 ~' 103~ 8 ~' 103~ 8 ~ `^0 _ Chlorure de benzalkonium 200 101~ 8 ~ 1o1 J B ~ 1o1~ 7 ~ 101J 7 + 100 0 0 0 0 Fluorure de 50 101' 8 ~ 1o1~ 8 ~ 1o11 8 ~ 0 lithium 20 101~ 7 ~ 101 ~ 8 ~ 1o1J 6s 0 (1mg/l) 10 103~ 8 ~ 1 o3' 8 ~ 103 0 Fluorure de 200 . 101~ 7~ 101~ 7~ 1o1~ 6~ 10l~ 3 benzalkonium 100 0 0 0 0 1 o1~ 3 1' 101) 3 J' 1ol,6~ 101,6~ 101~ 6~ 0 102~ SJ' 102~ SJ' 102~ 3J' 102~ 31' _ _ . __ Fluorure de 200 lo1, 7~ 101~ 1~ 101~8~ 101J 8 benzalkonium 100 0 0 0 0 + 50 1 ol ~ 3 1 ol~ 3 Fluorure de 20 101> 8~ 101~ 7~ 101, 34 o lithium 10 1 o3) 8 4 1 o3~ 8 ~ 103 1 o8, 5 (1mg/1) _ _.
L'activité virucide en fonction du temps de contact virus-antiseptique 1 ~ 1 1 6~3 montre donc que pour toutes les concentIations employees, le résultat obtenu, c'est-à-dire l'inhibation virale, est egale ou supérieure à
celle exiqée par l'Agence pour la Protection de l'Environnement (voir SS.~LOCK."Desinfection, sterilization and preservation "Editions Lea et Febiger, Philadelphia U.S.A., 1977).
Le chlorure de benzalkonium est actif à 0,01% en trente minutes de contact. Il en est de même avec le fluorure de benzalkonium. Cependant, pour des concentrations plus faibles, telles que 010085% et 0,0082%, l'inhibition virale est notée dès 120 minutes pour le fluorure de benzalkonium, alors qu'il faut attendre au moins 180 minutes pour le chlorure de benzalkonium.
Essai n' 9 : Activité virucide selon la norme AFNOR :
L'activité virucide du fluorure de benzalkonium a été déterminée en suivant la norme AFNOR T72-180. Les résultats suivants ont été obtenus :
1/ Sur HerPès Simelex Virus TyRe 2 :
Concentration Toxicité
inhibitrice (% en poids) cellulaire .. ._ .. _ ..
Chlorure de benzalkonium 0,01~ 0~05'O
Fluorure de benzalkonium 0,0075S. 0,08%
2/ Sur Cytoméqalovirus :
Concentration Toxicité
inhibitrice (% en poids) cellulaire ¦Chlorure de benzalkonium 0~01-~o 0,05%
. . _ ___ ... . _ . _ ...
Fluorure de benzalkonium 0,0075% 0,08~
1JI 16~3 -- 2~L --LES FORMES GALENIQUES PREFERENTIELLES DE L'INVENTION POUR SES
A~PLICATIONS EN CONTRACEPTION LOCALE SONT LES SUIVANTES:
O W LES :
Fluorure de benzalkonium 1,00%
Excipients : Glycerides semi synthétiques ou beurre de cacao, ou gélatine, glycérine et eau purifiée, antioxygènes, antiseptiques.
CREMES :
Fluorure de benzalkonium 1,00%
Excipients : Eau distillée ou puri~iée, humectants, gélifiants, émulsifiant, stabilisateur, antioxygène, antiseptique. (A répartir en proportions variables en fonction de la viscosité). pH compris entre 4,5 et 6,5 (acide citrique de préférence).
ONGUENTS et POMMADES :
Fluorure de benzalkonium 1,00%
Excipients : Eau distillée ou purifiée, émulsifiant, excipients du type corps gras (vaseline*, lanoléine, lanovaseline, stéarovaseline) stabilisateur, antioxygène, antiseptique. (A répartir en proportions variables en fonction de la viscosité). pH compris entre 4,5 et 6,5 (acide citrique de préférence).
Marque de Commerce -:
1 ,1 16~3 - 24a -GELEE :
Fluorure de benzalkonium 1,00%
Excipients : Dérivés solubles de la cellulose compatibles avec les tensio-actifs surfactifs cationiques, eau distillée ou purifiée, glycérine, sorbitol, antioxygène, antiseptique.
(A répartir en proportions variables en fonction de la viscosité). pH compris entre 4,5 et 6,5 (acide citrique de préférence).
