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Arzneimittel mit cytostatischer Wirkung sowie Verwendung von
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Clycidyl-Glykolurilverbindungen in pharmazeutischen Zubereitungen
Es ist bekannt, daß eine Reihe von alkylierenden Substanzen eine cytostatische beziehungsweise
cytoxische Wirkung entfalten. Die bekanntesten Verbindungen leiten sich vom sogenannten
Stickstofflost ab. Darüber hinaus ist es auch bekannt, wenigstens zwei Epoxidgruppen
im Molekül enthaltende Verbindungen als Cancerostatika zu verwenden. Derartige Verbindungen
sind beispielsweise das 4,4 -Bis-(2,3-epoxypropyl)-di-piperidinyl-(l,l ) und das
1,2-15,16-Diepoxy-4,7-10,12-tetraoxohexadecan.
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Allerdings haben die letzteren Verbindungen keine wesentliche Verbesserung
in der cytostatischen Behandlung gebracht und werden kaum verwendet. Lediglich zur
Behandlung von Hirntumoren werden sie noch gelegentlich eingesetzt. Einer breiteren
Anwendung steht auch die begrenzte Löslichkeit der erwähnten Verbindungen entgegen.
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Gegenstand der nicht vorveröffentlichten deutschen Patentanmeldung
P 29 07 349.2-41 sind Arzneimittelzubereitungen mit cytostatischer Wirksamkeit,
die als pharmakologischen Wirkstoff Triglycidylisocyanurat (TGI) und/ oder solche
TGI-Derivate enthalt-en, in denen das Wasserstoffatom des Kohlenstoffs in 2-Stellung
der Glycidylgruppe durch einen Alkylrest mit 1 -- 4 Kohlenstoffatomen ersetzt sein
kann. Verbindungen dieser Art zeichnen sich dadurch aus, daß die drei N-Atome des
Isocyanursäurerings mit Epoxygruppen enthaltenden Glycidylresten substituiert sind,
die in 2-Stellung auch mit einem Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert
sein können.
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Die vorliegende Erfindung geht von der Feststellung aus, daß bestimmte,
mit Glycidylresten substituierte Glykolurilderivate ebenfalls eine überraschend
starke cytostatische Wirksamkeit entfalten.
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Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind dementsprechend Arzneimittelzubereitungen
mit cytostatischer Wirksamkeit, enthaltend Verbindungen der allgemeinen Formel I
in der R',R, Glycidyl und m die folgende Bedeutung haben: gleiche oder verschiedene
Resteaus der Gruppe Wasserstoff und Kohlenwasserstoffre.ste mit vorzugsweise bis
zu 20 Kohlenstoffatomen, die auch substituiert sein können R: gleiche oder verschiedene
Reste aus der Gruppe Wasserstoff und Kohlenwasserstoffreste mit vorzugsweise bis
zu 15 Kohlenstoffatomen, die auch substituiert sein können,
eine
Zahl von 0,1 oder 2 sowie Glycidyl: ein Rest der allgemeinen Formel (II)
in der R1 Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 1-4 C-Atomen ist.
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Die Erfindung betrifft in einer weiteren Ausführungsform die Verwendung
der Glycidyl-Glykolurilverbindungen der allgemeinen Formel I in pharmazeutischen
Zubereitungen zur Therapie magligner Neoplasmen Die erfindungsgemäß eingesetzten
Wirkstoffe der allgemeinen Formel I liegen in den erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen
im allgemeinen zusammen mit üblichen Hilfs- und/oder Trägerbstoffen vor.
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Erfindungsgemäß wird damit vorgeschlagen bestimmte Derivate des bicyclischen
Glykolurilsystems als cytostatisch wirksame Arzneimittel einzusetzen. Die erfindungsgemäß
ausgewählten Glykoluril-Derivate zeichnen sich dadurch aus, daß an dem bicyclischen
System wenigstens zwei Glycidylreste der angegebenen allgemeinen Formel II als Substituenten
an den Stickstoffatomen des Ringsystems vorliegen. Es ist dabei besonders bevorzugt
Verbindungen der allgemeinen Formel I einzusetzen, in denen zwei Glycidylreste in
N-Substitution vorgesehen sind wobei diese beiden Clycidylreste am gleichen 5-Ring
(1,3-Stellung) angreifen. insbesondere fallen aber auch in den erfindungsgemäß bevorzugten
Bereich der Verbindung der allgemeinen Formel I die Glycidylderivate, bei
denen
die beiden Glycidylgruppen auf die beiden 5-Ringsysteme verteilt sind (1,5- beziehungsweise
1,7-Stellung). Auch das Vorliegen von drei Glycidylgruppen (1,3,5- beziehungsweise
1,3,7-Stellung) kann zu erfindungsgemäß bevorzugt einzusetzenden Verbindungen führen.
