KR940000066B1 - 약제학적 제제 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

약제학적 제제
치료학적으로 활성인 각종 물질은 순수한 형태로 투여할 수는 없다. 종종, 활성 물질은 다른 성분과 혼합하여 즉시 사용할 수 있는 제제로 제조할 필요가 있다. 약물학적으로 활성인 물질의 화학적 특성에 따라서는, 약제학적 제제를 사람 또는 동물에게 투여하기 전에 다방면으로 고려해 볼 필요가 있다.
치료학적으로 활성인 물질을 비경구투여하려 할 경우, 통상 고체 형태의 활성 물질을 용액으로서 용해시킬 필요가 있다. 통상, 물은 적합한 용매인 것으로 밝혀졌다. 그러나, 잘 참아낼 수 없는 과도한 용량의 주사를 피하기 위해서는 비교적 고농도의 활성 물질이 바람직할지라도, 활성 물질이 난용성에 지나지 않는 경우, 비경구투여를 위한 임의의 농축 수용액을 제조할 수 없다. 당해 분야에서는 난용성 물질을 용액으로 만들기 위하여 조용매를 사용할 것을 제안해왔다. 그러나, 보다 특히 조용매를 물을 소량만 이라도 첨가하든 첨가하지 않든간에 고농도로 사용하는 경우, 이러한 조용매는 보다 특히 근육내 주사의 경우, 거의 내용성이 없는 단점을 내포하고 있다. 그래서, 주사부위가 경변(조직 경화), 출혈(유혈) 및/또는 괴사(국소적 조직 사멸)할 수 있다.
테트라하이드로푸르푸릴 알콜 폴리에틸렌 글리콜을 비경구 제제용 용매로서 사용함은 문헌[참조 : Journal of Pharmaceutical Sciences, 52, p.917 ff. (1963)]에 명시되어 있으며, 당해 문헌에는 희석하지 않고 적용함으로써 자극을 일으킨다고 기재되어 있다. 당해 문헌에는 또한 폴리에틸렌 글리콜을 사용하는 것으로 기재되었다. 당해 문헌에는 평균 분자량이 300인 폴리에틸렌 글리콜을 근육내 주사함으로써 근육속 (muscular fascicle)이 허혈(무혈)과 괴사하게 될 수 있음이 기재되어 있다. 이들 결과는 동물 실험을 통해 수득하였다.
폴리에틸렌 글리콜을 지나치게 고농도로 사용해서는 안된다는 견해를 확증하는 문헌도 또한 존재한다. 여러 회사들[Ciba-Geigy, Hoffmann-La Roche 및 Sandoz]이 조직한 연구 단체에 의해 편찬된 약제학적 보조제에 관한 목록에는 평균 분자량이 300인 폴리에틸렌 글리콜의 최대 농도가 비경구투여용 용액중에서 약 30%에 달함을 지적하고 있다. 평균 분자량이 300인 폴리에틸렌 글리콜(PEG 300)은 40%를 초과하는 농도에서 용혈 효과가 발생함이 밝혀졌다.
이러한 발견은 문헌[참조 : O.Kern, Tieraerztliche Rundschau, 42, p.912 ff.(1987)]에서도 확증되어 왔다. 희석되지 않은 PEG 300을 래트(rat)의 근육내 주사하면 래트가 허혈괴사함이 밝혀졌다. 더우기, 수중 40% 농도의 프로필렌 글리콜을 각종 동물에 근육내 주사하면 조직이 매우 심하게 손상되는 것으로 밝혀졌다.
즉, 선행기술로부터, 상이한 용매를 비교적 저농도로 사용하는 경우, 이들 용매를 비경구용 제제로 사용할 수 있는 것처럼 보인다. 이러한 용매의 농도가 높은 제제를 사용하면 종종 바람직하지 않은 부작용이 발생된다.
한편, 치료학적으로 활성인 화합물이 수성 매질과 접촉중에 침상 형태의 난용성 수화물을 형성하는 경우, 약제학적 제제용 수성 매질을 사용하는 것은 부적절하다. 따라서, 수중 난용성인 치료학적 활성 화합물, 보다 구체적으로는 트리아졸 화합물의 경우, 수화물이 침상 형태로 결정화될 위험이 존재한다. 비경구투여용으로 예정된 제제가 용액으로부터 결정화될 수 있다는 가능성이 전혀 없는 균질한 용액 형태이어야 함은 설명할 필요가 없다.
따라서, 본 발명의 제1목적은 비경구, 보다 구체적으로는 근육내 투여하는 경우, 바람직하지 않은 부작용이 없는 동시에, 충분한 농도 및 안정한 방법으로 수중 난용성인 치료학적 활성 물질을 용해시킬 수 있는 용매 혼합물을 제공하는 것이다.
