SK280599B6 - Farmaceutický prostriedok s antimykotickým účinkom - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka farmaceutických prostriedkov s antimykotickým účinkom na báze triazolových derivátov, so zlepšenou rozpustnosťou účinnej látky, vhodných na parenterálne podanie.

Doterajší stav techniky

Rôzne účinné látky nie je možné podávať v čistej forme. Preto je potrebné zmiešať účinnú látku s ďalšími zložkami za vzniku prostriedku, vhodného na použitie. V závislosti od chemických vlastností farmakologicky účinnej látky je nutné brať do úvahy rôzne hľadiská skôr, ako je možné použiť farmakologický prostriedok u ľudí alebo zvierat.

V prípade, že má byť účinná látka podaná parenterálne, je zvyčajne nutné ju previesť do roztoku. Vhodným rozpúšťadlom je zvyčajne voda. Ale v prípade, že účinné látky sú len veľmi málo rozpustné, nie jc možné pripraviť koncentrovanejšie vodné roztoky na parenterálne podanie, aj keď by bolo potrebné použiť pomerne vysoké koncentrácie účinnej látky, aby nedochádzalo ku vstrekovaniu veľkých objemov materiálov, ktoré sú napriek tomu zle znášané. V týchto prípadoch sa navrhuje použitie pomocných rozpúšťadiel, ktoré by uľahčili rozpúšťanie uvedených látok. Ale tieto pomocné rozpúšťadlá, najmä v prípade, že majú byť použité iba s malým množstvom vody, majú tú nevýhodu, že najmä v prípade vnútrosvalových injekcií nie sú dobre znášané. Môžu vyvolať zatvrdnutie tkaniva, krvácanie do tkaniva a/alebo miestne odumretie tkaniva v mieste injekcie.

Použitie tetrahydro furfurylalkoholpolyetylénglykolu ako rozpúšťadla na parenterálne podanie bolo uvedené v Joumal of Pharmaceutical Sciences, 52, str. 917 ff (1963), kde sa uvádza, že nezdedené prostriedky vedú k podráždeniu tkaniva. Táto publikácia taktiež opisuje použitie polyetylénglykolov, v tomto prípade sa uvádza, že vnútrosvalová injekcia polyetylénglykolu so strednou molekulovou hmotnosťou 300 môže spôsobiť ischemickú nekrózu svalových vláken. Tieto výsledky boli získané pri pokusoch na zvieratách.

Ďalej existujú literárne údaje, ktoré potvrdzujú názor, že by polyetylénglykol nemal byť užívaný v príliš vysokej koncentrácii. V katalógu farmaceutických pomocných látok, ktorý bol vydaný pracovnou skupinou, spoločnou pre spoločnosti Ciba - Geigy, Hoffmann - La Roche a Sandoz, sa zdôrazňuje, že maximálna koncentrácia polyetylénglykolu so strednou molekulovou hmotnosťou 300 v roztokoch na parenterálne podanie je približne 30 %. Pri koncentrácii vyššej ako 40 % dochádza k hemolytickému účinku polyetylénglykolu so strednou molekulovou hmotnosťou 300 (PEG 300).

Tieto zistenia boli taktiež potvrdené v Tieraerztliche Rundschau, 42, str. 912 ff (1987), O. Kem. Bolo zistené, že vnútrosvalová injekcia nezriedeného PEG 300 spôsobí ischemickú nekrózu pri krysách. Ďalej bolo zistené, že vnútrosvalová injekcia 40 % roztoku propylénglykolu vo vode pôsobí závažné poškodenie tkaniva pri rôznych zvieratách.

Z literatúry je teda zrejmé, že rôzne rozpúšťadlá je možné použiť na parenterálne podanie v prípade, že sa použijú v pomerne nízkych koncentráciách. Použitie prípravku s vyšším množstvom týchto rozpúšťadiel môže často viesť k neželaným vedľajším účinkom.

Použitie vodného prostredia na farmaceutické prostriedky nie je na druhej strane výhodné v prípade, že účinná látka vytvára málo rozpustné hydráty vo forme ihličiek pri styku s vodným prostredím. Napríklad v prípade triazolových zlúčenín vzniká nebezpečenstvo, že vzniknuté hydráty vykryštalizujú vo forme ihličiek. Nie je nutné vysvetľovať, že prostriedky na parenterálne podanie musia mať formu homogénneho roztoku bez akejkoľvek možnosti vykryštalizovania z tohto roztoku.

Podstata vynálezu

Vynález si kladie za úlohu navrhnúť zmes rozpúšťadiel, ktorá by bola pri parenterálnom, najmä vnútrosvalovom podaní zbavená neželaných vedľajších účinkov a súčasne by rozpúšťala také účinné látky, ktoré sú nanajvýš obmedzene rozpustné vo vode, a to v dostatočnej koncentrácii za vzniku stáleho roztoku.