1 J 1 16~3 25 ~kM_SQ ~UB~E :
Fluorure de benzalkonium 1~00%
Excipients : Alcool polyvinylique, glycérine, sorbitol, propylèneglycol, eau distillée ou purifiée antioxygène. pH compris entre 4,5 et 6,5 (acide citrique de préférence).
COMPRIME5 :
Fluorure de benzallkonium 20mg par comprimé
Excipients : Lactose, stéarate de magnésium, cellulose, amidon, acide citrique, bicarbonate de sodium.
SAVONS SYNTHETIQUES_EN PAINS OU EN PATES :
Fluorure de benzalkonium 2%
Excipients : Produits moussants et mouillants compatibles avec les ammonium quaternaire (par exemple tensio-actif amphotère du type bétaine ou amino-bétaine) émoliants, stabilisateur, antioxygène, antiseptique. pH compris entre 4,5 et 6,5 (acide citrique de préférence).
SOLUTIONS PRETES A L'EMPLOI :
Fluorure de benzalkonium 0,40~0 Excipients : Eau distillée ou purifiée, éthanol, antioxygène, glycérine, sorbitol, antiseptique. pH compris entre 4,5 et 6,5 (acide citrique de préférence).
SOLUTIONS A_DILUER :
Fluorure de benzalkonium 10%
1 ~1 1 6~3 26 Excipients : cau distillee ou puri.fi~c, cthanol, antioxygc`ne, glycérine, sorbitol, antiseptique. pH compris erltre 4,5 et 6,5 (acide citrique de préférence).
Les formes galéniques préférentielles associant le fluorure de benzalkonium avec le fluorure de lithium sont les suivantes :
ÇREME : Fl~lorure de benzalkonium 0,80%
Fli 0~55%
Excipients : émulgateur, conservateur tel que KATHON (marque déposée), eau purifiée, parfum q.s.p. 100%.
- GELEE : mêmes formulations que la crème Excipients : dérivés solubles de la cellulose, glycérine, conservateurtel que KATHON (marque déposée), eau purifiée, parfum q.s.p. 100%.
- TAMPON : imbibé de la crème définie ci-dessus.
COMPRIMES : Fluorure de benzalkonium 0,016g Fli 0,010g Excipients : bicarbonate de sodium, acide citrique, silice colloidale,cellulose, stéarate de magnésium, lactose q.s.p. 1 comprimé.
- FEUILLE SOLU~LE : memes formulations que la crème Excipients : alcool polyvinylique, glycérine, conservateur tel queKATHON (marque déposée), eau purifiée q.s.p. 100~.
OVULES : Fluorure de benzalkonium 0,015g Fli 0,010g Excipients : glycérides semi-synthétiques, conservateur tel que KATHON(marque déposée) q.s.p. 1 ovule.
APPLICATION DE L'INVENTION DANS LE DOMAINE DE L'ANTISEPTIE, DE
L'ANTI~IOTHERAPIE ... ET NOTAMMENT DANS LA LUTTE CONTRE LES MST :
1 ~ 1 1 6~
Ies formes galéniqlles préferentielles de l'invention par exemple pour son application en dermatologie et vénérologie à titre d'antiseptique sont les sui~antes :
. CREME _ t LAITS :
Fluorure de benzalkonium 1,00%
Excipients : Eau distillée ou purifiée, humectants, émulsifiant,stabilisateur, antioxygène, antiseptique. (A répartir en proportions variables en fonction de la viscosité). pH de 4,5 à 6,5 (acide citrique de préférence).
. ONGUENTS et POMMADES :
Fluorure de benzalkonium 1,00%
Excipients : Eau distillée ou p~rifiée, émulsifiant, excipients dutype corps gras (vaseline, lanoléine, lanovaseline, stéarovaseline), stabilisateur, anti-oxygène, antiseptique. tA répartir en proportions variables en fonction de la viscosité). pH de 4,5 à 6,5 (acide citrique de préférence).
. SAVONS SYNTHETIOUES EN PAINS OU EN PATES :
Fluorure de benzalkonium 1, 8% à 2~
Excipients : Produits moussants et mouillants compatibles avec lesammoniums quaternaires (par exemple tensio-actif amphotère du type bétaine ou amino-bétaine) émoliants, stabilisateur, antioxygène, antiseptique régulateur du pH acide citrique.
. SOLUTIONS :
Fluorure de benzalkonium 1,00~
Excipients : Eau distillée ou purifiée, éthanol, antioxygène,glycérine, sorbitol, antiseptique. pH de 4,5 à 6,5 (acide citrique de 1~1 16~3 préfér~nce).