본 발명은 (a)-테트라하이드로푸르푸릴--하이드록시폴리(옥시에틸렌) 0 내지 65중량%, (b) 평균 분자량이 200 내지 600인 폴리에틸렌 글리콜 10 내지 100중량% 및 (c) 물 0 내지 35중량%를 함유하며, 이때 두 성분(a)와 (b)의 합이 65중량% 이상에 달하는 용매계 ; 및 항진균활성이 뛰어난 치료학적으로 활성인 화합물 하나 이상으로 이루어진 약제학적 제제에 관한 것이다.
화합물은 아래 일반식(I)의 구조를 갖는다 :
상기식에서, R1은 F, Cl, Br, I, CF3, C1-4알킬 및 C1-4알콕시로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐 라디칼이거나 5-클로로-피리드-2-일이고 ; X는 OH, F, Cl 또는 Br이며 ; R2는 H, CH3또는 F이고 ; R3은 H 또는 F이다.
-테트라하이드로푸르푸릴--하이드록시폴리(옥시에틸렌) 10 내지 45중량%, 폴리에틸렌 글리콜 10 내지 90중량% 및 물 0 내지 35중량%를 함유하는 이러한 용매계는 바람직하게 사용된다. 보다 특이하고 보다 특히 바람직한 조성물은 폴리에틸렌 글리콜 30 내지 55중량%,-테트라하이드로푸르푸릴--하이드록시폴리(옥시에틸렌) 35 내지 45중량% 및 물 10 내지 35중량%를 함유하는 제제 형태이다. 두 성분-테트라하이드로푸르푸릴--하이드록시폴리(옥시에틸렌)과 폴리에틸렌 글리콜의 합은 모두 경우에서 65중량% 이상에 달한다.
본 발명에 따라 사용할 수 있는 일군의 화합물은 아래 일반식(II)의 화합물이다 :
상기식에서, R1은 F, Cl, Br, I, CF3, C1-4알킬 및 C1-4알콕시로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐이거나 5-클로로-피리드-2-일이고 ; R2는 H, CH3또는 F이다. 이러한 화합물은 유럽 특허원 공보 제118245호에 기재되어 있으며, 당해 문헌은 본 명세서에서 참조로 인용된다. 바람직하게는, 트리아졸 유도체를 항진균활성이 우수한 치료학적 활성 물질로서 사용한다.
화합물은 아래 일반식(III)의 구조를 갖는다 :
상기식에서, R은 필수적으로 F, Cl, Br, I 및 CF3로 이루어진 그룹중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐 라디칼이고 ; X는 OH, F, Cl 또는 Br이다.
이들 화합물은 유럽 특허원 공보 제96,569호에 보다 상세히 기술되어 있다.
본 발명에서 특히 바람직하게 사용되는 화합물에는 아래 화합물들이 포함된다 : 1,3-비스(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-브로모-2-(2,4-디클로로페닐)프로판 ; 1,3-비스(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-클로로-2-(2,4-디클로로페닐)프로판 ; 1,3-비스(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2(4-요오드페닐) 프로판-2-올 ; 및 2,4-디플루오로-,-비스(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)벤질 알콜.
일반식(I)의 트리아졸 화합물이-테트라하이드로푸르푸릴--하이드록시폴리(옥시에틸렌) 0 내지 65중량%, 폴리에틸렌 글리콜 10 내지 100중량% 및 물 0 내지 35중량%를 함유하는 용매계[이때, 성분-테트라하이드로푸르푸릴--하이드록시폴리(옥시에틸렌)과 폴리에틸렌 글리콜의 합이 용매계의 65중량% 이상에 달한다]에서의 용해도가 양호함이 밝혀졌다.
놀랍게도,-테트라하이드로푸르푸릴--하이드록시폴리(옥시에틸렌) 및 폴리에틸렌 글리콜을 함유하는 용매계에 물을 35중량% 이하로 첨가함에도 불구하고, 비스-트리아졸 유도체 함량이 150mg/ml 이하인 용매를 제조할 수 있음이 밝혀졌다. 이들 용액은 수화물이 결정화되지 않으면서도 4℃에서 7주 동안 안정한 상태로 존재한다.
비경구투여시, 치료하려는 환자의 개별적 조건에 부용시키기 위해, 1일 0.1 내지 5mg/kg 체중의 비스-트리아졸 유도체를 투여한다.
더우기, 지금까지 문헌에 기재된 견해에 반하여, 이러한 용액은 근육내 주사시 내용성이 상당히 우수하다. 이는 토끼 및 개에 대한 시험의 결과로 증명되었다. 사용된 조용매는 또한 특히 비스-트리아졸 유도체와 함께 사용하는 경우에 생리학적 내용성이 우수하다.
사용된 폴리에틸렌 글리콜은 평균 분자량이 200 내지 600, 바람직하게는 300 내지 400, 보다 바람직하게는 300인 폴리에틸렌 글리콜이다.
