DE3939492A1 - Pharmazeutische zubereitungen - Google Patents

Pharmazeutische zubereitungen

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Description

Verschiedene therapeutisch aktive Wirkstoffe können nicht in reiner Form appliziert werden. Häufig ist es erforderlich die Wirkstoffe mit weiteren Komponenten zu versetzen, damit eine einsatzfähige Zubereitung erhalten wird. Je nach den chemischen Eigenschaften des pharmakologischen Wirkstoffes müssen verschiedene Gesichtspunkte berücksichtigt werden, bevor eine pharmazeutische Zubereitung erhalten wird, die beim Menschen oder Tier eingesetzt werden kann.
Wenn therapeutisch aktive Wirkstoffe parenteral verabreicht werden sollen, ist es meistens erforderlich, daß der als Feststoff vorliegende Wirkstoff in Lösung gebracht wird. Üblicherweise bietet sich als geeignetes Lösungsmittel Wasser an. Wenn jedoch die Wirkstoffe nicht oder nur schlecht wasserlöslich sind, können keine konzentrierten wäßrigen Lösungen zur parenteralen Anwendung hergestellt werden. Eine verhältnismäßig hohe Wirkstoffkonzentration ist jedoch erforderlich, da andererseits ein zu großes Injektionsvolumen nicht toleriert werden kann. Aus dem Stand der Technik ist bekannt, daß Cosolventien eingesetzt werden können, um schwer wasserlösliche Substanzen in Lösung zu bringen. Diese Cosolventien haben jedoch, insbesondere wenn sie in hochkonzentrierter Form ohne oder nur mit geringem Wasserzusatz angewendet werden, vor allem bei intramuskulärer Injektion den Nachteil, daß sie schlecht verträglich sind. An der Injektionsstelle treten dann entweder Indurationen (Gewebsverhärtungen) oder Hämorrhagien (Blutungen) und/oder Nekrosen (örtlicher Gewebstod) auf.
Die Verwendung von Tetrahydrofurfurylalkoholpolyethylenglykol als Lösungsmittel für parenterale Zubereitungen wird im Journal of Pharmaceutical Sciences, 52, S. 917ff. (1963) erwähnt. Dort heißt es, daß die unverdünnte Anwendung zu Irritationen führt.
In dieser Literaturstelle wird auch die Verwendung von Polyethylenglykolen beschrieben. Dort findet sich die Aussage, daß die intramuskuläre Injektion von Polyethylenglykol mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 300 ischämische (blutleere) Nekrosen im Muskelbündel verursachen kann. Diese Ergebnisse wurden im Tierversuch festgestellt.
Auch andere Literaturstellen bestätigen, das Polyethylenglykol in nicht zu hohen Konzentrationen verwendet werden sollte. Im Katalog pharmazeutischer Hilfsstoffe, der von einer Arbeitsgruppe der Firmen Ciba-Geigy, Hoffmann-La Roche und Sandoz erstellt wurde, wird darauf hingewiesen, daß die maximale Konzentration von Polyethylenglykol mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 300 in Lösung für parenterale Applikation ca. 30% beträgt. Bei einer Konzentration über 40% wurde ein hämolytischer Effekt von Polyethylenglykol mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 300 (PEG 300) festgestellt.
Diese Aussage wird auch in der Tierärztlichen Rundschau, 42, S. 912ff. (1987) von O. Kern bestätigt. Es wurde festgestellt, daß die intramuskuläre Injektion von unverdünntem PEG 300 in Ratten eine ischämische Nekrose verursachte. Darüber hinaus wurde festgestellt, daß eine intramuskuläre Injektion einer 40%igen Propylenglykol-Lösung in Wasser bei verschiedenen Tieren sehr starke Gewebeschädigungen hervorrief.
Dem Stand der Technik ist also zu entnehmen, daß verschiedene Lösungsmittel für parenterale Zubereitungen verwendet werden können, wenn relativ geringe Konzentrationen dieser Lösungsmittel eingesetzt werden. Die Verwendung von Zubereitungen, die zu einem hohen Prozentsatz aus diesen Lösungsmitteln bestehen, kann häufig zu unerwünschten Nebenreaktionen führen.
Die Verwendung von wäßrigen Medien für die Zubereitungen kann andererseits dann nicht angebracht sein, wenn die therapeutisch aktive Verbindung bei Kontakt mit wäßrigen Medien ein Hydrat in Form von Nadeln bildet, das schlecht wasserlöslich ist. Es besteht also bei in Wasser schlecht löslichen therapeutisch aktiven Verbindungen, insbesondere Triazol-Verbindungen die Gefahr der Auskristallisation des Hydrats in Form von Nadeln. Es bedarf keiner weiteren Erläuterung, daß Zubereitungen, die parenteral verabreicht werden sollen, eine homogene Lösung darstellen müssen, wobei keine Auskristallisation stattfinden darf.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher Lösungsmittelgemische zur Verfügung zu stellen, die bei parenteraler, insbesondere intramuskulärer Applikation keine unerwünschten Nebenwirkungen aufweisen, gleichzeitig jedoch solche therapeutischen Wirkstoffe in ausreichender Konzentration stabil zu lösen vermögen, die nicht oder nur schlecht wasserlöslich sind.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurden als therapeutisch aktive Wirkstoffe insbesondere Triazolderivate verwendet, die eine ausgeprägte antimykotische Aktivität besitzen. Die Verbindungen weisen die Formel I auf:
worin R₁ ein gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, J, CF₃, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy oder 5-Chlor-pyrid-2-yl substituierter Phenylrest ist und X die Bedeutung von OH, F, Cl oder Br hat. R₂ kann H, CH₃ oder F sein und R₃ kann H oder F sein. Eine Gruppe von erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen sind solche mit der Formel
