DE2953309C2 - Cytostatisch wirkende Arzneimittel beziehungsweise pharmazeutische Zubereitungen - Google Patents
Cytostatisch wirkende Arzneimittel beziehungsweise pharmazeutische ZubereitungenInfo
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Description
Die nachfolgenden Beispiele wurden durchgeführt nach Test Vorschriften des National Cancer Institute
Bethesda, Maryland 200014, veröffentlicht In »Cancer Chemotherapy Reports« Part. 3, Sept. '72, Vol. 3, Nr. 2.
Als Wirksubstanz wurde verwendet oc-Trlglycldyllsocyanurat
(F 1060C) sowie ß-Trlglycldyllsocyanurat
(F 1580C), beide mit 16,1% Eponldsauerstoffgehalt ·).
Alle wäßrigen l%igen Injektionslösungen wurden unmittelbar vor der Applikation frisch hergestellt.
Bei Mäusen wurde gemäß Protokoll 1 200 (Seite 9 I.e.)
die Tumorart P 388 (Leukämie) l.p. mit 106 Zellen/Maus gesetzt. Die ur.behandelten Tiere hatten eine mittlere
Überlebensdauer von 10,5 Tagen.
Nach 9täglger l.p. Behandlung mit 100 mg/kg a-TGI
p.dle wurde die mltllere Lebenserwartung gegenüber der Kontrollgruppe auf 285% (T/C, Verlängerungsrate) beobachtet.
Die Hälfte der behandelten Mäuse lebte länger als 40 Tage und Ist als gehellt anzusehen.
Wurden nur 50 mg/kg p.dle während 9 Tagen applizlert,
betrugen die entsprechenden Werte 200 % T/C und 17 v, Hellung. Die entsprechenden Werte bei (S-TGI
waren für 100 mg/kg p.dle 228% T/C und für 50 mg/kg p.dle 179% T/C. Bei jeweils 17% der Versuchstiere wurde
Heilung beobachtet.
*) Herstellung siehe US-PS 33 37 509
Vergleichsversuch
Eine gegenüber Cyclophosphamid (NSC 26271) resistente
Leukämieform von P 338 wurde mit ot-TGI und
Cyclophosphamid behandelt. Jede Gruppe bestand aus 10 Mäusen.
Die genannten Verbindungen sind wirksam gegen verschiedene Leukämieformen sowie maligne Neoplasmen,
wie Lungencarclnom, Coloncarclnom, Melanome, Ependymoblastom
und Sarcome. Es hat sich gezeigt, daß In
einigen Fällen eine deutliche Überlegenheit gegen Cyclophosphamid und Fluoruracil festzustellen 1st.
Bei Gaben von 40 mg/kg a-TGI während 1 bis 9 Tagen
Oberlebten alle Mäuse 60 Tage (T/C 478%). Demgegenüber
überlebten die mit 180 mg/kg Cyclophosphamid behandelten Mäuse keine 30 Tage (T/C 150%).
Wirkung von a-TGI in Abhängigkeit von der Dosis
wiederholt mit 9mal!gen Dosen und folgende Beobachtungen
Es wurde Beispie! 1
von 25 mg/kg p.die
gemacht:
von 25 mg/kg p.die
gemacht:
a-TGI ergab JV>% T/C und ß-TGI 17496 T/C.
Bei Mäusen wurde gemäß Protokoll 1 100 (Seite 7 I.e.)
Leukämie L 1210 durch i.p. Verabreichung von 0,1 ml verdünnter Erregerlösung entsprechend 105 Zellen
erzeugt. Bei der Kontrollgruppe betrug die mittlere Überlebensdauer
8 Tage (m.s.t.).
A) Eine Gruppe (6 Mäuse) erhielt vom 1. bis 9. Tag 50 mg/kg p.dle an a-TGI I.p. verabfolgt. Die Überlebensdauer stieg auf 23,8 Tage entsprechend einem T/C von
297*. 30 Tage erreichten 3 Mäuse, das heißt, es wurde
eine Heilungsrate von etwa 50* erreich.
