NO180475B - Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasöytisk preparat - Google Patents
Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasöytisk preparat Download PDFInfo
- Publication number
- NO180475B NO180475B NO905106A NO905106A NO180475B NO 180475 B NO180475 B NO 180475B NO 905106 A NO905106 A NO 905106A NO 905106 A NO905106 A NO 905106A NO 180475 B NO180475 B NO 180475B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- weight
- polyethylene glycol
- solvent system
- bis
- component
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 24
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims abstract description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- -1 and C1 to C4 Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical group [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims abstract description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 21
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000006353 oxyethylene group Chemical group 0.000 claims description 12
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 7
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 claims description 4
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 claims description 4
- QSPKHCINDZALSG-UHFFFAOYSA-N 1-[2-chloro-2-(2,4-dichlorophenyl)-3-(1,2,4-triazol-1-yl)propyl]-1,2,4-triazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1C(Cl)(CN1N=CN=C1)CN1N=CN=C1 QSPKHCINDZALSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YQGKGWNEBMFGBG-UHFFFAOYSA-N 2-(4-iodophenyl)-1,3-bis(1,2,4-triazol-1-yl)propan-2-ol Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C=CC(I)=CC=1)(O)CN1C=NC=N1 YQGKGWNEBMFGBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001294 propane Substances 0.000 claims description 2
- 238000005273 aeration Methods 0.000 claims 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 4
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 4
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- YNRGDPQTVDWXPB-UHFFFAOYSA-N 3-(1,2,4-triazol-3-ylidene)-1,2,4-triazole Chemical class N1=NC=NC1=C1N=NC=N1 YNRGDPQTVDWXPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSGIJNNWWQMATG-UHFFFAOYSA-N 6-[(2,4-dichlorophenoxy)methyl]-3-[4-[6-[(2,4-dichlorophenoxy)methyl]-[1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazol-3-yl]butyl]-[1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1OCC(S1)=NN2C1=NN=C2CCCCC1=NN=C2N1N=C(COC=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)S2 ZSGIJNNWWQMATG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 229940068886 polyethylene glycol 300 Drugs 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 230000001857 anti-mycotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 1
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 229940042055 systemic antimycotics triazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Forskjellige terapeutisk aktive, virksomme substanser kan ikke administreres i ren form. Det er ofte nødvendig å blande de aktive substanser med andre komponenter, slik at det oppnås et anvendbart preparat. Alt etter de kjemiske egenskaper for de farmakologisk virksomme substanser må forskjellige synspunkter tas i betraktning før det kan oppnås et farmasøytisk preparat som kan anvendes for mennesker eller dyr.
Dersom terapeutisk aktive substanser skal administreres parenteralt, er det som oftest nødvendig at den virksomme substans som foreligger i form av et fast stoff bringes i løsning. Vanligvis er vann blitt funnet å være et egnet løse-middel. Dersom imidlertid de virksomme substanser ikke er løselige eller bare dårlig løselige i vann, kan det ikke fremstilles konsentrerte vandige løsninger for parenteral anvendelse. En forholdsvis høy konsentrasjon av de virksomme substanser er imidlertid nødvendig, fordi et for stort injek-sjonsvolum ikke er tolererbart. Fra teknikkens stand er det kjent at det kan anvendes ko-løsemidler for å bringe substanser som er tungtløselige i vann i løsning. Disse ko-løsemidler har imidlertid, spesielt dersom de anvendes i høykonsentrert form uten eller med bare liten tilsetning av vann, fremfor alt ved intramuskulære injeksjoner, den ulempe at de er lite tolererbare. På injeksjonsstedet opptrer da enten indurasjoner (vev blir hardt) eller hemoragier (blød-ninger) og/eller nekroser (lokal vevødeleggelse).
Anvendelse av tetrahydrofurfurylalkohol-polyetylenglykol som løsemiddel for parenterale preparater er nevnt i Journal of Pharmaceutical Sciences, 52, s. 917ff. (1963) . Det heter der at den ufortynnede anvendelse fører til irritasjoner.
