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Arzneimittel mit cytostatischer Wirkung sowie Verwendung von
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Glycidyl-Hydantoinverbindungen in pharmazeutischen Zubereitungen Es
ist bekannt, daß eine Reihe von alkylierenden Substanzen eine cytostatische beziehungsweise
cytoxische Wirkung entfalten. Die bekanntesten Verbindungen leiten sich vom sogenannten
Stickstofflost ab. Darüber hinaus ist es auch bekannt, wenigstens zwei Epoxidgruppcn
im Molekül enthaltende Verbindungen als Cancerostatika zu verwenden. Derartige Verbindungen
sind beispielsweise das 4,4 -Bis-(2,3-epoxypropyl)-di-piperidinyl-(l,l ) und das
1,2-15,16-Diepoxy-4,7-10,12-tetraoxohexadecan.
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Allerdings haben die letzteren Verbindungen keine wesentliche Verbesserung
in der cytostatischen Behandlung gebracht und werden kaum verwendet. Lediglich zur
Behandlung von Ilirntumoren werden sie noch gelegentlich eingesetzt. Einer breiteren
Anwendung stellt auch die begrenz te Löslichkeit der erwähnten Verbindungen entgegen.
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Gegenstand der nicht vorveröffentlichten deutschen Patentanmeldung
P 29 07 349.2-41 sind Arzneimittelzubercizungen mit cytostatiscllfl- WirksankeitX
die als pharmakologischen Wirkstoff Triglycidylisocyanurat (TGI) und/ oder solche
TGI-Derivate enthalten, in denen das Wasserstoffatom des Kohlenstoffs in 2-Stellung
der Glycidylgruppe durch einen Alkylrest mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen ersetzt sein
kann. Verbindungen dieser Art zeichnen sich dadurch aus, daß die drei N-A tome des
Isocyanursäurerings mit Epoxygruppen enthaltenden Glycidylresten substituiert sind,
die in 2-Stellung auch mit einem Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert
sein können.
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Die v.orliegcntle Erfindung geht von der Feststellung aus, daß bestimmte
mit Glycidylresten substituierte Hydantoinderivate ebenfalls eine überraschend starke
cytostatische Wirksamkeit entfalten.
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Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind dementsprechend Arzneimittelzubereitungen
mit cytostatischer Wirksamkeit, enthaltend Verbindungen der -allgemeinen Formel
I
in der die Reste R1;R2 und Glycidyl die folgende Bedeutung haben: R1 und R2: (1)
gleiche oder verschiedene Reste aus der Gruppe Wasserstoff und Kohlenwasserstoffreste
Trtit jeweils bis zu 12 C-Atomen, die auch substituiert sein können (2) R1 und R2
sind gemeinsam zu einem Ringsystem geschlossen (3) R und R2 bilden zusammen den
Rest
worin R3 und R4 die Bedeutung von R1 und R2 zu (1) oder (2) haben,
Glycidyl:
ein Rest der allgemeinen Formel (II)
in der R3 Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 1-4 C-Atomen ist, wobei anfitellc eines
dieser Glycidyll-este zwei Ringe der all genleiflen Formel 1 auch durch ein Bindeglied
X miteinander verbunden sein können und dabei X einen gewünschtenfalls substituierten
Kohlenwasserstoffrest bedeutet.
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Die Erfindung betrifft in einer weiteren Ausführungsform die Verwendung
der Diglycidyl-Hydantoinverbindungen gemäß der allgemeinen Formel I in pharmazeutischen
Zubereitungen zur Therapie magligner Ncoplasien. Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe
der allgemeinen Formel I liegen in den erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen
im allgemeinen zusammen mit üblichen HilSs- und/oder Trägerstoffen vor.
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Erfindungsgemäß wird damit vorgeschlagen einkernige oder zweikernige
Hydantoinverbindungen zum angegebenen Zweck einzusetzen, die sich durch das Vorliegen
von zwei Glycidylresten als Substituenten an den Stickstoffatomen des beziehungsweise
der Ringsystem(e) auszeicbnen. Einzelne Verbindungen dieser Art sind an sich bekannt.
So wird beispielsweise in der DE-OS 19 12 281 die Umsetzung des 5,5-Dimethylhydantoins
mit Epichlor- oder Epibromhydrin und Abspaltung von llalogenwasserstoff mit Alkalien
beschrieben. Diese Verbindungen hatten jedoch bisher ausschließlich Interesse im
technischen Bereich,
insbesondere im Gebiet der Kunststoffchemie.