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Wie angegeben sind schließlich auch solche Verbindungen wirksam, in
denen alle 4 N-Atome des Glykolurilsystems mit Glycidylresten der allgemeinen Formel
II besetzt sind.
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Die Beschaffenheit der Reste R' und auch der gegebenenfalls vorliegenden
Reste R ist weniger wichtig. Wenn auch der Wirkungsmechanismus der im Rahmen der
Erfindung eingesetzten Verbindungen im einzelnen nicht geklärt ist, so kann doch
vermutet werden, daß die Bedeutung dieser Substituenten R> und R insbesondere
darin liegt, daß durch sie Einfluß auf die Löslichkeit beziehungsweise auf die Verteilung
von lipophilen und hydrophilen Preferenzen genommen werden kann. Hierdurch erklärt
sich die vergleichsweise breite Definition für die Reste R und R' in den erfindungsgemäß
eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel I, die als übereinstimmendes Struktur-
und Wi rkungse lemen t jedoch stets wenigstells zwei N-Glycidylamid-Funktionen aufweisen.
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Die Reste R' in den Verbindungen der allgemeinen Formel I sind Wasserstoff
oder beliebige Kohlenwasserstoffreste mit vorzugsweise jeweils nicht mehr als 20
Kohlenstoffatomen, die auch substituiert sein können. Die Kohlenstoffzahl dieser
Reste liegt vorzugsweise nicht oberhalb von 15 C-Atomen insbesondere beträgt sie
nicht mehr als 12 C-Atomen. Es kann zweckmäßig sein Kohlenwasserstoffreste mit noch
stärker begrenzter C Zahl einzusetzen, so daß die obere Kohlenstoffgrenze jedes
einzelnen dieser Reste R' beispielsweise bei 10, oder auch nur bei 8 beziehungsweise
bei 4 C-Atomen liegen kann. Alle diese
Zahlenangaben gelten für
unsubstituierten Reste R' . Sind diese Kohlenwasserstoffreste ihrerseits substituiert,
so können durch diese Substituenten - die im folgenden erläutert werden - weitere
Kohlenstoffatome in den betroffenen Rest eingeführt sein.
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Als Kohlenwasserstoffreste kommen im hier betroffenen Fall (R') geradkettige
und/oder -verzweigte Alkyl- und Alkenylreste der angegebenen Kohlenstoffzahl in
Betracht. Geeignet sind weiterhin Arylreste. Im Sinne der erfindungsgemäßen Definition
fallen in diese Gruppe aromatische Reste im engeren Sinne, die also ausschließlich
aus dem Rest eines aromatischen Ringsystems bestehen wie auch aromatische Reste
enthaltende Substituenten von der Art der Alkarylreste beziehungsweise Aralkylreste.
Bedeutet R' einen Aryl-, Aralkyl- oder Alkarylrese, so sind hier insbesondere l-kernige
Substituenten bevorzugt. Typische Vertreter sind Phenyl, Benzyl, Tolyl, Xylyl und
verwandte Verbindungen.
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Einer oder beide Reste R' können weiterhin Cycloalkyl-oder Cycloaikenylreste
bedeuten. Auch hier gilt, daß dieser Begriff Substituenten einschließt, die einen
entsprechenden Cycloalkyl- beziehungsweise Cyclpalkenyibestandteil aufweisen, wie
es sinngemäß zuvor für den Begriff der Arylreste erläutert wurde. Auch im Falle
der gesättigten oder teilgesättigten ringförmigen Substituenten sind die einkernigen
Ringsysteme auf Basis von Cyclopentyl, Cyclohexyl und ihren Abkömmlingen bevorzugt.