I denne publikasjon beskrives også anvendelsen av poly-etylenglykoler. Det gis der uttrykk for at intramuskulær injeksjon av polyetylenglykol med en gjennomsnittlig molekylvekt på 300 kan forårsake iskemiske (nedsatt blodtil-førsel) nekroser i muskelbunter. Disse resultater ble fastslått i dyreforsøk.
Også andre litteratursteder bekrefter at polyetylenglykol ikke bør anvendes i for høye konsentrasjoner. I katalogen over farmasøytiske hjelpestoffer, som er frembrakt av en arbeidsgruppe fra firmaene Ciba-Geigy, Hoffmann-La Roche og Sandoz, henvises det til at den maksimale konsentrasjon av polyetylenglykol med en gjennomsnittlig molekylvekt på 300 utgjør ca. 30% i løsning for parenteral anvendelse. Ved en konsentrasjon på over 40% ble det fastslått en hemolytisk effekt av polyetylenglykol med en gjennomsnittlig molekylvekt på 300 (PEG 300).
Denne uttalelse bekreftes også i Tierårztlichen Rundschau, 42, s. 912ff. (1987) av 0. Kem. Det ble fastslått at intramuskulær injeksjon av ufortynnet PEG 300 i rotter forårsaket en iskemisk nekrose. I tillegg ble det fastslått at en intramuskulær injeksjon av en 40% propolylenglykol-løsning i vann forårsaket svært store vevskader hos forskjellige dyr.
Fra teknikkens stand kan det altså sees at det for parenterale preparater kan anvendes forskjellige løsemidler, dersom det anvendes relativt lave konsentrasjoner av disse løsemidler. Anvendelsen av preparater som inneholder en for høy prosentsats av disse løsemidler, kan ofte føre til uønskede bivirkninger.
På den andre side kan anvendelse av vandige medier for preparatene ikke være passende dersom den terapeutisk aktive forbindelse ved kontakt med vandige medier danner et hydrat i form av nåler som er dårlig vannløselige. Det finnes altså når det gjelder terapeutisk aktive forbindelser som er dårlig løselige i vann, spesielt triazol-forbindelser, fare for utkrystallisering av hydratet i form av nåler. Det er ikke nød-vendig å forklare nærmere at preparater som skal administreres parenteralt, må være i form av en homogen løsning, idet ingen utkrystallisering får lov å finne sted.
Det var derfor foreliggende oppfinnelses oppgave å tilveiebringe løsemiddelblandinger som ved parenteral, spesielt intramuskulær, administrering ikke oppviser noen uønskede bivirkninger, samtidig som de er i stand til å løse opp terapeutisk virksomme substanser som ikke er løselige i vann eller bare dårlig løselige i vann, i tilstrekkelige konsentrasjoner og på stabil måte.
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat, og er kjennetegnet ved at det anvendes et løsemiddelsystem inneholdende: (a) 0 til 65 vekt% a-tetrahydrofurfuryl-w-hydroksypoly(oksyetylen), (b) 10 til 100 vekt% polyetylenglykol med en midlere molekylvekt på 200 til 600, og
(c) 0 til 35 vekt% vann,
hvor summen av de to komponenter (a) og (b) utgjør minst 65 vekt%, idet én eller flere terapeutisk aktive forbindelser med formel (I):
hvor Ri angir et fenylradikal som eventuelt er substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av F, Cl, Br, J, CF3, Cx- til C4-alkyl, og Cx- til C4-alkoksy, eller 5-klor-pyrid-2-yl; X betyr OH, F, Cl eller Br; R2 er H, CH3 eller F; og R3 er H eller F, oppløses i løse-middelsystemet som inneholder komponent (b) og eventuelt (a), idet komponent (c) etter valg tilsettes denne løsning, og at det anvendes et innhold på 30 til 100 mg/ml av triazol-derivatet, fortrinnsvis 50 til 100 mg/ml, i det farmasøytiske preparat.