Eine andere Gruppe erhielt vom 1. bis 9. Tag 50 bzw. 100mg/kg an P-TGI p.dle I.p. verabfc'-t. Die mittlere
Überlebensdauer betrug 16,3 bzw. 25,2 Tage entsprechend einem T/C von 203* bzw. 315%.
B) Der Einfluß der Behandlungsplanung auf die therapeutische
Wirksamkeit von a-TGI bei Tumor L 1210 nach 30 Tagen Ist der nachfolgenden Tabelle I zu entnehmen.
Abhängigkeit der Wirksamkeit von der Behandlungsplanung bei a-TGI
Dosis p. die Überlebende / ganze Gruppe
in mg/kg leukäm. M. Kontrollguppe
50 mg 5x i. p.
(1. bis 5. Tag)
(1. bis 5. Tag)
40 mg 9x i.p.
(1. bis 9. Tag)
(1. bis 9. Tag)
5/10
8/10
8/10
7/8
8/8
Bei Mäusen wurde gemäß Anweisung I 300 das 1/10
Homogenat Melanom B 16 jeweils 0,5 ml pro Maus i.p.
verabfolgt (vergl. S. 11 I.e.).
Die Kontrollgruppe hatte eine mittlere Überlebenszelt
von 15,8 Tagen (m.s.t.).
Behandelte Gruppen erhielten vom I. bis 9. Tag verschiedene
Mengen a-TGI I.p. In der nachfolgenden Tabelle II Ist die mittlere Überlebensdauer und T/C In
Abhängigkell der p.dle gegebenen Menge Wirkstoff wiedergegeben.
mg a-TGI
m. s. t. (Tage)
T/C
50
25
12,5
25
12,5
37,0
36,0
29,8
36,0
29,8
234%
227%
188%
227%
188%
Gemäß Protokoll 1 400 (Seite 13 Ix.) wurden bei Mäusen Zellen s.c. eines 1 mm3 Stücks Lungencarcinom
(Lewis) implantiert. Dann erfolgte vom 1. bis 11. Tag i.p. Verabfolgung von 40 mg/kg p.die an a-TGI bzw.
90 mg/kg p.die an ß-TGI.
D.e Hemmung an Metastasen betrug bei a-TGI 92% und bei ß-TGI 87% gegenüber der Kontrollgruppe nach
23 Tagen.
Bei einer Testgruppe von Mäusen wurde durch intracerebrai
ϊ mm3 eines Gewebes von Ependymoidsium
implantiert. Die mittlere Überlebensdauer bei der Kontrollgruppe
betrug 19,3 Tage.
Bei einer Behandlung mit a-TGI von 40 mg/kg p.die 9 Tage lang konnte ein T/C von 165% erreicht werden.
Durch i.p.-Verabfolgung von 106 Zellen pro Maus
wurde das Sarcom 180 gesetzt. Die unbehandelte Kontrollgruppe hatte eine mittlere Überlebenszeit von 20,2
Tagen.
Zur Behandlung wurden 30 mg/kg pro Maus an a-TGI von 1 bis 9 Tagen i.p. verabfolgt. Es ergab sich ein T/C
von 183%.
A) Gruppen von 10 Mäusen wurde etwa I mm1
Coloncarcincm 38 s.c. implantiert. Das mittlere Tumorgewicht betrug bei der unbehandelten Kontrollgruppe
nach 20 Tagen:
512 mg/Maus.
Eine Gruppe erhielt am 2. und 9. Tag 50 mg/kg p.die an a-TGI und eine weitere Gruppe zusätzlich am 16. Tag
die gleiche Menge. Die mittleren Tumorgewichte betrugen 153 mg beziehungsweise 183 mg pro Maus.