Heterocyclische Reste, insbesondere Ringverbindungen mit 0,N und/oder S im Ringsystem
fallen in den Rahmen der Erfindung. Diese Ringsysteme können dabei bevorzugt 1,
2 oder 3 solcher Heteroatome enthalten und gesättigt oder ungesättigt beziehungsweise
aromatisch sein.
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Gewünschtenfalls können alle hier genannten Substituenten gemäß R'
ihrerseits weitere Substituenten aufweisen. Geeignete Substituenten sind dabei insbesondere
Halogen - hier insbesondere Chlor und/oder Brom - Alkoxy (R2 O-), Acyl (R3 Co-)
sowie Acyloxy (R4 coo-).
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Liegen an den derart substituierten Resten R' substituierende Gruppen
vor, die ihrerseits Kohlenwasserstoffreste enthalten - insbesondere also die Reste.
R2, R3 und/oder R4 - so weisen diese substituierenden Gruppen vorzugsweise nicht
mehr als 10, zweckmäßigerweise nicht -mehr als 8 C-Atome auf. Die bevorzugte Grenze
liegt hier bei 6 C-Atomen, insbesondere bei nicht mehr als 4 C-Atomen. Diese substituierenden
Kohlenwasserstoffreste können ihrerseits Aryl-, Aralkyl-, Alkaryl-, Cycloalkyl-und/oder
Alkylreste sein, die gewünschtenfalls auch Substituenten wie Halogen, Alkoxy und
dergleichen aufweisen können. Auch hier sind Heteroatome enthaltende Reste der zuvor
geschilderten Art, also beispielsweise heterocyclische Ringsysteme mit 1 bis 3 ileteroatomen
eingeschlossen.
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in einer besonders bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäß
eingesetzten Glykolurilderivate weisen die substituierenden Reste R' - ohne Berücksichtung
von eventuell an diesen Resten vorliegenden Substituenten -zusammen nicht mehr als
12 insbesondere nicht mehr als 10 Kohlenstoffatome auf. Es kann dabei besonders
bevorzugt sein, daß die Summe der Kohlenstoffatome in diesen Resten R' nicht mehr
als 8 Kohlenstoffatome ausmacht.
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Die gegebenenfalls vorliegenden Reste R sind - sofern R nicht die
Bedeutung von Wasserstoff hat - beliebige Kohlenwasserstoffrcste die glcich oder
verschieden sein können. Liegen Kohlenwasserstoffreste vor, so enthält jeder einzelne
dieser Reste vorzugsweise nicht mehr als
12 insbesondere nicht
mehr als 10 beziehungsweise 8 C-Atome. Auch hier kann es bevorzugt sein solche Glykolurilderivate
einzusetzen, in denen gegebenenfalls vorliegende Reste R nicht mehr als 6 oder auch
nicht mehr als 4 C-Atome besitzen.
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Als Kohlenwasserstoffreste kommen auch für K also beispielsweise geradkettige
und/oder verzweigte Alkyl- und Alkenylreste der angegebenen Kohlenstoffzahl in Betracht.
Geeig-net sind weiterhin Arylreste. Im einzelnen gelten hier die entsprechenden
Angaben zu den Resten R' so daß also zu den Arylresten auch Alkaryl- beziehungsweise
Aralkylreste zählen. Auch hier sind l-kernige Substituenten bevorzugt. Sinngemäß
gelten weiterhin die im Zusammenhang mit der Definition von R9 gemachten Angaben
zu Cycloalkyl- oder Cycloalkenylresten sowie zu heterocyclischen Resten.
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Als Substituenten an den Resten R kommen insbesondere Halogen, Hydroxyl,
Amino, N-substituiertes Amino, Mercapto, Alkylmercapto, Arylmercapto, Alkoxy, Aroxy
und/ oder Acyloxy in Betracht. hierbei können derart substituierte Reste ein- oder
mehrfach mit den genannten Gruppen substituiert sein. Bevorzugt liegen 1 bis 3 dieser
Substituenten an solchen Resten R vor, wobei in einem besonders bevorzugten Fall
entsprechend substituierte Alkylreste vorliegen können.
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In einer Ausführungsform kommen dabei Verbindungen der allgemeinen
Formel I zum Einsatz, in denen der beziehungsweise die Rest(e) R einen disubstituierten
Alkylrest der genannten Art bedeutet, der aus der folgenden Gruppe ausgwählt ist:
Monohydroxyalkyl, Dihydroxyalkyl, Halogenhydroxyalkyl, N-substituiertes Aminohydroxyalkyl
und Acyloxyhydroxyalkyl. Bevorzugt können dabei die Alkylrestc 3 bis 7 und insbesondere
3,4 oder 5 Kohlenstoffatome enthalten.