Les formes galéniques suivantes peuvent être (par exemple et de faSon non ].imitative) utilisées à titre d'antiseptique local dermatologique (peau, muque~lse, ...) :
MOUSSANT :
Fluorure de benzalkvnium 1,8~
Fli 0,04%
Fna 1,5%
Excipients : base synthétique moussante, conservateur tel que KATHON(marque déposée), eau purifiée, parfum q.s.p. 100%.
- PATE MOUSSANTE : mêmes formulations que pour le pain moussant, sauf pour l'excipient formulé en pâte.
- CREME HYDRATANTE :
Fluorure de benzalkonium 0,18%
Fli 0l04~o Fna 0, 8%
Excipients : émulgateur, princ.ipe hydratant, huile de germe de blé, huile d'amande douce, huile de vaseline, conservateur tel que KATHON
(marque déposée), eau purifiée q.s.p. 100%.
Les formes galéniques préférentielles de l'invention, par exemple pour son application en dermatologie à titre d'antihiotique local sont les suivantes :
. SOLUTIONS :
Erythromycine base 4%
Fluorure de benzalkonium de 0,2% à 018%
Excipients : Alcool éthylique, propylène glycol, eau distillée.
1 3 1 1 6~3 . _ELS :
Erythromycine base 4%
Fluorure de benzalkonium de 0,2% à 0, 8%
Excipients : Alcool é-thylique, hydroxypr~pylcellulose, eau distillée, glycérine.
. POMMADES :
Néomycine base 0,35%
Fluorure de benzalkonium de 0,2% à 0, 8%
ou Bacitracine 50 000 UI %
Fluorure de benzalkonium de 0,2% à 018%
ou Oxytétracycline Chlorhydrate 3%
Fluorure de benzalkonium de 0,2% à 0, 8%
ou Auréomycine Chlorhydrate 3%
Fluorure de benzalkonium de 0,2% à 0,8%
Excipients : Vaseline, huile de vaseline, lanoline . CREME :
Soframycine sulfate 2,5%
Fluorure de benzalkonium de 0,2% à 0,8%
Excipients : propylèneglycol, polyoxyéthylèneglycol, eau distillée.
Les modes de réalisation préférentiels de l'invention, par exemple pour son application en oto-rhino-laryngologie, à titre d'antibiotique local sont les suivants :
. POMMADES OPHTALMIOUES :
Auréomycine 1%
1 J 1 1 ~)~33 30 Fluorure de benzalkonium de 0,2~ à O, 8o ou Oxytetracycline 0,50~
Fluorure de benzalkonium de 0,2~ à 0,5%
Excipients : Vaseline, huile de vaselinej lanoline.
. SOLUTIQN _ASALE :
Soframycine sulfate 1,25%
Fluorure de benzalkonium de 0,50% à 1%
Excipients : Eau distillée, acide citrique, chlorure de sodium.
APPLICATION DE L'INVENTION DANS LE DOMAINE DE LA DESINFECTION :
Ce domaine concerne le traitement des sols, surfaces, instruments ...
par des produits bactéricides de contact.
I ~ 1 1 6~
Les modes de rédlisation préférentiels de l'invention pour cette application ~ont ]es suivants :
_ USAGE FLUORURE DE EXCIPIENTS
~EN2ALKONIUM
Mains Eau purifiée ou 0,05% à 0,1% alcool Epiderme q. s. p. 100%
. _ _ . .
Instruments Eau purifiée à stériliser ou0,08% à 1,0~0 à d~sinfecter q. s. p. 100%
Eau purifiée Textiles 0,05%
q. s. p. 100S
Instruments Ethanol 10%
0~08% à 1,0% Eau purifiée type thermomètre q. s. p. 100%
.._ . . _ Lavages des surfaces Eau purifiée (chambres, planchers 0,1%
sols) q. s. p. 100%
1 -j 1 1 6~3 32 APP~rCATION DE L'~NVENTION EN COSMETO~OGIE :
Les modes de réalisation préférentiels de l'invention en cosmétologie sont décrits ci-après.
Les formes galéniques suivantes peuvent être présentées en cosmétologie:
crèmes, laits, pommades, solutions, bains moussants, savons synthétiques, shampooings, lotions intimes, lotions désinfectantes.
Les formules des excipients sont les mêmes que pour les présentations pharmaceutiques mais les concentrations en Eluorure de benzalkonim seront différentes.
Ces concentrations sont les suivantes :
1,8% à 2~ pour les produits rincés (type savons synthétiques) 0,1% à O, 2~o pour les produ.its non rincés.
Peuvent également entrer dans ces formulations des principes actifs chimiques ou d'origine naturelle aux concentrations et doses autorisées en cosmétologie.
Les crèmes et laits peuvent être en phase continue aqueuse (émulsion huile/eau ou eau/huile) ou pateuse à chaud se diluant dans l'eau.