B) Durch i.p. Implantation (1 mm' Coloncarclnom
26) wurde bei Gruppen von jeweils 10 Mäusen ein Ca gesetzt. Die Behandlung erfolgte durch i.p.-Verabfolgung
von a-TGI. In der nachfolgenden Tabelle III sind die Ergebnisse In Abhängigkeit der jeweils am I., 5. und
9. Tag applizlerten Menge wiedergegeben.
Überlebenschancen in Abhängigkeit von der Behandlungsplanung
mg/kg
Ergebnis
25 mg i. p. 25 Tage alle Mäuse lebend
60 Tage 6 von 10 Mäusen lebend
50 mg i. ι. 60 Tnge noch 10 Mäuse lebend
100 mg i. p. 49 Tage noch alle Mäuse lebend
60 Tage noch 4 Mäuse lebend
Der Posltivverglelch durch Behandlung mit Fluoruracil
ergab, dall von 10 Mäusen am 60. Tag nur noch 2 lebend waren (mittlere Überlebensdauer 55 T.ikc).
Claims (1)
- Patentanspruch:Arzneimittel mit cytostatischer Wirkung bei malignen Neoplasien, enthaltend a- und/oder ß-Triglycidylisocyanurat.Es ist bekannt, daß eine Reihe von alkylierenden Substanzen eine cytostatische beziehungsweise cytotoxische Wirkung entfalten. Die bekanntesten Verbindungen leiten sich vom sogenannten Stickstoffiost ab. Darüber hinaus ist es auch bekannt, wenigstens zwei Epoxidgruppen im Molekül enthaltende Verbindungen als Cancerostatika zu verwenden. Derartige Verbindungen sind beispielsweise das 4,4'-Bls(2,3-epoxypropyl)-di-piperidinyl(l,n und das l^-lS^ö-Diepoxy^JJO^-tetraoxohexadecan. Allerdings haben die letzteren Verbindungen keine wesentliche' Verbesserung in der cytostatischen Behandlung gebracht und werden kaum verwendet. Lediglich zur Behandlung von Hirntumoren werden sie noch gelegentlich eingesetzt. Einer breiteren Anwendung steht auch die begrenzte Löslichkeit der erwähnten Verbindungen entgegen.Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, leichtlösliche, insbesondere wasserlösliche Verbindungen mit cytostatischer beziehungsweise cytotoxischer Wirkung zu finden, die gegen möglichst viele MaÜgnome und Leukämieformen wirksam sind. Sie sollten bei wenigstens einer der folgenden tierexperimentell erzeugbaren Leukämien L 1210 und P 388 beziehungsweise Melanom B 16 beziehungsweise LL-Carcinom gemäß den Vorschriften des »Cancer Chemotherapy Reports« (Sept. 1972) ein T/C-Verhältnis (siehe Seite 47) von mindestens 150% haben.Gelöst werden kann diese Aufgabe durch Arzneimittel mit cytostatischer Wirksamkeit bei malignen Neoplasien, enthaltend a- und/oder ß-Triglycldylisocyanurat.Die Verbindungen kommen gegebenenfalls zusammen mit üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen und/oder Trägersubstanzen zur Anwendung.Bei diesen einen Isocyanuratring enthaltenden Glycidylverbindungen handelt es sich um prinzipiell bekannte Substanzen. Diese wurden bereits früher In mehr oder weniger reiner Form synthetisiert und zur Herstellung von vernetzten Kunststoffen verwendet. Obwohl die Verbindung sich durch eine für diesen Verbindungstyp erstaunlich gute Löslichkeit in Wasser beziehungsweise hydrophilen, wassermischbaren Lösungsmitteln auszeichnet. Ist bisher an eine Verwendung In wasserhaltigen beziehungsweise wäßrigen, hydrophilen Medien, Insbesondere für pharmazeutische Zwecke oder In Arzneimitteln noch nicht gedacht worden.Triglycldyllsocyanurat kommt in zwei Formen vor, die zueinander dlastereomcr sind. Man bezeichnet diese Verbindungen als a- oder ß-Trlglycldyllsocyanurat (vergl. Angew. Chemie [1968) S. 851/2). Ihre Herstellung Ist In der deutschen Patentschrift 12 11650 sowie der US-Patentschrift 33 37 509 beschrieben. Diese beiden Verbindungen sind leicht zugänglich durch Umsetzung von Cyanursäure mit Eplchlorhydrln im Überschuß und Abspaltung von HCI unter Bildung des Oxlranrlnges. Aus dem Rohprodukt kann man sie durch fraktlonie= rende Kristallisation, beispielsweise In Methanol, Methylcnehlorld, Glycolmonomethylether, Glycolmonoethylciher oder dergleichen gewinnen. Die sogenannte α-Form /elgt In reiner Form einen Schmelzpunkt von 106° C, während die (!