PT96003B - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas, contendo um derivado triazol - Google Patents
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Description
PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE COMPOSIÇ0ES FARMACÊUTICAS,
CONTENDO UM DERIVADO TRIAZOL
tuido por um sistema solvente, contendo: (a) 0 a 65% , em peso, de -tetra-hidrofurfuri1- -hidroxi-poliloxietileno; (b) 10 a 100% , em peso , de polietileno-glicol, com um peso mole cular médio de 200 a 600; e (c) 0 a 35%, em peso, de água, to talizando a soma dos componentes (a) e (b), pelo menos, 65% em peso, e um ou mais compostos terapeuticamente activos da fórmula x r2
-C-C
I I R1R3 (I) em que R^ designa um radical de fenilo, substituído facultatj_ vamente, por 1 a 3 substituintes, seleccionados, independente mente, do grupo constituído por F, Cl, Br, I, CF3, alquilo de a e alcoxi de a , ou R^ designa 5-cloropirid-2-ilo; X designa 0H, F, Cl ou Br; R2 é H, CH3 ou F; e R3 é H ou F.
referido processo consiste em se dissolver o composto de fórmula (I) no sistema solvente contendo o componente (b) e, facultativamente , (a) e se adicionar, facultativamente, o composto (c) a esta solução.
-3X
Diversas substâncias terapeuticamente activas não se encontram em condições de ser administra das, numa forma pura. E, com frequência, necessário misturarem-se as substâncias activas, com outros componentes, de tal modo que seja produzida uma preparação pronta para utilização. Dependendo das propriedades químicas da substância activa farmacologicamente, torna-se necessário ter em consideração diversos factores, antes de uma preparação farmacêutica poder ser empregada em seres humanos ou em animais.
Quando as substâncias terapeuticja mente activas tiverem de ser administradas parentéricamente, torna-se necessário, habitualmente, que a substância activa, na forma de um sólido, seja dissolvida, como uma solução. Verifica-se, convencionalmente, que a água é um solvente adequa do. Não obstante, se as substâncias activas não forem mais do que fracamente solúveis, não é possível produzirem-se quaisquer soluçSes aquosas concentradas, para a aplicação parentéH ca, mesmo que uma concentração comparativamente elevada da substância activa for desejável, a fim de se evitar a injecção de um volume excessivo, que não seria bem tolerado. Na té cnica, tem sido aceite uma proposta, para se empregarem co-soj^ ventes, com a finalidade de se introduzirem substâncias fraca mente solúveis, na solução. Não obstante, quando utilizadas mais especialmente numa forma altamente concentrada, sem, ou com apenas uma pequena quantidade de água adicionado tais, co-solventes têm como consequência a desvantagem mais significa, tiva no caso de injecções intramusculares de serem deficiente mente toleradas. Naturalmente, então, surge um endurecimento (enrijamento do tecido), uma hemorragia (sangria) e/ou necrose (morte local do tecido), no local da injecção.
-4Ο emprego de pOlietileno-glicol de álcool tetra-hidrofurfurí1ico, como solvente, para as composições parentérieas, é mencionado no Journal of Pharmaceutical Sciences, 52, página 917 ff (1963), no qual se expõe que uma aplicação não diluída conduz â irritação. Esta publicação des^ creve, também, o emprego polietileno-glicol. Menciona-se nele que a injecção intramuscular de polietileno-glicol, com um pe so molecular médio de 300, pode dar origem a necroses isquénn cas (exangues), no fascículo muscular. Estes resultados foram obtidos a partir de experiências em animais.
Existe uma bibliografia posterior, confirmando o ponto de vista de que o polietileno-glicol não deve ser empregado em concentrações excessivamente elevadas. Num catálogo de auxiliares farmacêuticos, que foi compilado por um grupo de trabalho, organizado pelas Companhias Ciba-Geigy, Hoffmann-La Roche e Sandoz, chama-se a atenção para o facto de que a concentração máxima de polietileno-glicol com um peso molecular médio de 300, em soluções para a administra ção parentérica deve ascender a cerca de 30%. A uma concentra ção em excesso de 40% verifica-se surgir um efeito hemolítico do polietileno-glicol com um peso molecular médio de 300 (PEG 300).