Bei ihrem er£indungsgemäßen Einsatz zeigen sie eine überras-chend hohe cytostatische
Wirksamkeit, wie in Tierversuchen ermittelt werden konnte.
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Je nach der Bedeutung der Reste R1, R2 und Glycidyl in den Verbindungen
der allgemeinen Formel I können verschiedene Klassen von Hydantoinverbindungen unterschieden
werden: Enthält der Ring zwei Clycidylreste der angegebenen allgemeinen Formel II,
dann liegen einkernige Glycidyl-Hydantoinverbindungen vor, die ihrerseits je nach
der Bedeutung der Reste R1 und R2 in verschiedene Untergruppen unterteilt werden
können.
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In einer ersten Untergruppe sind R1 und R2 Wasserstoff oder beliebige
Kohlenwasserstoffreste, wobei R1 und R2 im Rahmen dieser Definition gleiche oder
verschiedene Bedeutung haben können. Liegen Kohlenwasserstoffreste vor, so enthalten
diese jeweils bis zu 12 C-Atomen. Zu berücksichtigen ist dabei allerdings, daß diese
Kohlenwasserstoffreste ihrerseits substituiert sein können, so daß durch diese Substituenten
- die im folgendem erlautet werden - weitere Kohlenstoffatome in den betroffenen
Rest eingefüllrt sein können.
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Als Kohlenwasserstoffreste kommen im hier betroffenen Fall geradkettige
und/oder verzweigte Alkyl- und Alkenylreste der angegebenen Kohlenstoffzahl in Betracht.
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Geeignet sind weiterhin Arylreste. Im Sinne der erfindungsgemäßen
Definition fallen in diese Gruppe aromatische Reste im engeren Sinne, die also ausschließlich
aus dem Rest eines aromatischen Ringsystems bestehen wie auch aronatische Reste
enthaltende Substituenten von der
Art der Alkarylreste beziehungsweise
Aralkylreste. Bedeuten R1 und/oder R2 Aryl-, Aralkyl- oder Alkarylreste, so sind
hier insbesondere l-kernige Substituenten bevorzugt. Typische Vertreter sind Phenyl,
Benzyl, Tolyl, Xylyl und verwandte Verbindungen.
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R1 und/oder R2 können weiterhin Cycloalkyl- oder Cycloalkenylres-te
bedeuten. Auch hier gilt, daß dieser Begriff Substituenten einschließt, die einen
entsprechenden Cycloalkyl- beziehungsweise Cycloalkenylbestandteil aufweisen, wie
es sind sinngemäß zuvor für den Begriff der Arylreste erläutert wurde Auch im Falle
der gesättigten oder teilgesättigten ringförmigen Substituenten sind die einkernigen
Ringsysteme auf Basis von Cyclopentyl, Cyclohexyl und ihren AbkUmmlingen bevorzugt.
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Hetcrocyclischc Reste, insbesondere Ringverbindungen mit 0,N und/oder
S im Ringsystem fallen in den Rahmen der Erfindung. Die Ringsysteme können dabei
bevorzugt 1, 2 oder 3 solcher eteroatoc enthalten und gesättigt oder ungesättigt
beziehungsweise aromatisch sein.
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Gewünschtenfalls können alle hier genannten Substituenten R1 und R2
ihrerseits weitere Substituenten aufweisen Geeignete Substituenten sind dabei insbesondere
halogen - hier insbesondere Chlor und/oder Brom - Alkoxy (R4 0-), Acyl (R5 Co-)
sowie Acyloxy (R6 Coo-).
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Liegen an den substituierten Resten R1 und/oder R2 substituierende
Gruppen vor, die ihrerseits Kohlenwasscrstoffreste enthalten - insbesondere also
die Reste R4, R5 und/oder R6 - so weisen diese substituierenden Gruppen vorzugsweise
nicht mehr als 10, zweckmäßigerweise nicht mehr als 8 C-Atome auf. Die besonders
bevorzugte Grenze liegt hier bei 6 C-Atomen, insbesondere bei nicht
mehr
als 4 C-Atomen. Diese substituierenden Kohlenwasserstoffreste können ihrerseits
Aryl-, Aralkyl-, Alkaryl-, Cycloalkyl- und/oder Alkylreste sein, die gewünschtenfalls
auch Substituenten wie Halogen, Hydroxyl und derglcichen aufweisen können. Auch
hier sind Heteroatome enthaltende Reste der zuvor geschilderten Art, also beispielsweise
heterocyclische Ringsysteme mit 1 bis 3 Heteroatomen eingeschlossen.