추가로, 폴리에틸렌 글리콜중의 비스-트리아졸 화합물에 대한 용매도 내용성이 우수함이 밝혀졌다. 폴리에틸렌 글리콜을 단독 성분으로서 함유하는 용액조차 근육내 투여하는 경우에 내용성이 우수하다. 출혈은 동물 시험에서는 발생하지 않는 것으로 밝혀졌고 출혈은 단지 일시적 경변이 있는 분리된 경우에서만 발생한다. 용혈될 위험이 있기 때문에, 순수한 폴리에틸렌 글리콜중의 비스-트리아졸 유도체의 용액은 단지 근육내에만 투여할 수 있으며 정맥내에는 투여할 수 없다.
본 발명에 따른 용매계를 사용하면 주사액의 점도가 1,000mPas 미만으로 되어, 양호하게 주사할 수 있다.
제조예 :
[실시예 1]
-테트라하이드로푸로푸릴--하이드록시폴리(옥시에틸렌) 41g과 폴리에틸렌 글리콜 300 30.8g의 혼합물에 2,4-디플루오로-,-비스(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)벤질 알콜 5g을 교반하면서 용해시킨다. 당해 용액에 증류수 30.8g을 첨가한다. 제조하는 동안 질소를 용액에 가하고 여과하여 멸균시킨 후 앰플, 주사용 바이알 또는 미리-충전시킨 주사기에 먼저 도입시킨 다음 질소를 가한다.
[실시예 2]
평균 분자량이 300인 폴리에틸렌 글리콜 102g에 2,4-디플루오로-,-비스(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)벤질 알콜 10g을 교반하면서 용해시킨다. 제조하는 동안 질소를 용액에 가하고 여과하여 멸균시킨 후 질소를 전후로 가하여 앰플, 주사용 바이알 또는 미리-충전시킨 주사기에 도입시킨다.
[실시예 3]
-테트라하이드로푸르푸릴--하이드록시폴리(옥시에틸렌) 40.4g과 폴리에틸렌 글리콜 300 60.6g의 혼합물에 2,4-디플루오로-,-비스(1H-1,2,4- 트리아졸-1-일메틸)벤질 알콜 10g을 교반하면서 용해시킨다. 제조하는 동안 질소를 용액에 가하고 여과하여 멸균시킨 후 앰플, 주사용 바이알 또는 미리-충전시킨 주사기에 먼저 도입시킨 다음 질소를 가한다.

Claims (15)

  1. (a)-테트라하이드로푸로푸릴--하이드록시폴리(옥시에틸렌) 0 내지 65중량%, (b) 평균 분자량이 200 내지 600인 폴리에틸렌 글리콜 10 내지 100중량% 및 (c) 물 0 내지 35중량%를 함유하며, 이때 두 성분(a)와 (b)의 합이 65중량% 이상에 달하는 용매계 ; 및 치료학적으로 활성인 아래 일반식(I)의 화합물 하나 이상으로 이루어진 약제학적 제제 :
    상기식에서, R1은 F, Cl, Br, I, CF3, C1-4알킬 및 C1-4알콕시로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐 라디칼이거나 5-클로로-피리드-2-일이고 ; X는 OH, F, Cl 또는 Br이며 ; R2는 H, CH3또는 F이고 ; R3은 H 또는 F이다.
  2. 제1항에 있어서,-테트라하이드로푸로푸릴--하이드록시폴리(옥시에틸렌) 10 내지 45중량%를 함유함을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  3. 제2항에 있어서,-테트라하이드로푸르푸릴--하이드록시폴리(옥시에틸렌) 35 내지 45중량%를 함유함을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜 10 내지 90중량%를 함유함을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  5. 제4항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜 30 내지 55중량%를 함유함을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜의 평균 분자량이 300임을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  7. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 비경구투여에 적합한 약제학적 제제.
  8. 제1항에 있어서, 약제학적으로 활성인 성분이 아래 일반식(III)의 트리아졸 유도체임을 특징으로 하는 약제학적 제제 :
    상기식에서, R은 필수적으로 F, Cl, Br, I 및 CF3로 이루어진 그룹중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된 페닐 라디칼이고 ; X는 OH, F, Cl 또는 Br이다.
  9. 제8항에 있어서, 트리아졸 유도체가 1,3-비스(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-브로모-2-(2,4-디클로로페닐)프로판임을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  10. 제8항에 있어서, 트리아졸 유도체가 1,3-비스(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-클로로-2-(2,4-디클로로페닐)프로판임을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  11. 제8항에 있어서, 트리아졸 유도체가 1,3-비스(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-(4-요오드페닐)프로판-2-올임을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  12. 제8항에 있어서, 트리아졸 유도체가 2,4-디플루오로-,-비스(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)벤질 알콜임을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  13. 제8항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, 트리아졸 유도체 30 내지 100mg/ml를 함유함을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  14. 제8항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, 트리아졸 유도체 50 내지 100mg/ml를 함유함을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  15. 제1항에 있어서, 앰플, 주사용 바이알 또는 미리-충전시킨 주사기 형태임을 특징으로 하는 약제학적 제제.
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