Les différents excipients cités à titre d'exemple correspondent à titre indicatif non limitatif aux produits suivants :
. Humectants : glycérol, propylène glycol, diéthylène glycol, polyoxéthylène glycol.
. Emulsifiants : stéarate de sodium, cire d'abeilles, ester de sorbitol, ester de polyoxéthylène glycol, alcool gras, triethanolamine lanoline, tween, stéarate de glycol et polyglycols.
. Stabilisateurs : stéarate de glycol, alcool cétylique alginate, pectine, gomme, esters gras de polyols, esters de cellulose solubles.
. Antioxygènes : acide tartrique, citrique et ascorbique.
1 )116~3 33 . Anti.septiques : acide borique, acide benzoïque, acide parabenzo;que et leurs esters méthyliques ou yropyliques, sodés ou non.
. pH : toutes ces formulations sont particulièrement efficaces à des pH
compris entre 4,5 et 6,5. pour obtenir cette fourchette on utilise principalement l'acide citrique.
Toutes les doses des antiseptiques utilisés sont bien évidemment inférieures au seuil de cytotoxicité enregistré précédemment. Dans les mélanges contenant un volume egal de suspension virale et d'antiseptique, on prélève 1ml à 30, 60, 120 et 180 minutes. Les prélèvements sont ensuite déposés sur les colonnes de SEPHADEX puis centrifugés. Parallèlement, une supension témoin virale sans antiseptique est pratiquée dans les mêmes conditions.
Les résultats svnt donnés par les tableaux suivants :
CBK : Chlorure de benzalkonium 1 ~ 1 1 6~3 ~B~ : Fluorure de benzalkonium Fl.I : Fluorure de lithium Ftllde de seull de ~__ o i_ité (DI,O
~ . _ ~ .... . _ Antiseptique Avant filtration Après filtration CBK 0,05% ~ 0,01%
CBK + FLI 0,05~0 ~ 0,01%
FBK 0,01% - 0,005%
FBK + FLI ... ~ 0~005'O
CaPacité des cellules à dévelo~er l'infection virale Titre des suspensions virales (UFP/ml) _ Témoin virus C~K [CBK + FLI] FBK [FaK + FLI]
+ virus + virus + virus + virus 1 07 ~ 9 ~ 1 o7~ 8 ~ 1 07~ ' 1 o6~ ~ ~ 1 o6 > o UFP = Unité For~ant Plage ~UFP/ml) 1~116g, 22 A(tivite _iru(-ide des antisePtiqu~s sur 1 Q vlrus_l~oli _lélitiq~ a~rès filtr3tivn sur~qel~_en fonr~tlon du temps_de c~nta(~t _ __ ______ _ ~
Titre viral exprimé en UFP/ml Antiseptique Concentration finale Temps de contact (en mg/l) virus/antiseptique _ _ _ . 30mn, 60mn 120mn. 1aOmn.
Chlorure de benzalkonium 200 101,7~ 10l~7~ 101'7~ 10 100 0 n o o 101' 7~ 101,7~ lo1)6~ 0 l o1, 8 ~ 1 01, 8 ~ l ol~ 7 ~
10~ 8 ~' 103~ 8 ~' 103~ 8 ~ `^0 _ Chlorure de benzalkonium 200 101~ 8 ~ 1o1 J B ~ 1o1~ 7 ~ 101J 7 + 100 0 0 0 0 Fluorure de 50 101' 8 ~ 1o1~ 8 ~ 1o11 8 ~ 0 lithium 20 101~ 7 ~ 101 ~ 8 ~ 1o1J 6s 0 (1mg/l) 10 103~ 8 ~ 1 o3' 8 ~ 103 0 Fluorure de 200 . 101~ 7~ 101~ 7~ 1o1~ 6~ 10l~ 3 benzalkonium 100 0 0 0 0 1 o1~ 3 1' 101) 3 J' 1ol,6~ 101,6~ 101~ 6~ 0 102~ SJ' 102~ SJ' 102~ 3J' 102~ 31' _ _ . __ Fluorure de 200 lo1, 7~ 101~ 1~ 101~8~ 101J 8 benzalkonium 100 0 0 0 0 + 50 1 ol ~ 3 1 ol~ 3 Fluorure de 20 101> 8~ 101~ 7~ 101, 34 o lithium 10 1 o3) 8 4 1 o3~ 8 ~ 103 1 o8, 5 (1mg/1) _ _.