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In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der hier betroffenen
Unterklasse der erfindungsgemäß eingesetzten Hydantoinderivate weisen die substituierenden
Reste R und R2 - ohne Berücksichttlng von eventuell an diesen Resten vorliegenden
Substituenten - zusammen nicht mehr als 12 Kohlenstoffatome auf. Es kann dabei besonders
bevorzugt sein, daß die Summe der Kohlenstoffatome in diesen Resten R 1 und R 2
nicht mehr als 10, insbesondere nicht mehr als 8 Kohlenstoffatome ausmacht. Gerade
auch für entsprechendc Hydantoinderivate mit nicht mehr als 4 C-Atomen in der Summe
dieser Reste R1 und R2 ist eine hohe cytostatische Wirksamkeit nachgewiesen worden.
So zeichnet sich das 1,3-Diglycidyl-5,5-Dimethylhydantoin im Tierversuch bei Anwendungskonzentrationen
von 100 mg/kg und 50 mg/kg durch eine beträchtliche erhöhte Lebenscrwartung gegenüber
einer Kontrollgruppe nicht behandelte Versuchsticre aus, die bis zu 220% ausmachen
kann.
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Wenn auch der Wirkungsmechanismus der im Rahmen der Erfindung eingesetzten
Verbindungen im einzelnen nicht geklärt ist, so kann doch vermutet werden, daß die
Bedeutung der Substituenten R1 und/oder R2 insbesondere darin liegt, daß durch sie
Einfluß auf die Löslichkeit beziehungsweise auf die Verteilung von lipophilen und
hydrophilen Preferenzen genommen werden kann. Hierdurch erklärt sich die vergleichsweise
breite Definition für
die Reste R1 und R2 in den erfindungsgemäß
eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel I, die als übereinstimmendes Struktur-
und Wirkungselement aber stets die zwei N-Glycidylamid-Funktionen aufweisen.
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In einer weiteren Untergruppe der erfindungsgemäß eingesetzten Verbindungen
der allgemeinen Formel I sind die Substituenten R1 und R2 zusammen mit dem von ihnen
substituierten Kohlenstoffatom des Hydantoinrings zu einem cyclischen Ringsystem
geschlossen. Dieses Ringsystem kann gesättigter oder ungesättigter cyclischer oder
heterocyclischer Natur sein. Dieses. durch R1 und R2 gebildete Ringsystem kann unsubstituiert
oder seinerseits substituiert sein.
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Bevorzugt sind in diesem Fall wiederum insbesondere einkernige Substituenten.
Typische Vertreter sind cycloaliphatische Ringe, wie Cyclopentyl und Cyclohexyl
sowie ihre Abkömmlinge. Als Heterocylische Reste kommen auch hier Ringverbindungen
mit 0, N, und/oder S in Betracht.
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Diese Heterocyclen konnen dabei bevorzugt 1, 2 oder 3 solcher Heteroatome
enthalten. Liegen Substituenten an solchen unter Mitwirkung von R 1 und R2 gebildeten
Ringsystemen vor, so gelten hier die zuvor gemachten Angaben zu dem Fall der Substituenten
R1 und R2, in dem diese individuelle Kohlenwasserstoffreste darstellen.
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Wie eingangs angegeben, kennzeichnet sich eine weitere Untergruppe
der Verbindungen der allgemeinen Formel I für den erfindungsgemäßen Zweck dadurch,
daß die Reste R1 und R2, gemeinsam den Rest
bilden. In diesem Fall haben die Reste R3 und R4 die bisher angegebene Bedeutung
von R1 und R2 . In der weitesten Fassung bedeuten sie dementsprechend Wasserstoff
und/oder Kohlenwasserstoffereste mit jeweils bis zu 12 C-Atomen, die
ihrerseits
auch substituiert sein können; beziehungsweise sind sie - zusammen mit dem durch
sie substituierten C-Atom - gemeinsam zu einem Ringsystem geschlossen. In dieser
Ausführungs£orm der Erfindung gilt für die Bedeutung der Reste R3 und R4 nicht nur
diese weiteste Definition der Reste R 1 und R2, alle zuvor gemachten besonderen
Angaben zur Bedeutung dieser Reste R1 und R 2 haben auch Gültigkeit für diese Untergruppe
mit den Resten R3 und R4.