Det anvendes fortrinnsvis slike løsemiddelsystemer som inneholder 10 - 45 vekt% av a-tetrahydrofurfuryl-oi-hydroksypoly(oksyetylen), 10 - 90 vekt% polyetylenglykol og-0 til 35 vekt% vann. En mer spesifikk og mer spesielt foretrukket sammensetning er i form av preparater som inneholder 30 til 55 vekt% polyetylenglykol, 35 til 45 vekt% a-tetrahydrofurfuryl-w-hydroksypoly(oksyetylen) og 10 til 35 vekt% vann. Summen av de to komponenter a-tetrahydrofurfuryl-u-hydroksypoly(oksyetylen) og polyetylenglykol utgjør i hvert tilfelle minst 65 vekt%.
En gruppe forbindelser som kan anvendes ifølge oppfinnelsen er forbindelser med formelen: hvor Ri er fenyl, eventuelt substituert med 1 til 3 substituenter, som hver på uavhengig måte er valgt fra gruppen som består av F, Cl, Br, J, CF3, C^ til C4-alkyl og Cx- til C4-alkoksy, eller 5-klor-pyrid-2-yl, og R2 er H, CH3 eller F. Slike forbindelser er beskrevet i europeisk patentsøknad med publikasjonsnummer 118 245, som her er omfattet som refe-ranse. Fortrinnsvis anvendes slike triazol-derivater som terapeutisk aktive substanser, som har en uttalt anti-mykotisk aktivitet. Forbindelsene har følgende formel:
hvor R angir et fenylradikal som eventuelt kan være substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra gruppen som består av i hovedsak F, Cl, Br, J og CF3, og X betyr OH, F, Cl eller Br. Disse forbindelser er beskrevet mer detaljert i den europeiske patentsøknad med publikasjonsnummer 96 569.
Forbindelser som er spesielt foretrukket anvendt i foreliggende oppfinnelse omfatter: 1,3-bis(1H-,2,4-triazol-l-yl)-2-brom-2-(2,4-diklorfenyl)-propan,
1.3- bis(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-klor-2-(2,4-diklorfenyl)-propan,
1, 3-bis(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-(4-jodfenyl)propan-2-ol, og 2.4- difluor-a,a-bis(1H-1,2,4-triazol-l-ylmetyl)benzylalkohol.
Det har blitt funnet at triazol-forbindelsene med formel I har god løselighet i et løsemiddelsystem som inneholder 0 til 65 vekt% a-tetrahydrofurfuryl-w-hydroksypoly(oksyetylen), 10 til 100 vekt% polyetylenglykol og 0 til 35 vekt% vann, idet summen av komponentene a-tetrahydrofurfuryl-co-hydroksypoly(oksyetylen) og polyetylenglykol er lik minst 65 vekt% av løsemiddelsystemet.
Det ble overraskende funnet at til tross for tilsetning av opptil 35 vekt% vann til et løsemiddelsystem inneholdende a-tetrahydrofurfuryl-co-hydroksypoly (oksyetylen) og polyetylenglykol, kunne det fremstilles løsninger med et innhold på opptil 150 mg/ml av bis-triazol-derivatet. Disse løsninger forble stabile i et tidsrom på 7 uker ved 4°C uten at hydratet krystalliserte ut.
Parenteral administrering omfatter en daglig dose på 0,1 og 5 mg av bis-triazol-derivatet pr. kg av pasientens kropps-vekt, avhengig av de individuelle krav for den person som skal behandles.
I motsetning til de synspunkter som inntil nå har kommet til uttrykk i litteraturen, tolereres slike løsninger svært godt når de injiseres intramuskulært. Dette ble påvist ved hjelp av tester på kaniner og hunder. De anvendte ko-løse-midler tolereres således fysiologisk godt, spesielt når de anvendes med bis-triazol-derivatet.
Den anvendte polyetylenglykol var en polyetylenglykol med en midlere molekylvekt mellom 200 og 600, og fortrinnsvis mellom 300 og 400 eller mer foretrukket 300.
Det ble videre funnet at løsninger av bis-triazol-forbindelser i polyetylenglykol ble svært godt tolerert. Selv løsninger med polyetylenglykol som den eneste komponent ble godt tolerert i tilfelle av intramuskulær administrering. Opptreden av hemorragier ble ikke funnet ved tester som ble gjennomført på dyr, og bare i enkelttilfeller opptrådte en forbigående indurasjon. Løsninger av bis-triazol-derivater i ren polyetylenglykol kunne pga. hemolysefare ikke administreres intravenøst, men bare intramuskulært.