L'activité virucide en fonction du temps de contact virus-antiseptique 1 ~ 1 1 6~3 montre donc que pour toutes les concentIations employees, le résultat obtenu, c'est-à-dire l'inhibation virale, est egale ou supérieure à
celle exiqée par l'Agence pour la Protection de l'Environnement (voir SS.~LOCK."Desinfection, sterilization and preservation "Editions Lea et Febiger, Philadelphia U.S.A., 1977).
Le chlorure de benzalkonium est actif à 0,01% en trente minutes de contact. Il en est de même avec le fluorure de benzalkonium. Cependant, pour des concentrations plus faibles, telles que 010085% et 0,0082%, l'inhibition virale est notée dès 120 minutes pour le fluorure de benzalkonium, alors qu'il faut attendre au moins 180 minutes pour le chlorure de benzalkonium.
Essai n' 9 : Activité virucide selon la norme AFNOR :
L'activité virucide du fluorure de benzalkonium a été déterminée en suivant la norme AFNOR T72-180. Les résultats suivants ont été obtenus :
1/ Sur HerPès Simelex Virus TyRe 2 :
Concentration Toxicité
inhibitrice (% en poids) cellulaire .. ._ .. _ ..
Chlorure de benzalkonium 0,01~ 0~05'O
Fluorure de benzalkonium 0,0075S. 0,08%
2/ Sur Cytoméqalovirus :
Concentration Toxicité
inhibitrice (% en poids) cellulaire ¦Chlorure de benzalkonium 0~01-~o 0,05%
. . _ ___ ... . _ . _ ...
Fluorure de benzalkonium 0,0075% 0,08~
1JI 16~3 -- 2~L --LES FORMES GALENIQUES PREFERENTIELLES DE L'INVENTION POUR SES
A~PLICATIONS EN CONTRACEPTION LOCALE SONT LES SUIVANTES:
O W LES :
Fluorure de benzalkonium 1,00%
Excipients : Glycerides semi synthétiques ou beurre de cacao, ou gélatine, glycérine et eau purifiée, antioxygènes, antiseptiques.
CREMES :
Fluorure de benzalkonium 1,00%
Excipients : Eau distillée ou puri~iée, humectants, gélifiants, émulsifiant, stabilisateur, antioxygène, antiseptique. (A répartir en proportions variables en fonction de la viscosité). pH compris entre 4,5 et 6,5 (acide citrique de préférence).
ONGUENTS et POMMADES :
Fluorure de benzalkonium 1,00%
Excipients : Eau distillée ou purifiée, émulsifiant, excipients du type corps gras (vaseline*, lanoléine, lanovaseline, stéarovaseline) stabilisateur, antioxygène, antiseptique. (A répartir en proportions variables en fonction de la viscosité). pH compris entre 4,5 et 6,5 (acide citrique de préférence).
Marque de Commerce -:
1 ,1 16~3 - 24a -GELEE :
Fluorure de benzalkonium 1,00%
Excipients : Dérivés solubles de la cellulose compatibles avec les tensio-actifs surfactifs cationiques, eau distillée ou purifiée, glycérine, sorbitol, antioxygène, antiseptique.
(A répartir en proportions variables en fonction de la viscosité). pH compris entre 4,5 et 6,5 (acide citrique de préférence).
1 J 1 16~3 25 ~kM_SQ ~UB~E :
Fluorure de benzalkonium 1~00%
Excipients : Alcool polyvinylique, glycérine, sorbitol, propylèneglycol, eau distillée ou purifiée antioxygène. pH compris entre 4,5 et 6,5 (acide citrique de préférence).
COMPRIME5 :
Fluorure de benzallkonium 20mg par comprimé
Excipients : Lactose, stéarate de magnésium, cellulose, amidon, acide citrique, bicarbonate de sodium.
SAVONS SYNTHETIQUES_EN PAINS OU EN PATES :
Fluorure de benzalkonium 2%
Excipients : Produits moussants et mouillants compatibles avec les ammonium quaternaire (par exemple tensio-actif amphotère du type bétaine ou amino-bétaine) émoliants, stabilisateur, antioxygène, antiseptique. pH compris entre 4,5 et 6,5 (acide citrique de préférence).
SOLUTIONS PRETES A L'EMPLOI :
Fluorure de benzalkonium 0,40~0 Excipients : Eau distillée ou purifiée, éthanol, antioxygène, glycérine, sorbitol, antiseptique. pH compris entre 4,5 et 6,5 (acide citrique de préférence).
SOLUTIONS A_DILUER :
Fluorure de benzalkonium 10%
1 ~1 1 6~3 26 Excipients : cau distillee ou puri.fi~c, cthanol, antioxygc`ne, glycérine, sorbitol, antiseptique. pH compris erltre 4,5 et 6,5 (acide citrique de préférence).