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Die hier angegebenen Bedeutungen für die Reste R und R2 haben nicht
nur Gültigkeit für einkernige Diglycidyt-Hydantoinverbindungen der allge-meinen
Formel I, sie gelten entsprechend für den Fall der zweikernigen Diglycydyl-ydantoinvcrbindngen.
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In diesem Fall sind die beiden - jeweils mit einer N-Clycidylgruppierung
substituierten - Hydantoinringe -über ihr jeweils zweites N-Atom durch das Bindeglied
X miteinander verknüpft, das vorzugsweise einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest
bedeutet. Bevorzugt ist für X ein Kohlenwasserstoffrest mit maximal 8 Kohlenstoffatomen
und vorzugsweise mit maximal 4 Kohlenstof£atomen. Besonders bevorzugte Brückenglieder
X sind Alkylenreste der angegebenen Art, die geradkettig oder verzweigt sein können.
Geeignete Substituenten an dem Brückenglied X sind beispielsweise iiydroxylgruppen,
Alkoxygruppen, Acyloxygruppen und dergleichen.
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Die in den erfindungsgemäß eingesetzten Verbindungen zugrundeliegenden
Hydantoinderivate mit den Substituenten R1 und R2 in 5-Stellung sind zumeist literaturbekannte
Verbindungen. Aus ihnen können die 1,3-Diglycidylderivate in an sich bekannter Weise
auf verschiedenem Wege hergestellt werden. Besonders bevorzugt kann die Herstellung
nach einem der beiden folgenden Wege sein:
l.Umsetzung der 1,3-unsubstituierten
Hydantoine beziehungsweise Hydantoinderivate mit einer Halogenhydrinverbindung,
insbesondere Epichlorhydrin oder Epibromhydrin unter Abspaltung von Halogenwasserstoff
mit Alkalien. Einzelheiten dieses Verfahrenstyps sind in der DE-OS 19 12 281 am
Beispiel des 5,5-Dimethylhydantoins beschrieben.
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2. Epoxydierung der N-Acyl-substituierten Hydantoine beziehungsweise
llydantoinderivate. Diese acylsubstituierten Hydantoinausgangsverbindungen sind
ihrerseits beispielsweise durch Umsetzung von 1,3-unsubstituierten i!ydantoinen
beziehungsweise llydantoinderivaten mit Acylhalogenid herstellbar. Ein solches Herstellungsverfahren
ist in seinen Prinzipien bei spielsweise in der DE-OS 21 32 988 beschrieben, allerdings
nicht für Hydantoinverbindungen, sondern für den Fall des Triglycidylisocyanurat.
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Zur einschlägigen Literatur wird verwiesen auf E.l1. Catsiff. RE.
Coulehan et. al. Am. Chem. Soc. Div.
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of. Org. Coat. and Plast. Chem. Pap. 39 (1978) S. 139-145 sowie auf
die DE-OS 21 25 355 und 27 27 266 sowie die US-PS 41 25 516.
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Die hier für einkernige iiydantoinderivate gemachten Angaben zur Herstellung
gelten sinngemäß auch für die Herstellung der zweikernigen Hydanto inverb i ndunge
n der allgene inden Formel I.
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Ganz allgemein gilt für die im Rahmen der Erfindung eingesetzten Verbindungen
der allgemeinen Formel I mit ihren Resten R1 und/oder R2, daß diese Reste wenigstens
unter Normalbedingungen keine oder keine wesentliche Reaktivität mit den Epoxidgruppen
des, beziehungsweise der Glycidylsubstituenten am Ringsystem der allgemeinen
Formel
I zeigen, beziehungsweise zeigen sollen. Auf diese Weise ist sichergestellt, daß
die erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoffe hinreichend lagerbeständig sind und keine
unerwlinschte Umsetzung unter Vernichtung der Epoxidgruppierungen stattfindet. Diese
Regel ist insbesondere auch bei der Auswahl eventuell -vorliegender Substituenten
an den Resten R1 und/oder R2 zu berücksichtigen.
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Die erfindungsgemäß eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel
I treten in verschiedenen stereoisomeren Formen auf. Grundsätzlich eignen sich alle
diese verschiedenen Formen für die Zwecke der Erfindung. Sie können dabei in Mischung
oder auch in Form bestimmter isolierter Isomeren eingesetzt werden.