Esta conclusão foi, também, confir mada em Tieraerztliche Rundschau. 42, página 912 ff ( 1987), por O.Kern. Verificou-se que a injecção intramuscular de polietileno-glícol 300 não diluído dava origem â necrose isquémica, em ratos. Além disso, verificou-se que uma injecção intramuscular de uma solução de polietileno-glicol a 40%, em água, dava origem a uma deterioração muito vincada do tecido, em diversos animais.
<
Deste modo, conclui-se, da técnica anterior, que diversos solventes podem ser utilizados, para as preparações parenterais, se concentrações relativamente baji. xas destes solventes forem empregadas. 0 emprego das preparações, que têm uma percentagem elevada de tais solventes pode conduzir, com frequência, a efeitos secundários não desejados.
emprego de meios aquosos, para as composições farmacêuticas, não é por outro lado, adequado, se o composto terapeuticamente activo formar um hidrato fracameii te solúvel, com a forma de agulhas, em contacto com meios aquosos. E, assim, no caso de compostos terapeuticamente acti_ vos que sejam unicamente fracamente solúveis em água, mais e£ pecificamente compostos de triazol, existe o perigo de o hidra_ to cristalizar, com a forma de agulhas. Não há a necessidade de se justificar que as preparações projectadas para a adminis; tração parentérica tenham de se apresentar na forma de uma so lução homogénea, sem qualquer possibilidade de separação cris^ talização a partir da solução.
Em conformidade, um objectivo do invento em consideração é proporcionar misturas de solventes que, no caso da administração parentérica, e mais especialmer^ te no caso da administração intramuscular, sejam livres dos efeitos secundários não desejados, enquanto, ao mesmo tempo, são capazes de dissolver aquelas substâncias terapeuticamente activas numa concentração suficiente e duma maneira estável, substâncias essas que são no máximo apenas fracamente solúveis, em água.
invento em consideração diz re_s peito a uma preparação farmacêutica, constituída por um siste_ ma solvente, contendo.
-6χ' (a) Ο a 65%, em peso, de st-tetra-hidrofurfuri1-w-hidroxipoli (o-xietileno),
(b) 10 a 100%, em peso, de polietileno-glicol, com um peso mo» lecular médio de 200 a 600, e (c) 0 a 35%, em peso, de água, totalizando a soma dos dois com ponentes (a) e (b), pelo menos, 65%, em peso, e um, ou mais, compostos terapêuticamente activos que tem uma actividade antimicótica vincada. Os compostos têm a fórmula seguinte (I):
X R, ch2-c-c -rr x R1R3 N em que R^ designa um radical fenilo, substituído, facultativa, mente, por 1 a 3 substituintes, seleeeionados, independentemein te a partir do grupo constituído por F, Cl, Br, I, CFg, alqu^. lo C1 a e alcoxi C1 a , ou designa 5-c1oro-pirid-2-i1 o; X designa 0H, F, Cl ou Br; R2 é H, CHg ou F; e Rg é H ou F.
São de preferência empregados os sistemas solventes, contendo 10 a 45%, em peso de ^-tetra-hidrofurfuril-^-hidroxipoli(oxietileno), 10 a 90%, em peso, de polietileno-glicol 0 a 35%, em peso, de água. Uma composição mais específica e mais especialmente preferida encontra-se na forma de preparações que contêm 30 a 55%, 'em peso, de polietileno-glicol 35 a 45%, em peso, de oZ-tetra-hidrofurfuri 1 -co-hidroxipoli(oxietileno) e 10 a 35%, em peso, de água. A soma dos dois componentes ei-tetra-hidrofurfuri 1-w-hidroxi poli, (oxietileno) e polietileno-glicol ascende, em todos os casos, a, pelo menos, 65% em peso.
Um grupo de compostos, que pode ser empregado, de acordo com o invento, é o da fórmula
OHRg (II) em que R^ ê fenilo, substituído, facultativamente, por 1 a 3 substituintes, cada um dos quais ê seleccionado, independer) temente a partir do grupo constituído por F, Cl, Br, I, CFg, alquilo C1 a C^ e alcoxi C^ a C4, ou designa 5-cloro-pirid-2-ilo, e R£ ê H, CHg ou F. Tais compostos estão descritos no Pedido de Patente Europeia, com o número de publicação 118245, cuja divulgação é, nesta Memória Descritiva, incorporada, a título de referência. Os derivados de triazol são empregados, de preferência, como substâncias terapeuticamente activas, que têm uma actividade antimicótica vincada. Os com postos têm a fórmula III seguinte
χ
em que R designa um radical de fenilo, substituído, facultativamente por 1 a 3 substituintes, seleccionados do grupo cons^ tituído, essencialmente, por F, Cl, Br, I e CFg e X designa OH, F, Cl ou Br. Estes compostos encontram-se descritos, com mais pormenor, no Pedido de Patente Europeia, com o número de publicação 96.569.