Les formes galéniques préférentielles associant le fluorure de benzalkonium avec le fluorure de lithium sont les suivantes :
ÇREME : Fl~lorure de benzalkonium 0,80%
Fli 0~55%
Excipients : émulgateur, conservateur tel que KATHON (marque déposée), eau purifiée, parfum q.s.p. 100%.
- GELEE : mêmes formulations que la crème Excipients : dérivés solubles de la cellulose, glycérine, conservateurtel que KATHON (marque déposée), eau purifiée, parfum q.s.p. 100%.
- TAMPON : imbibé de la crème définie ci-dessus.
COMPRIMES : Fluorure de benzalkonium 0,016g Fli 0,010g Excipients : bicarbonate de sodium, acide citrique, silice colloidale,cellulose, stéarate de magnésium, lactose q.s.p. 1 comprimé.
- FEUILLE SOLU~LE : memes formulations que la crème Excipients : alcool polyvinylique, glycérine, conservateur tel queKATHON (marque déposée), eau purifiée q.s.p. 100~.
OVULES : Fluorure de benzalkonium 0,015g Fli 0,010g Excipients : glycérides semi-synthétiques, conservateur tel que KATHON(marque déposée) q.s.p. 1 ovule.
APPLICATION DE L'INVENTION DANS LE DOMAINE DE L'ANTISEPTIE, DE
L'ANTI~IOTHERAPIE ... ET NOTAMMENT DANS LA LUTTE CONTRE LES MST :
1 ~ 1 1 6~
Ies formes galéniqlles préferentielles de l'invention par exemple pour son application en dermatologie et vénérologie à titre d'antiseptique sont les sui~antes :
. CREME _ t LAITS :
Fluorure de benzalkonium 1,00%
Excipients : Eau distillée ou purifiée, humectants, émulsifiant,stabilisateur, antioxygène, antiseptique. (A répartir en proportions variables en fonction de la viscosité). pH de 4,5 à 6,5 (acide citrique de préférence).
. ONGUENTS et POMMADES :
Fluorure de benzalkonium 1,00%
Excipients : Eau distillée ou p~rifiée, émulsifiant, excipients dutype corps gras (vaseline, lanoléine, lanovaseline, stéarovaseline), stabilisateur, anti-oxygène, antiseptique. tA répartir en proportions variables en fonction de la viscosité). pH de 4,5 à 6,5 (acide citrique de préférence).
. SAVONS SYNTHETIOUES EN PAINS OU EN PATES :
Fluorure de benzalkonium 1, 8% à 2~
Excipients : Produits moussants et mouillants compatibles avec lesammoniums quaternaires (par exemple tensio-actif amphotère du type bétaine ou amino-bétaine) émoliants, stabilisateur, antioxygène, antiseptique régulateur du pH acide citrique.
. SOLUTIONS :
Fluorure de benzalkonium 1,00~
Excipients : Eau distillée ou purifiée, éthanol, antioxygène,glycérine, sorbitol, antiseptique. pH de 4,5 à 6,5 (acide citrique de 1~1 16~3 préfér~nce).
Les formes galéniques suivantes peuvent être (par exemple et de faSon non ].imitative) utilisées à titre d'antiseptique local dermatologique (peau, muque~lse, ...) :
MOUSSANT :
Fluorure de benzalkvnium 1,8~
Fli 0,04%
Fna 1,5%
Excipients : base synthétique moussante, conservateur tel que KATHON(marque déposée), eau purifiée, parfum q.s.p. 100%.
- PATE MOUSSANTE : mêmes formulations que pour le pain moussant, sauf pour l'excipient formulé en pâte.
- CREME HYDRATANTE :
Fluorure de benzalkonium 0,18%
Fli 0l04~o Fna 0, 8%
Excipients : émulgateur, princ.ipe hydratant, huile de germe de blé, huile d'amande douce, huile de vaseline, conservateur tel que KATHON
(marque déposée), eau purifiée q.s.p. 100%.
Les formes galéniques préférentielles de l'invention, par exemple pour son application en dermatologie à titre d'antihiotique local sont les suivantes :
. SOLUTIONS :
Erythromycine base 4%
Fluorure de benzalkonium de 0,2% à 018%
Excipients : Alcool éthylique, propylène glycol, eau distillée.
1 3 1 1 6~3 . _ELS :
Erythromycine base 4%
Fluorure de benzalkonium de 0,2% à 0, 8%
Excipients : Alcool é-thylique, hydroxypr~pylcellulose, eau distillée, glycérine.