worin R₁ Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 3 Substituenten, jeder unabhängig ausgewählt unter F, Cl, Br, I, CF₃, C₁-C₄-Alkyl und C₁-C₄-Alkoxy, oder R 5-Chlor-pyrid-2-yl und R₂H, CH₃, oder F ist. Derartige Verbindungen sind in der DDR-Patentschrift mit der Nummer 2 16 457 beschrieben, auf die hiermit ausdrücklich Bezug genommen wird. Bevorzugt werden als therapeutisch aktive Wirkstoffe insbesondere Triazolderivate verwendet, die eine ausgeprägte antimykotische Aktivität besitzen. Die Verbindungen weisen die Formel III auf:
worin R ein gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, J oder CF₃, substituierter Phenylrest ist und X die Bedeutung von OH, F, Cl oder Br hat. Näher beschrieben sind diese Verbindungen in der europäischen Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnummer 96 569.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung ganz besonders bevorzugt eingesetzte Verbindungen sind:
1,3-Bis(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-brom-2-(2,4-dichlorphenyl) propan
1,3-Bis(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-chlor-2-(2,4-dichlorphenyl) propan
1,3-Bis(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-(4-jodphenyl)propan-2-ol
2,4-Difluor-α,α-bis(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)benzylalkohol
Es stellte sich heraus, daß insbesondere die Triazol-Verbindungen in einem Lösungsmittelsystem enthaltend 0-65 Gew.-% α-Tetrahydrofurfuryl-ω-hydroxypoly(oxyethylen), 10-100 Gew.-% Polyethylenglykol und 0-35 Gew.-% Wasser gut löslich sind, wobei die Summe der Komponenten α-Tetrahydrofurfuryl-ω-hydroxypoly(oxyethylen) und Polyethylenglykol wenigstens 65 Gew.-% ausmacht.
Es wurde überraschenderweise festgestellt, daß trotz eines Wasserzusatzes von bis zu 35 Gew.-% zu einem Lösungsmittelsystem, enthaltend α-Tetrahydrofurfuryl-ω-hydroxypoly(oxyethylen) und Polyethylenglykol, Lösungen mit einem Gehalt von bis zu 150 mg/ml des bis-Triazolderivates hergestellt werden konnten. Diese Lösungen waren über sieben Wochen bei 4°C ohne Auskristallisation des Hydrates stabil.
Bei der parenteralen Verabreichung beträgt die tägliche Dosis zwischen 0,1 und 5 mg des bis-Triazolderivats pro kg Körpergewicht des Patienten in Abhängigkeit von den individuellen Bedürfnissen der zu behandelnden Person.
Darüber hinaus waren diese Lösungen im Gegensatz zu den bisher in der Literatur vertretenen Ansichten bei intramuskulären Injektionen hervorragend verträglich. Dies wurde mit Hilfe von Versuchen an Kaninchen und Hunden nachgewiesen. Die eingesetzten Cosolventien sind daher auch, insbesondere bei Verwendung mit dem bis-Triazolderivat, physiologisch gut verträglich.
Bevorzugt eingesetzt werden solche Lösungsmittelsysteme, die 10-45 Gew.-% α-Tetrahydrofurfuryl-ω-hydroxypoly(oxyethylen), 10-90 Gew.-% Polyethylenglykol und 0-35 Gew.-% Wasser enthalten. Ganz besonders bevorzugt werden solche Zubereitungen, die 30-55 Gew.-% Polyethylenglykol, 35-45 Gew.-% α-Tetrahydrofurfuryl-ω-hydroxypoly(oxyethylen) und 10-35 Gew.-% Wasser enthalten. Die Summe der beiden Komponenten α-Tetrahydrofurfuryl-ω-hydroxypoly(oxyethylen) und Polyethylenglykol beträgt in jedem Fall wenigstens 65 Gew.-%.
Bei dem eingesetzten Polyethylenglykol handelt es sich um eine solches, das ein mittleres Molekulargewicht zwischen 200 und 600, bevorzugt zwischen 300 und 400 und ganz bevorzugt von 300 aufweist.
Es wurde auch festgestellt, daß Lösungen der bis-Triazolverbindungen in Polyethylenglykol gut vertragen wurden. Sogar Lösungen, die als Lösungsmittel nur Polyethylenglykol aufweisen, werden bei intramuskulärer Applikation gut vertragen. Hämorrhagien wurden bei den durchgeführten Tierversuchen nicht festgestellt, lediglich in Einzelfällen trat eine vorübergehende Induration auf. Lösungen der bis-Triazolderivate in reinem Polyethylenglykol können wegen der Hämolysegefahr nicht intravenös, sondern nur intramuskulär appliziert werden.
Herstellungsbeispiele Beispiel 1
5 g 2,4-Difluor-α,α-bis(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)benzylalkohol wurden in einem Gemisch von 41 g α-Tetrahydrofurfuryl-ω-hydroxypoly(oxyethylen) und 30,8 g Polyethylenglykol 300 unter Rühren gelöst. Zu dieser Lösung wurden 30,8 g destilliertes Wasser hinzugefügt. Die Lösung wurde während der Herstellung mit Stickstoff begast und nach Sterilfiltration in Ampullen, Injektionsfläschchen oder Fertigspritzen unter Vor- und Nachbegasung mit Stickstoff abgefüllt.
Beispiel 2
10 g 2,4-Difluor-α,α-bis(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)benzylalkohol wurden unter Rühren in 102 g Polyethylenglykol mit einem mittleren Molekulargewicht von 300 gelöst. Die Lösung wurde während der Herstellung mit Stickstoff begast und nach Sterilfiltration in Ampullen, Injektionsfläschchen oder Fertigspritzen unter Vor- und Nachbegasung mit Stickstoff abgefüllt.
Beispiel 3
10 g 2,4-Difluor-α,α-bis(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)benzylalkohol wurden unter Rühren in einem Gemisch von 40,4 g α-Tetrahydrofurfuryl-ω-hydroxypoly(oxyethylen) und 60,6 g Polyethylenglykol 300 gelöst. Diese Lösung wurde während der Herstellung mit Stickstoff begast und nach Sterilfiltration in Ampullen, Injektionsfläschchen oder Fertigspritzen unter Vor- und Nachbegasung mit Stickstoff abgefüllt.
Der Einsatz des erfindungsgemäßen Lösungsmittelsystems ergab Injektionen mit einer Viskosität unter 1000 mPas, was eine gute Injizierbarkeit gewährleistet.