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Charakteristische Verbindungen die im Rahmen der Erfindung zur Verwendung
kommen können sind beispielsweise das Diglycidyl-Butyl-Glykoluril und das Diglycidyl-Dimethyl-Glykoluril.
Beide Verbindungen, die bisher nicht vorbeschrieben sind und die als solche einen
weiteren Gegenstand der Erfindung ausmachen- zeichnen sich im Tierversuch bei Anwelldungskonzentrationen
von 200 mg/kg, 100 mg/kg und 50 mg/kg durch eine beträchtlich erhöhte Lebenserwartung
gegenüber einer Kontrollgruppe nicht behandelter Versuchstiere aus, die bis zu 272%
ausmachen kann.
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Besonders bevorzugte Verbindungen gemäß Formel I sind die N,N'-Diglycidyiglykolurile
mit folgenden Resten R und R'
R Anzahl R Rs Anzahl R' Methyl- 2
Nitro- 2 Methyl- 2 Methyl- 1 Acetyl- 2 Methyl- 2 Propionyl- 2 Methyl- 2 Butyryl-
2 Methyl- 2 Methyl- 2 Methyl- 2 Methyl- 2 Phenyl- 2 Acetyl- 2 Phenyl- 2 Phenyl-
2 Propionyl- 2 Phenyl- 2 Butyryl- 2 Phenyl- 2 Methyl- 1 Methyl- 1 Acetyl- 1 Kokos-Formyl-
1 Benzyl 2 Capryloyl 2 Acetyl- 2 Propionyl- 2 Butyryl- -2 Dihydroxy- 1 propyl Diethylamino-
1 hydroxypropyl Dimethylamino- 1 hydroxypropyl Halogen 1 hydroxypropyl
Die
Herstellung der erfindungsgemäß einzusetzenden Verbindungen ist beispielsweise auf
folgendem Wege möglich,wobei auch andere Wege prinzipiell gangbar sind: Wie in der
DE-OS 19 -32 306 beschrieben werden die in gewünschter Weise substituierten bicyclischen
Glykoluril-Ausgangsverbindungen mit Epihalodrinen unter Abspaltung von Halogenwasserstoff
mit Alkali umgesetzt.
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In den Rahmen der Erfindung fällt schließlich das Verfahren zur erstellung
neuer Polyglycidyl-Glykolurilverbindungen der allgemeinen Formel I, wobei hier wie
angegeben an sich bekannte Verfahrensschritte eingesetzt werden können.
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Ganz allgemein gilt für die im Rahmen der Erfindung eingesetzten Verbindungen
der allgemeinen Formel I mit ihren Resten R und R' , daß diese Reste wenigstens
unter Normalbedingungen keine oder keine wesentliche Reaktivität mit den Epoxidgruppen
am Ringsystem der allgemeinen Formel 1 zeigen, beziehungsweise zeigen sollen. Auf
diese Weise ist sichergestellt, daß die erfindungsgemdß vcrwendeten Wirkstoffe hinreichend
lagerbeständig sind und keine unerwünschte Umsetzung unter Vernichtung der Epoxidgruppierungen
stattfindet. Diese Regel ist insbesondere bei der Auswahl eventuell vorliegender
Substituenten an den Resten R und/oder R' zu berücksichtigen.
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Die erfindungsgemäß eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel
1 treten in verschiedenen stereoisomeren Formen auf. Grundsätzlich eignen sich alle
diese verschiedenen Formen für die -Zwecke der Erfindung. Sie können dabei in Mischung
oder auch in Form bestimmtcr isolierter Isomeren eingesetzt werden.