. POMMADES :
Néomycine base 0,35%
Fluorure de benzalkonium de 0,2% à 0, 8%
ou Bacitracine 50 000 UI %
Fluorure de benzalkonium de 0,2% à 018%
ou Oxytétracycline Chlorhydrate 3%
Fluorure de benzalkonium de 0,2% à 0, 8%
ou Auréomycine Chlorhydrate 3%
Fluorure de benzalkonium de 0,2% à 0,8%
Excipients : Vaseline, huile de vaseline, lanoline . CREME :
Soframycine sulfate 2,5%
Fluorure de benzalkonium de 0,2% à 0,8%
Excipients : propylèneglycol, polyoxyéthylèneglycol, eau distillée.
Les modes de réalisation préférentiels de l'invention, par exemple pour son application en oto-rhino-laryngologie, à titre d'antibiotique local sont les suivants :
. POMMADES OPHTALMIOUES :
Auréomycine 1%
1 J 1 1 ~)~33 30 Fluorure de benzalkonium de 0,2~ à O, 8o ou Oxytetracycline 0,50~
Fluorure de benzalkonium de 0,2~ à 0,5%
Excipients : Vaseline, huile de vaselinej lanoline.
. SOLUTIQN _ASALE :
Soframycine sulfate 1,25%
Fluorure de benzalkonium de 0,50% à 1%
Excipients : Eau distillée, acide citrique, chlorure de sodium.
APPLICATION DE L'INVENTION DANS LE DOMAINE DE LA DESINFECTION :
Ce domaine concerne le traitement des sols, surfaces, instruments ...
par des produits bactéricides de contact.
I ~ 1 1 6~
Les modes de rédlisation préférentiels de l'invention pour cette application ~ont ]es suivants :
_ USAGE FLUORURE DE EXCIPIENTS
~EN2ALKONIUM
Mains Eau purifiée ou 0,05% à 0,1% alcool Epiderme q. s. p. 100%
. _ _ . .
Instruments Eau purifiée à stériliser ou0,08% à 1,0~0 à d~sinfecter q. s. p. 100%
Eau purifiée Textiles 0,05%
q. s. p. 100S
Instruments Ethanol 10%
0~08% à 1,0% Eau purifiée type thermomètre q. s. p. 100%
.._ . . _ Lavages des surfaces Eau purifiée (chambres, planchers 0,1%
sols) q. s. p. 100%
1 -j 1 1 6~3 32 APP~rCATION DE L'~NVENTION EN COSMETO~OGIE :
Les modes de réalisation préférentiels de l'invention en cosmétologie sont décrits ci-après.
Les formes galéniques suivantes peuvent être présentées en cosmétologie:
crèmes, laits, pommades, solutions, bains moussants, savons synthétiques, shampooings, lotions intimes, lotions désinfectantes.
Les formules des excipients sont les mêmes que pour les présentations pharmaceutiques mais les concentrations en Eluorure de benzalkonim seront différentes.
Ces concentrations sont les suivantes :
1,8% à 2~ pour les produits rincés (type savons synthétiques) 0,1% à O, 2~o pour les produ.its non rincés.
Peuvent également entrer dans ces formulations des principes actifs chimiques ou d'origine naturelle aux concentrations et doses autorisées en cosmétologie.
Les crèmes et laits peuvent être en phase continue aqueuse (émulsion huile/eau ou eau/huile) ou pateuse à chaud se diluant dans l'eau.
Les différents excipients cités à titre d'exemple correspondent à titre indicatif non limitatif aux produits suivants :
. Humectants : glycérol, propylène glycol, diéthylène glycol, polyoxéthylène glycol.
. Emulsifiants : stéarate de sodium, cire d'abeilles, ester de sorbitol, ester de polyoxéthylène glycol, alcool gras, triethanolamine lanoline, tween, stéarate de glycol et polyglycols.
. Stabilisateurs : stéarate de glycol, alcool cétylique alginate, pectine, gomme, esters gras de polyols, esters de cellulose solubles.
. Antioxygènes : acide tartrique, citrique et ascorbique.
1 )116~3 33 . Anti.septiques : acide borique, acide benzoïque, acide parabenzo;que et leurs esters méthyliques ou yropyliques, sodés ou non.
. pH : toutes ces formulations sont particulièrement efficaces à des pH
compris entre 4,5 et 6,5. pour obtenir cette fourchette on utilise principalement l'acide citrique.
Claims (27)
1. Utilisation d'au moins un fluorure d'ammonium quaternaire purifié de formule générale:
où R est un radical alcoyle pouvant varier entre C8H17 et C18H37 pour obtenir une composition destinée à inhiber ou à
détruire au moins un virus ou un être vivant unicellulaire.
où R est un radical alcoyle pouvant varier entre C8H17 et C18H37 pour obtenir une composition destinée à inhiber ou à
détruire au moins un virus ou un être vivant unicellulaire.