Predmetom vynálezu je teda farmaceutický prostriedok s antimykotickým účinkom so zlepšenou rozpustnosťou účinnej látky obsahujúci ako účinnú látku triazolové deriváty všeobecného vzorca (III):

x l=-N R N =4 {iii^ v ktorom znamená:

R fenylový zvyšok, prípadne substituovaný jedným až tromi substituentmi zo skupiny zahrnujúcej atómy fluóru, chlóru, brómu, jódu a trifluórmetylovú skupinu,

X hydroxyskupinu alebo atóm fluóru, chlóru alebo brómu, v množstve v rozmedzí od 30 do 100 mg/ml farmaceutického prostriedku, a rozpúšťadlový systém obsahujúci:

a) až 65 % hmotnostných a-tetrahydroíurfuryl-ω-

-hydroxypoly(oxyetylénu),

b) aspoň 10 % hmotnostných polyetylénglykolu so strednou molekulovou hmotnosťou v rozmedzí od 200 do 600, pričom súčet dvoch uvedených zložiek a) a b) tvorí prinajmenšom 65 % hmotnostných, a zvyšok tvorí voda.

Výhodne sa použije systém rozpúšťadiel obsahujúcich 10 až 45 % hmotnostných a-tetrahydrofurfuryl-m-hydroxypoly (oxyetylénu), 10 až 90 % hmotnostných polyetylénglykolu a 0 až 35 % hmotnostných vody. Ešte výhodnejší je systém rozpúšťadiel, ktorý obsahuje 30 až 55 % hmotnostných polyetylénglykolu, 35 až 45 % hmotnostných a-tetrahydroíúrfuryl-co-hydroxypoly (oxyetylénu) a 10 až 35 % hmotnostných vody. Súčet množstiev prvých dvoch zložiek musí v každom prípade tvoriť aspoň 65 % hmotnostných celého systému.

Skupinou zlúčenín, ktoré je možné použiť spolu s uvedeným systémom, sú zlúčeniny so všeobecným vzorcom (Π)

kde,

Rj znamená fenyl, prípadne substituovaný 1 až 3 substituentmi zo skupiny atóm fluóru, chlóru, brómu, jódu, trifluórmetyl, alkyl a alkoxyl vždy s 1 až 4 atómami uhlíka alebo 5-chlórpyrid-2-yl a

R₂ znamená atóm vodíka, metyl alebo atóm fluóru.

Tieto zlúčeniny boli opísané vo zverejnenej európskej patentovej prihláške č. 118 245. Výhodne sa používajú také triazolové deriváty, ktoré majú antimykotický účinok. Tieto látky je možné vyjadriť všeobecným vzorcom (III) x

N^'N—CH.-CCH,—

I ¹ i 1 ^U===-N R N----¹ (Hl) kde

R znamená fenyl, prípadne substituovaný jedným až 3 substituentmi zo skupiny atóm fluóru, chlóru, brómu, jódu a trifluórmetyl a

X znamená hydroxyskupinu, atóm fluóru, chlóru alebo brómu.

Tieto zlúčeniny boli podrobnejšie opísané vo zverejnenej európskej patentovej prihláške č. 96 569.

Zlúčeniny, ktoré sú obzvlášť vhodné na použitie vo farmaceutickom prostriedku podľa vynálezu sú nasledujúce látky:

1.3- bisflH-, 2,4-triazol-l-yl)-2-bróm-2-(3,4-dichlórŕényl)propán,

1.3- bis( 1 H, 1,2,4-triazol-1 -yl)-2-chlór-2-(2,4-dichlórfenyl)propán,

1.3- bis(lH- l,2,4-triazol-l-yl)-2-(4-jódfenyl)propyl-2-ol a

2.4- diíluór-a,a-bis-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -yl-metyl)benzylalkohol.

Bolo zistené, že triazolové zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) sa dobre rozpúšťajú v systéme rozpúšťadiel, ktorý obsahuje 0 až 65 % hmotnostných a-tetrahydrofurfuryl-oj-hydroxypoly(oxyetylériLi). 10 až 100 % hmotnostných polyetylénglykolu a 0 až 35 % hmotnostných vody, pričom súčet množstiev prvých dvoch zložiek tvorí aspoň 65 % hmotnostných systému rozpúšťadiel.

Bolo neočakávane zistene, že aj napriek tomu, že sa pridá až 35 % hmotnostných vody k systému rozpúšťadiel, ktorý obsahuje a-tetrahydrofuríúryl-<o-hydroxypoly (oxyetylén) a polyetylénglykol, je možné získať obsah až 150 mg/ml bistriazolového derivátu. Získané roztoky ostávali stále 7 týždňov pri teplote 4 °C, pričom by došlo k vykryštalizovaniu hydrátu.

Pri parenterálnom podaní sa podáva denná dávka 0,1 až 5 mg bis-triazolového derivátu na kg hmotnosti chorého na dosiahnutie požadovaného liečebného účinku.

Okrem toho boli navzdory názorom vyjadreným v literatúre takéto roztoky veľmi dobre znášané pri vnútrosvalovom podaní. Táto skutočnosť bola potvrdená pokusmi na králikoch a psoch. Pomocné rozpúšťadlá sú teda veľmi dobre fyziologicky znášané, najmä pri súčasnom použití bis-triazolového derivátu.