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Beispiel 1 10 g trockenes N-Butylglykoluril (0,05 Mol) werden mit
0,1 g Tetraethylammoniumbromid und 200 g Epichlorhydrin 4 Stunden im Autoklaven
auf 1400 C erhitzt. Nach dem Abkühlen läßt man die filtrierte Lösung bei 48 bis
500 C und vermindertem Druck (Wasserstrahlvalcuum) intensiv am Rückfluß sieden und
tropft 8 g 50%ige wässrige Natronlauge zu. Das Wasser wird dabei kontinuierlich
destillativ entfernt. Das entstandende Kochsalz wird abfiltriert und das Epichlorhydrin
abdestilliert. Nach sorgfältiger Entfernung von höhersiedenden Anteilen im Vakuum
(0,1 Torr), wobei das Produkt auf nicht mehr als 800 C erwarmt werden sollte, erhält
man 9,6 g cines hellgelben Harzes; Epoxidgehalt 10,1%, Theorie 10,3%. Das Massenspektrum
stützt die angegebene Struktur.
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Beispiel 2 3, 6-Diglycidyl-1,4-dimethylglykoluril Aus 30 g 1,4-Dimethylglykoluril,
0,4 g Tetraethylammoniumbromid und 350 g Epichlorhydrin,, 28,6 g 50%iger Natronlauge
erhält man nach dem obigen Verfahren 34,8 g 3,6-Diglycidyl-1,4-dimethylglykoluril
als hellgelbes nicht kristallisierendes Harz. Epoxidgehalt: 11,0%, Theorie: 11,4%.
Das Massenspektrum stützt die angegebene Struktur.
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Beispiel 3 Die nachfolgenden Versuche wurden durchgeführt nach Testvorschriften
des National Cancer Institute Bethesda, Maryland 200014, veröffentlicht in "Cancer
Chemotherapy Reports" Part.3, September 1972, Vol. 3, Nr. 2. Als Wirksubstanz wurde
in einer ersten Versuchsreihe Diglycidyl-butylglykoluril des vorstehenden Beispiels
1 verwendet. Die Substanz wurde als wäßrige, l-%ige Injektionslösungen unmittelbar
vor der Applikation frisch hergestellt.
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Bei Mäusen wurde gemäß Protokoll 1200 (Seite 91.c.) die Tumorart P
388 (Leukämie) i.p. mit 106 Zellen/Maus gesetzt. Die unbehandelten Tiere hatten
eine mittlere Uberlebensdauer von 9,9 Tagen.
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Es wird der Wirkstoff appliziert. Der Wirkstoff wird dabei in 9 Gaben
in unterschiedlichen Versuchsreihen einmal zu je 200 mglkg, sowie zu je 100 mg/kg
und in einer dritten Versuchsreihe zu je 50 mg/kg verabreicht. In allen Fällen wird
eine signifikante Verlängerung der Lebensdauer der behandelten Testtiere gegenüber
der Kontrollgruppe der nicht behandelten Tiere erzielt. Die durchschnittliche Lebensdauer
der Testgruppe mit der Verabreichung von je 200 mg/kg beträgt 27 Tage, die Verlängerungsrate
T/C beträgt damit 272%. Bei der Testgruppe mit der Dosis von 100 mg/kg beträgt die
durchschnittliche Lebenserwartung der Versuchstiere 19,3 Tage, T/C 194%. Bei einer
Testgruppe von 6 weiblichen Mäusen überlebt ein Versuchs tier die Testdauer von
30 Tagen bei der Verabreichung von 200 mg/kg pro Einzeldosis. Die Testgruppe mit
50 mg/kg pro Einzeldosis überlebte 16,3 Tage, T/C = 164%.
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Zur Austestung des Wirkstoffgemisches gemäß Beispiel 2 werden Versuchstiere
in gleicher Weise wie zuvor mit der Tomorart P 388 (leukämie) versehen. Auch hier
werden dann jeweils 9 Einzelgaben des erfindungsgemäßen Wirkstoffgemisches in Dosen
von 200 mg/kg, 100 mg/kg- und 50 mg/kg verabreicht.
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Die mittlerc Lebenserwartung der unbehandelten Kontrolltiere ist 9,5.
Die Verlängerungsrate T/C beträgt bei 200 mg/kg 190%. Wird das gleiche Wirkstoffgemisch
in einer Mcnge von 100 mg/kg pro Einzeldosis. verabreicht-, beträgt die mittlere
Uberlebensdauer der Versuchstiere 15,8 Tage. Das T/C-Verhältnis beträgt 157%. Bei
der Verabreichung des Wirkstoffgemisches in einer Einzeldosis von 50 mg/.kg-beträgt
das T/C-Verhältnis 134%.