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Beispiel 1 Herstellung von N,N'-Diglycidyl-furfurylidenhydantoin 6
g Furfurylidenhydantoin H. Wheeler, CH. Hoffmann Am.
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Chem. J. 45, 371-80 (1911) (0,034 Mol) wurden mit 125 g Epichlorhydrin
(1,35 Mol) unter Zusatz von 2%, bezoge'n auf das Hydantoin, Tetraethylammoniumbromid
als Katalisator 4 - 5 Std. am Rückfluß gekocht. Nach Abkühlung ° auf 40-50 C wurden
5,4 g 50%-ige NaOH (0,068 Mol) zugegeben, wobei durch azeotrope Destillation unter
vermindertem Druck kontinuierlich Wasser abgezogen wurde. Nach einstündigem Rühren
bei 400 C wurde das NaCl abgesaugt und das Epichlorhydrin abdestilliert. Der Rückstand
wurde kalt im Isopropanol aufgenommen, abgesaugt und getrocknet. Die erhaltenen,
grauen Kristalle (65% der Theorie) hatte einen Fp von 1320 C.
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EpZ: 10,77 (ber. 11,00Z) C : 57,80% (ber. 57,90%) H : 4,86% (ber.
4,86%) N : 7,20% (ber. 5,65%)
Beispiel 2-Analog zum Verfahren des
Beispiels 1 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: Verbindung Analysen Diglycidylbenzylidenhydantoin
EpZ: 10,2% (ber. : 10,6%) gelber Sirup Diglycidyldiphenylhydantoin EpZ: 8,44% (ber.:
8,78%) Fp : 2600 C C : 68,6% (ber. :69,2 %) 11 : 5,54% (ber. : 5,53%) N :17,3 %
(ber.:17,56%) Monoglycidylpentamethylenhydantoin EpZ: 7,1 % (ber. : 7,1 %) Fp :
131 - 1330 C Diglycidyl-pentamethylenhydantoin EpZ:11,2 % (Theorie 11,4%) Fp : 100
- 1020 C (Theorie 104 - 1060 C) Diglycidyl-5-methyl-5-isobutylhydantoin EpZ:l,6
% (ber. :11,3 %) fast farbloser Sirup Diglycidyl-5-phenyl-5-ethylhydantoin EpZ:
9,65% (Theorie 10,1%) hellgelber, nicht kristallisierender Sirup Diglycidyl-5,5-dimethylhydantoin
EpZ:12,5 % (Theorie 13,3%) hellgelber nicht kristallisierender Sirup
Beispiel
3 Die nachfolgenden Versuche wurden durchgeführt nach Testvorschriften des National
Cancer Institute Bethesda, Maryland 200014, veröffentlicht in "Cancer Chemotherapy
Reports" Part.3, September 1972, Vol. 3, Nr. 2. Als Wirksubstanz wurde 1,3-Diglycidyl-5,5-dimetheylhydantoin
vorstehenden Beispiel 2 verwendet. Die Substanz wurde als wäßrige, l-%ige Injektionslösungen
unmittelbar vor der Applikation frisch hergestellt.
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Bei Mäusen wurde gemaß Protokoll 1200 (Seite 91.c.) die Tumorart P
388 (Leukämie) i.p. mit 106 Zellen/Maus gesetzt. Die unbehandelten Tiere hatten
eine mittlere Uberlebensdauer von 9,9 Tagen.
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Es wird der Wirkstoff appliziert. Der Wirkstoff wird dabei in 9 Gaben
in unterschiedlichen Versuchsreihe einmal zu je 100 mg/kg und in einer anderen Versuchsreihe
zu je 50 mg/kg verabreicht. In beiden Fällen wird eine signifikante Verlängerung
der Lebensdauer der behandelten Testtiere gegenüber der Kontrollgruppe der nicht
behandelten Tiere erzielt. Die durchschnittliche Lebensdauer der Testgruppe mit
der Verabreichung von je 100 mg/kg beträgt 22 Tage, die Verlängerungsrate T/C beträgt
damit 222%. Bei der Testgruppe mit der Dosis von 50 mg/kg beträgt die durchschnittliche
Lebenserwartung der Versuchstiere 15,7 Tage, T/C 158%. In einem Wiederholungsversuch
wurden die Ergebnisse bestätigt. Hier lagen die Zahlenwerte sogar etwas höher.