Anvendelse av løsemiddelsystemet ifølge oppfinnelsen førte til injeksjonsløsninger med en viskositet på under 1000 MPa, noe som sikrer god injiserbarhet.
Fremstillingseksempler
Eksempel 1
5 g 2,4,dif luor-o;,a-bis (1H-1, 2, 4-triazol-l-ylmetyl) - benzylalkohol ble oppløst under omrøring i en blanding av 41 g a-tetrahydrofurfuryl-w-hydroksypoly(oksyetylen) og 30,8 g polyetylenglykol 300. Til denne løsning ble det til-satt 3 0,8 g destillert vann. Løsningen ble tilført nitrogen under fremstillingen, og etter sterilfiltrering ble løsningen fylt i ampuller, injeksjonsflasker eller ferdigfylte sprøyter under tilførsel av nitrogengass før og etter fylling.
Eksempel 2
10 g 2,4,difluor-o!,Q!-bis(lH-l,2,4-triazol-l-ylmetyl)-benzylalkohol ble under omrøring oppløst i 102 g polyetylenglykol med en midlere molekylvekt på 300. Løsningen ble til-ført nitrogen under fremstillingen, og etter sterilfiltrering ble løsningen fylt i ampuller, injeksjonsflasker eller ferdigfylte sprøyter under tilførsel av nitrogengass før og etter fylling.
Eksempel 3
10 g 2,4,difluor-a,a-bis(lH-l,2,4-triazol-l-ylmetyl)-benzylalkohol ble under omrøring oppløst i 40,4 g a-tetrahydrofurfuryl-cj-hydroksypoly(oksyetylen) og 60,6 g polyetylenglykol 300. Løsningen ble tilført nitrogen under fremstillingen, og etter sterilfiltrering ble løsningen fylt i ampuller, injeksjonsflasker eller ferdigfylte sprøyter under tilførsel av nitrogengass før og etter fylling.
Claims (9)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat,
karakterisert ved at det anvendes et løse-middelsystem inneholdende (a) 0 til 65 vekt% a-tetrahydrofurfuryl-co-hydroksypoly(oksyetylen) , (b) 10 til 100 vekt% polyetylenglykol med en midlere molekylvekt på 200 til 600, og (c) 0 til 35 vekt% vann,
hvor summen av de to komponenter (a) og (b) utgjør minst 65 vekt%, idet én eller flere terapeutisk aktive forbindelser med formelen
hvor Rx angir et fenylradikal som eventuelt er substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av F, Cl, Br, J, CF3, Cx- til C4-alkyl, og d- til C4-alkoksy, eller 5-klor-pyrid-2-yl; X betyr OH, F, Cl eller Br; R2 er H, CH3 eller F; og R3 er H eller F, oppløses i løse-middelsystemet som inneholder komponent (b) og eventuelt (a), idet komponent (c) etter valg tilsettes denne løsning, og at det anvendes et innhold på 30 til 100 mg/ml av triazol-derivatet, fortrinnsvis 50 til 100 mg/ml, i det farmasøytiske preparat.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at løsningen gjennom-luftes med nitrogen under fremstilling og etter sterilfiltrering, og anbringes i beholdere, så som ampuller, injeksjonsflasker eller ferdigfylte sprøyter med forutgående og påfølgende gjennomlufting med nitrogen.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det anvendes et løse-middelsystem hvor innholdet av komponent (a) er 10 til 45 vekt% Qf-tetrahydrofurfuryl-w-hydroksypoly (oksyetylen) .
4. Fremgangsmåte ifølge 1,
karakterisert ved at det anvendes et løse-middelsystem hvor innholdet av komponent (a) er 35 til 45 vekt% a-tetrahydrofurfuryl-w-hydroksypoly(oksyetylen) .
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det anvendes et løse-middelsystem hvor innholdet av komponent (b) er 10 til 90 vekt% polyetylenglykol, fortrinnsvis 30 til 55 vekt% polyetylenglykol .