Claims (17)

1. Pharmazeutische Zubereitung bestehend aus einem Lösungsmittelsystem enthaltend
  • a) 0-65 Gew.-% α-Tetrahydrofurfuryl-ω-hydroxypoly(oxyethylen),
  • b) 10-100 Gew.-% Polyethylenglykol mit einem mittleren Molekulargewicht von 200-600 und
  • c) 0-35 Gew.-% Wasser,
wobei die Summe der beiden Komponenten a) und b) wenigstens 65 Gew.-% ausmacht und einem oder mehreren therapeutisch wirksamen Bestandteilen.
2. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie 10-45 Gew.-% α-Tetrahydrofurfuryl-ω-hydroxypoly(oxyethylen) enthält.
3. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie 35-45 Gew.-% α-Tetrahydrofurfuryl-ω-hydroxypoly(oxyethylen) enthält.
4. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie 10-90 Gew.-% Polyethylenglykol enthält.
5. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie 30-55 Gew.-% Polyethylenglykol enthält.
6. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Polyethylenglykol ein mittleres Molekulargewicht von 300 aufweist.
7. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie parenteral verabreichbar ist.
8. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem pharmazeutisch aktiven Bestandteil um ein Triazolderivat der folgenden Formel (I) handelt: worin R₁ ein gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, J, CF₃, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy oder 5-Chlor-pyrid-2-yl substituierter Phenylrest ist, X die Bedeutung von OH, F, Cl oder Br hat, R₂ die Bedeutung von H, CH₃ oder F hat und R₃ die Bedeutung von H oder F hat.
9. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem pharmazeutisch aktiven Bestandteil um ein Triazolderivat der folgenden Formel (III) handelt: worin R₁ ein gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, J, oder CF₃, substituierter Phenylrest ist und X die Bedeutung von OH, F, Cl oder Br hat.
10. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Triazolderivat um 1,3-Bis(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-brom-2-(2,4-dichlorphenyl)propan handelt.
11. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Triazolderivat um 1,3-Bis(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-chlor-2-(2,4-dichlorphenyl)propan handelt.
12. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Triazolderivat um 1,3-Bis(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-(4-jodphenyl)propan-2-ol handelt.
13. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Triazolderivat um 2,4-Difluor-α,α-bis(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)benzylalkohol handelt.
14. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 9 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß sie 30-100 mg/ml des Triazolderivates enthält.
15. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 9 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß sie 50-100 mg/ml des Triazolderivates enthält.
16. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form von Ampullen, Injektionsfläschchen oder Fertigspritzen vorliegt.
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