2. Utilisation selon la revendication 1 pour obtenir une composition virucide.
3. Utilisation selon la revendication 1 pour obtenir une composition fongicide.
4. Utilisation selon la revendication 1 pour obtenir une composition pharmaceutique bactéricide destinée à être appliquée en dehors de la sphère dentaire.
5. Utilisation selon la revendication 1 pour obtenir une composition destinée à être appliquée sur les organes génitaux pour lutter contre les maladies sexuellement transmissibles.
6. Utilisation selon la revendication 1 pour obtenir une composition contraceptive locale.
7. Utilisation selon la revendication 1 pour obtenir une composition cosmétique ou d'hygiène corporelle destinée à
être appliquée en dehors de la sphère dentaire.
être appliquée en dehors de la sphère dentaire.
8. Utilisation selon la revendication 1 pour obtenir une composition pour la désinfection locale du corps humain ou de surfaces en dehors de la sphère dentaire.
9. Utilisation selon la revendication 1 pour obtenir une composition pharmaceutique antibiotique administrable par voie générale.
10. Utilisation selon la revendication 1 pour obtenir une composition topique antibiotique.
11. Utilisation selon la revendication 1 pour obtenir une composition topique destinée à lutter contre les affections virales, notamment les affections virales de la peau et des organes génitaux.
12. Utilisation selon la revendication 1 pour obtenir une composition pharmaceutique administrable par voie générale ou parentérale destinée à lutter contre les virus ou les rétrovirus, notamment l'Herpès ou le LVA (ou HIV) responsable du SIDA.
13. Utilisation selon la revendication 1 pour obtenir une composition destinée à lutter contre les affections mycosiques.
14. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à
13 caractérisée en ce que R est compris entre C12H25 et C14H29.
13 caractérisée en ce que R est compris entre C12H25 et C14H29.
15. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à
13 caractérisée en ce qu'on utilise entre 0,05 % et 7 % en poids, notamment de l'ordre de 1 %, d'un tel sel d'ammonium quaternaire purifié.
13 caractérisée en ce qu'on utilise entre 0,05 % et 7 % en poids, notamment de l'ordre de 1 %, d'un tel sel d'ammonium quaternaire purifié.
16. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à
13 caractérisée en ce qu'on utilise un autre principe actif choisi en fonction de la destination de la composition -notamment un antibiotique-, en combinaison avec le fluorure d'ammonium quaternaire.
13 caractérisée en ce qu'on utilise un autre principe actif choisi en fonction de la destination de la composition -notamment un antibiotique-, en combinaison avec le fluorure d'ammonium quaternaire.
17. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à
13 caractérisée en ce qu'on utilise en outre au moins un fluorure métallique.
13 caractérisée en ce qu'on utilise en outre au moins un fluorure métallique.
18. Utilisation selon la revendication 17 caractérisée en ce qu'on utilise du fluorure de lithium.
19. Utilisation selon la revendication 18 caractérisée en ce qu'on utilise en outre le conservateur Kathon (marque déposée).
20. Utilisation d'un fluorure d'ammonium quaternaire selon formule générale apparaissant à la revendication 1 à titre de contraceptif local.
21. Composition inhibitrice ou destructrice d'au moins un virus ou d'au moins un être vivant unicellulaire, caractérisée en ce qu'elle renferme au moins un fluorure d'ammonium quaternaire de formule:
où R est un radical alcoyle pouvant varier entre C8H17 et C18H37.
où R est un radical alcoyle pouvant varier entre C8H17 et C18H37.
22. Composition selon la revendication 21 caractérisée en ce que R est compris entre C12H25 et C14H29.
23. Composition galénique selon l'une quelconque des revendications 21 et 22, caractérisée en ce qu'elle comporte entre 0,05 % et 7 % de poids d'un tel sel d'ammonium quaternaire suffisamment purifié de façon à pouvoir être utilisée pour l'être humain ou l'animal.
24. Composition antibiotique caractérisée en ce qu'elle renferme un principe antibiotique et un fluorure d'ammonium quaternaire de formule générale apparaissant à la revendication 1.
25. Composition selon la revendication 24 caractérisée en ce que R est compris entre C12H25 et C14H29.
26. Utilisation d'un fluorure d'ammonium quaternaire selon la formule 1 à titre de spermicide.
27. Composition selon la revendication 23, caractérisée en ce qu'elle comporte de l'ordre de 1 % d'un tel sel d'ammonium quaternaire suffisamment purifié de façon à pouvoir être utilisée pour l'être humain ou l'animal.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MKLA | Lapsed | ||
| MKEC | Expiry (correction) |
Effective date: 20121205 |