6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at det anvendes polyetylenglykol med en midlere molekylvekt på 300.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at det farmasøytiske preparat tilpasses for parenteral administrering.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det som farmasøytisk aktiv komponent anvendes et triazol-derivat med formelen III
hvor R angir et fenylradikal med, om ønsket, 1 til 3 substituenter valgt fra gruppen som består av i hovedsak F, Cl, Br, J og CF3, og X betyr OH, F, Cl og Br.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 8, karakterisert ved at det som triazol-derivat anvendes 1,3-bis(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-brom-2-(2,4-diklorfenyl)-propan, 1,3-bis(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-klor-2-(2,4-diklorfenyl)-propan,
1.3- bis(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-(4-jodfenyl)propan-2-ol, eller
2.4- difluor-a,a-bis(1H-1,2,4-triazol-1-ylmetyl)benzylalkohol.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3939492A DE3939492A1 (de) | 1989-11-29 | 1989-11-29 | Pharmazeutische zubereitungen |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO905106D0 NO905106D0 (no) | 1990-11-26 |
| NO905106L NO905106L (no) | 1991-05-30 |
| NO180475B true NO180475B (no) | 1997-01-20 |
| NO180475C NO180475C (no) | 1997-04-30 |
Family
ID=6394433
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO905106A NO180475C (no) | 1989-11-29 | 1990-11-26 | Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasöytisk preparat |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5118698A (no) |
| EP (1) | EP0430149B1 (no) |
| JP (1) | JPH0660097B2 (no) |
| KR (1) | KR940000066B1 (no) |
| CN (1) | CN1035357C (no) |
| AT (1) | ATE102051T1 (no) |
| AU (1) | AU626480B2 (no) |
| BR (1) | BR9006025A (no) |
| CA (1) | CA2030911C (no) |
| CY (1) | CY1970A (no) |
| CZ (1) | CZ282898B6 (no) |
| DE (2) | DE3939492A1 (no) |
| DK (1) | DK0430149T3 (no) |
| EG (1) | EG19557A (no) |
| ES (1) | ES2062271T3 (no) |
| FI (1) | FI103713B (no) |
| HK (1) | HK216896A (no) |
| HU (1) | HU220867B1 (no) |
| IE (1) | IE64672B1 (no) |
| IL (1) | IL96450A (no) |
| MX (1) | MX23518A (no) |
| MY (1) | MY104540A (no) |
| NO (1) | NO180475C (no) |
| NZ (1) | NZ236255A (no) |
| PT (1) | PT96003B (no) |
| RU (1) | RU2038080C1 (no) |
| SK (1) | SK280599B6 (no) |
| YU (1) | YU227290A (no) |
| ZA (1) | ZA909549B (no) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5397771A (en) * | 1990-05-10 | 1995-03-14 | Bechgaard International Research And Development A/S | Pharmaceutical preparation |
| EP0532546B1 (en) * | 1990-05-10 | 1998-03-18 | Bechgaard International Research And Development A/S | A pharmaceutical preparation containing n-glycofurols and n-ethylene glycols |
| JP3485540B2 (ja) * | 2000-12-28 | 2004-01-13 | 新日本製鐵株式会社 | 低騒音トランス |
| MXPA03007766A (es) * | 2001-02-28 | 2004-03-16 | Akzo Nobel Nv | Emulsiones inyectables de agua en aceite. |
| ATE464880T1 (de) | 2002-02-04 | 2010-05-15 | Elan Pharma Int Ltd | Arzneistoffnanopartikel mit lysozym- oberflächenstabilisator |
| US20040258757A1 (en) * | 2002-07-16 | 2004-12-23 | Elan Pharma International, Ltd. | Liquid dosage compositions of stable nanoparticulate active agents |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1196284A (en) * | 1982-05-28 | 1985-11-05 | Joshua Oduro-Yeboah | Pharmaceutical formulations |
| GR79307B (no) * | 1982-06-09 | 1984-10-22 | Pfizer | |
| AU4882685A (en) * | 1984-10-19 | 1986-04-24 | Schering Corporation | 1,3-bis(1h-1,2,4-triazol-1-yl)-2-fluoro-2-(2,4- difluorophenyl) propane |
-
1989
- 1989-11-29 DE DE3939492A patent/DE3939492A1/de not_active Withdrawn
-
1990
- 1990-11-22 IL IL9645090A patent/IL96450A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-11-24 MY MYPI90002080A patent/MY104540A/en unknown