Os compostos, que são de preferência particularmente utilizados, no presente invento incluem:
1.3- bis(1H-2,4-triazol-1-i1)-2-bromo-2-(2,4-diclorofeni1)-pro pano,
1.3- bis(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-cloro-2-(2,4-diclorofenil)-propano,
1.3- bis(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(4-iodofeni1)propano)-2-o 1 e álcool de
2.4- difluoro-2,2-bis(1H-1,2,4-triazol-1-ilmeti1)benzi lo.
Verificou-se que os compostos de triazol de fórmula I têm uma boa solubilidade num sistema solvente que contêm 0 a 65%, em peso de ct-tetra-hisrofurfuril-u/-hidroxipoli(oxietileno) , 10 a 100%, em peso , de polieti leno-gl icol e 0 a 35%, em peso, de água, sendo a soma dos
9componentes cí-tetrahidrofurfuril-U/-hidroxípoli(oxietileno) e polietileno-glicol igual a pelo menos 65%, em peso, do sistema solvente.
Verificou-se, com surpresa, que, não obstante a adição de até 35%, em peso de água, a um siste ma solvente contendo et-tetra-h i drofurf uri 1-u)-h i droxipol i (oxj_ etileno) e polietileno-glicol, os solventes, com um conteúdo de até 150 mg/ml do derivado de bis-triazol, podiam ser prepa. rados. Estas soluções permaneciam estáveis, durante um período de sete semanas, a 4S C, sem o hidrato se separar para cris talização.
A administração parentérica envolve uma dose diária de 0,1 a 5 mg do derivado de bis-triazol, por kg do peso do corpo do doente, para estar de acordo com as exigências individuais da pessoa a ser tratada.
Além de mais e ao contrário dos pontos de vista expressos, até agora, na bibliografia, tais soluções são muito bem toleradas, quando injectadas intramuscularmente. Isto ficou provado com o auxílio de experiências em coelhos e em cães. Os co-solventes empregados são, deste modo, também, bem tolerados, especialmente quando empregados com o derivado de bis-triazol.
polietileno-glicol empregado foi um dos que tinham um peso molecular médio entre 200 e 600, e, de preferência, entre 300 e 400, ou, com maior preferência, 300.
-10Verificou-se, além disso, que os solventes de compostos de bis-triazol, em polietileno-glicol, eram bem tolerados. Mesmo as soluções com polietileno-glicol como o único componente, eram bem toleradas, no caso da administração intramuscular. Não se verificou que a hemorragia se desenvolvesse, nos testes realizados com animais, e foi unicamente, em circunstâncias isoladas, que se verificou um end]j recimento temporário. Devido ao risco da hemólise, as soluções dos derivados de bis-triazol, em polietileno-glicol puro, só poderam ser administradas intramuscularmente, e não poderam ser empregadas intravenosamente.
emprego do sistema solvente, de acordo com o invento, conduziu a injecção com uma viscosidade inferior a 1.000 mPas, assegurando esta uma boa injectabilida de.
Exemplos de Produção
Exemplo 1
Gramas do álcool 2,4-difluoro^-bisíΊΗ-1,2-4-triazol-1-ilmetil)benzilico foram dissolvidos, com agitação, numa mistura de 41 gramas de di-tetra-hidrofurfuril-M-hidroxipoli(oxietileno) e 30,8 gramas de polietileno-glicol 300. Adicionaram-se 30,8 gramas de água destilada a esta solução. A solução foi gaseificada com azoto durante a produção, e depois, de esterilização por filtração, ela foi introduzida em ampolas, em frascos pequenos para injecção ou em seringas pré-cheias, com uma gaseificação anten or e posterior, por azoto.