Použitý polyetylénglykol mal strednú molekulovú hmotnosť 200 až 600, výhodne až 400 a najmä 300.

Ďalej bolo preukázané, že roztoky bistriazolových zlúčenín v polyetylénglykole boli dobre znášané. Aj v tom prípade, keď polyetylénglykol bol použitý ako jediná zložka, boli dobre znášané vnútrosvalové injekcie. Krvácanie nebolo pri pokusoch na zvieratách vôbec pozorované a iba v niektorých prípadoch bolo možné pozorovať dočasné zatvrdnutie. Vzhľadom na riziko hemolýzy pri použití bis-triazolových derivátov v čistom polyetylénglykole nemohli byť tieto roztoky podané vnútrožilovo a boli podané iba vnútrosvalovo.

Použitie uvedeného systému rozpúšťadiel poskytuje injekčné roztoky s viskozitou nižšou ako 1000 mPa, čo zaisťuje dobré použitie injekcií.

Vynález bude vysvetlený nasledujúcimi príkladmi.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1 g 2,4-difluór-a,a-bis(lH,-l,2,4-triazol-l-ylmetyl)benzylalkoholu sa rozpustí počas miešania v zmesi 41 g a-tetrahydrofurfuiyl-omega-hydroxypoly (oxyetylénu) a 30,8 g polyetylénglykolu 300. K roztoku sa pridá 30,8 g destilovanej vody. V priebehu výroby sa roztok nechá prebublávať dusíkom a po sterilizácii filtráciou sa plní do ampuliek, nádobiek na lieky alebo vopred plnených injekčných striekačiek pri predošlom aj nasledujúcom prebublávaní dusíkom.

Príklad 2 g 2,4-difluór-a,a-bis(lH,-l,2,4-triazol-l-ylmetyl)benzylalkoholu sa rozpustí počas miešania v 102 g polyetylénglykolu so strednou molekulovou hmotnosťou 300. V priebehu výroby sa roztok nechá prebublávať dusíkom a po sterilizácii filtráciou sa plní do ampuliek, nádobiek na lieky alebo vopred plnených injekčných striekačiek, pričom pred uložením aj po ňom sa nechá prebublávať roztokom dusíka.

Príklad 3 g 2,4-difluór-a,a-bis(lH,-l,2,4-triazol-l-ylmefyl)benzylalkoholu sa rozpustí počas miešania v zmesi 40,4 g a-tetrahydrofúrfúryl-omega-hydroxypoly(oxyetylénu) a

60,6 g polyetylénglykolu 300. Roztok sa nechá prebublávať dusíkom v priebehu svojej výroby a po sterilizácii filtráciou sa plní do ampuliek, nádobiek na lieky alebo vopred plnených injekčných striekačiek, pričom pred plnením aj po ňom sa roztokom nechá prebublávať dusík.

Claims (6)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Farmaceutický prostriedok s antimykotickým účinkom so zlepšenou rozpustnosťou účinnej látky obsahujúci ako účinnú látku triazolové deriváty všeobecného vzorca (III):

   x

   N N— CH,.C-CH,—N N

   I ¹ I ^{1 l}=ⁱN R (III), v ktorom znamená:

   R fenylový zvyšok, prípadne substituovaný jedným až tromi substituentmi zo skupiny zahrnujúcej atómy fluóru, chlóru, brómu, jódu a trifluórmetylovú skupinu,

   X hydroxyskupinu alebo atóm fluóru, chlóru alebo brómu, v množstve v rozmedzí od 30 do 100 mg/ml farmaceutického prostriedku, a rozpúšťadlový systém, vyznačujúci sa tým, že rozpúšťadlový systém obsahuje:

   a) až 65 % hmotnostných a-tetrahydroíúrfúryl-ω-

   -hydroxypoly(oxyetylénu),

   b) aspoň 10 % hmotnostných polyetylénglykolu so strednou molekulovou hmotnosťou v rozmedzí od 200 do 600, pričom súčet dvoch uvedených zložiek a) a b) tvorí prinajmenšom 65 % hmotnostných, a zvyšok tvorí voda.
2. 2. Farmaceutický prípravok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že obsahuje 10 až 45 % hmotnostných a-tetrahydrofúrfúryl-ro-hydroxypoly (oxyetylénu).
3. 3. Farmaceutický prípravok podľa nároku 2, v y značujúci sa tým, že obsahuje 35 až 45 % hmotnostných a-tetrahydrofurfuryl-m-hydroxypoly (oxyetylénu).
4. 4. Farmaceutický prípravok podľa niektorého z nárokov laž 3, vyznačujúci sa tým, že obsahuje 10 až 90 % hmotnostných polyetylénglykolu.
5. 5. Farmaceutický prípravok podľa nároku 4, vyzná í u j ú c i sa tým, že obsahuje 30 až 55 % hmotnostných polyetylénglykolu.
6. 6. Farmaceutický prípravok podľa niektorého z nárokov laž 5, vyznačujúci sa tým, že uvedený polyetylénglykol má strednú molekulovú hmotnosť 300.