-Form einen Schmelzpunkt von 1580C aufweist. Obwohl für technische Verwendung Im allgemeinen eine Trennung nicht erforderlich ist, wurde im vorliegenden Fall die Wirksamkeit der beiden Isomeren getrennt untersucht. Aufgrund der unterschiedlichen Löslichkeit In Wasser, gegebenenfalls im Gemisch mit den vorher erwähnten Lösungsmitteln, ist eine saubere Trennung ohne weiteres möglich. Reine Produkte zeigen einen Epoxldsauerstoffgehalt, der zwischen 16 und 16,2 Gew.-% liegt. In an sich bekannter Weise kann man natürlich auch aus dem diastomerein α- beziehungsweise ß-Triglycidylisocyanurat die Enantiomeren in mehr oder minder reiner Form gewinnen und einsetzen, wobei sich gegebenenfalls die Wirksamkeit noch steigern läßt.Zur Verwendung als Cancerostatika sollten die Wirksubstanzen mittels geeigneter Vehikel appllziert werden. Im vorliegenden Fall hat sich die Verwendung von Wasser, gegebenenfalls zusammen mit verträglichen Glycolethern, wie Glycolmonoethylether oder Butylenglycolmethylether oder Propylenglycolmethylether bewährt, insbesondere wenn der Wirkstoff parenter-J appllziert werden soll. Bei oraler Verabreichung sind die pharmazeutisch üblichen Hilfs- beziehungsweise Trägerstoffe anwendbar, sofern sie eine entsprechende Verträglichkeit mit den Glycidylverbindungen aufweisen.Im Tierexperiment hat sich die Verwendung von frisch hergestellten, wäßrigen Lösungen, die l.p. gegeben werden, als zweckmäßig erwiesen. Von α- beziehungsweise ß-Trlglycidyllsocyanurat kann bei Mäusen die Maximaldosis p. die 100 mg/kg Maus betragen. Deutliche toxische Wirkungen treten erst bei höherer Dosierung auf. Als optimale Dosierung hat sich In vielen Fällen eine Gabe von 30 mg bis 60 mg/kg Maus während einer Applikationsdauer von 1 bis 9 Tagen bewährt.Die genannten Verbindungen sind wirksam gegen verschiedene Leukämieformen sowie maligne Neoplasmen, wie Lungencarcinom, Colocarclnom, Melanome. Ependymoblastom und Sacome. Es hat sich gezeigt, daß In einigen Fällen eine deutliche Überlegenheit gegen Cyclophoshamid und Fluoruracil festzustellen ist.
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| DE3131396A1 (de) * | 1981-08-07 | 1983-03-24 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | "neue diglycidyl-pteridin-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre anwendung in arzneimitteln mit cytostatischer wirkung" |
| DE3131365A1 (de) * | 1981-08-07 | 1983-02-24 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Neue diglycidyl-substituierte heterocyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimittelzubereitungen mit cytostatischer wirksamkeit |
| EP0419890A3 (en) * | 1989-09-29 | 1991-05-29 | American Cyanamid Company | Stable pharmaceutical formulations for antineoplastic compounds having more than one ethyleneimine group, and method |
| TWI243169B (en) * | 1998-03-02 | 2005-11-11 | Nissan Chemical Ind Ltd | Optically active epoxy compound |
-
1979
- 1979-02-24 DE DE19792953309 patent/DE2953309C2/de not_active Expired
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| NICHTS-ERMITTELT |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2953309A1 (de) | 1980-11-06 |
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