-11Exemplo 2
Gramas do álcool 2,4-f if luoro- , -bis(1H-1,2,4-triazol-1-ilmeti1)benzi 1ico foram dissolvidos com agitação, em 102 gramas de polietileno-glicol com um peso molecular médio de 300. Durante a produção, a solução foi ga. seificada com azoto, e, depois da esterilização por filtração ela foi introduzida em ampolas, em frascos pequenos ou para injecção em seringas pré-cheias, com gaseificação, anterior e posterior, por azoto.
Exemplo 3
Gramas de álcool 2,4-dilfuoro,-bis(1H,1,2,4-triazol-1-ilmeti1)benzi 1ico foram dissolvidos com agitação, numa mistura de 40,4 gramas de -tetra-hidrofur furil- -hidroxipoli(oxietileno) e 60,6 gramas de polietileno-glicol 300. A solução foi gaseificada com azoto, durante a produção, e depois da esterilização por filtração, foi introduzida em ampolas, em frascos pequenos ou em seringas pré-cheias, com gaseificação anterior e posterior com azoto.
-121â. - Processo para a prepara-
Claims (14)
- REIVINDICAÇOES ção de uma composição farmacêutica, constituída por um sistema solvente, contendo:(a) 0 65% em peso, de ^-tetra-hidrofurfuril-w-hidroxipoli(oxi etileno), (b) 10 a 100% em peso, de polietileno-glicol com um peso mole cular médio de 200 a 600,.e (c) 0 a 35% em peso, de água, totalizando a soma dos dois componentes (a) e (b), pelo menos 65% em peso, caracterizado por um ou mais compostos terapeuU camente activos da fórmula (I) em que designa um radical de fenilo facultativamente substituído por 1 a 3 substituintes seleccionados, independentemente a partir do grupo constituido por F, Cl, Br, I, CFg, alquilo a , e alcoxi a , ou R^ designa 5-cloro-pirid-2-ilo; X designa 0H; X designa 0H, F, Cl ou Br; R2 é H,CHg ou F; e Rg é H ou F, serem dissolvidos no sistema solvente contendo o componente (b) e, facultativamente (a), e por o componente (c) ser adicionado, facultativamente, a esta solução.
- 2â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a solução ser gaseificada com o azoto, durante a produção e depois da esterilização por filtração, e ser introduzida em receptáculos adequados, tais como ampolas, frascos pequenos para injecções ou seringas prê^ -cheias, com actuação e gaseificação subsequente pelo azoto.
- 3â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o componente (a) do sistema solvente conter 10 a 45% em peso, de -tetra-hidrofurfurH - -hidroxipoli(oxietileno).
- 4â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por aquele componente (a) do sistema solvente conter 35 a 45%, em peso, de -tetra-hidrofurfuri 1-vú-hidroxipoli(oxietileno).
- 5â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por aquele componente (b) do sistema solvente conter 10 a 90% em peso, de polietileno-glicol .-146S. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por aquele componente (b) do sistema solvente conter 30 a 55% em peso, de polietileno-glicol.
- 7â. - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por o polietileno-glicol ter um peso molecular médio de 300.
- 8â. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por a composição farmacêutica ser produzida para se adaptar â administração parentérica.
- 9ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o referido componente farmacêuticamente activo ser um derivado de triazol, da seguinte fórmula III xem que R designa um radical de fenilo com se for desejado, 1 a 3 substituintes seleccionados a partir do grupo constituído, essencíalmente por F, Cl, Br, I e CFg e X designa OH, F, Cl ou Br.
- 10a. - Mocèsso de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por o derivado de triazol ser1,3-bis(1H-1,2,4-triazol-1-i1)-2-bromo-2-(2,4-diclorofeni1)-pro pano.
- 11a. - Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por o derivado de triazol ser,1,3-bis(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-cloro-2-(2,4-diclorofeni1)-pro pano.
- 12a. - Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por o derivado de triazol ser1,3-bis(1H-1,2,4-triazol-1-i1)-2-(4-iodofeni1)propano-2-ol.
- 13a. - Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por o referido derivado de triazol ser o álcool 2,4-difluoro-^;*v-bis( 1H-1,2,4-triazol-1-ilme til)benzilico.-1614â. - Processo' de acordo com as reivindicações 1 e 9 a
- 14, caracterizado por a composição fa£ macêutica conter 30 a 100 mg/ml do derivado de triazol.
- 15â. - Processo de acordo com a reivindicação 14, caracterizado por a composição farmacêutica conter 50 a 100 mg/ml do derivado de triazol.Lisboa, 27 de Novembro de 1990
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