- 1990-11-26 JP JP2322243A patent/JPH0660097B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-26 ES ES90122574T patent/ES2062271T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-26 EP EP90122574A patent/EP0430149B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-26 NO NO905106A patent/NO180475C/no unknown
- 1990-11-26 DK DK90122574.8T patent/DK0430149T3/da active
- 1990-11-26 DE DE69007029T patent/DE69007029T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-26 AT AT90122574T patent/ATE102051T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-11-26 FI FI905814A patent/FI103713B/fi active IP Right Grant
- 1990-11-27 PT PT96003A patent/PT96003B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-11-27 CA CA002030911A patent/CA2030911C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-27 KR KR1019900019249A patent/KR940000066B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-11-27 US US07/618,438 patent/US5118698A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-28 BR BR909006025A patent/BR9006025A/pt not_active Application Discontinuation
- 1990-11-28 IE IE428290A patent/IE64672B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-11-28 RU SU904831852A patent/RU2038080C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1990-11-28 HU HU682/90A patent/HU220867B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-11-28 ZA ZA909549A patent/ZA909549B/xx unknown
- 1990-11-28 NZ NZ236255A patent/NZ236255A/en unknown
- 1990-11-28 CN CN90109689A patent/CN1035357C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-28 MX MX2351890A patent/MX23518A/es unknown
- 1990-11-28 EG EG71290A patent/EG19557A/xx active
- 1990-11-28 AU AU67065/90A patent/AU626480B2/en not_active Ceased
- 1990-11-28 YU YU227290A patent/YU227290A/sh unknown
- 1990-11-29 SK SK5953-90A patent/SK280599B6/sk unknown
- 1990-11-29 CZ CS905953A patent/CZ282898B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-12-19 HK HK216896A patent/HK216896A/xx not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-09-05 CY CY197097A patent/CY1970A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0546018B1 (en) | Pharmaceutical composition of florfenicol | |
| AP1235A (en) | NMDA receptor agonist pharmaceutical compositions. | |
| BG63933B1 (bg) | Инжекционна хинолонова лекарствена форма | |
| EP0143478B1 (en) | Stable, aqueous, acidic solution of cis-platinum, suitable for injection | |
| NO180475B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasöytisk preparat | |
| EP0769951B1 (en) | Long-acting oxytetracycline composition | |
| US5886018A (en) | Pharmaceutical composition for parenteral administration containing an indole-carboxylic acid | |
| US6110905A (en) | Long-acting oxytetracycline composition | |
| US4389414A (en) | Prostaglandin compositions | |
| HU196307B (en) | Process for producing vermicides comprising levamisole-nitroxinil salt | |
| US4977139A (en) | Aqueous elcatonin solution composition | |
| US5744495A (en) | N, N-diethyl-8, 8-dipropyl-2-azaspiro 4.5! decane-2-propanamine | |
| HU183244B (en) | Process for preparing stable solutions containing hydrogenated ergot alkaloids and salts thereof resp. and heparin | |
| KR960008233B1 (ko) | 오메프라졸 주사용 제제 | |
| HU181940B (en) | Process for producing solutions of vincane derivatives for parentheral application | |
| FI72651B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en laongtidsverkande injektionsloesning av sulfametazin. | |
| CZ203696A3 (en) | Dimaleate of n,n-diethyl-8,8-dipropyl-2-azaspiro£4,5|decane-2-propanamine, pharmaceutical composition containing thereof and the use of such compound | |
| JPH04316517A (ja) | トルナフテート含有液剤 | |
| EP1013277A1 (en) | Freeze-dried preparations and process for producing the same | |
| NO155428B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av en stabil loesning av hydrogenerte ergotalkaloider. |