NO155428B - Fremgangsmaate for fremstilling av en stabil loesning av hydrogenerte ergotalkaloider. - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av en stabil loesning av hydrogenerte ergotalkaloider. Download PDFInfo
- Publication number
- NO155428B NO155428B NO810142A NO810142A NO155428B NO 155428 B NO155428 B NO 155428B NO 810142 A NO810142 A NO 810142A NO 810142 A NO810142 A NO 810142A NO 155428 B NO155428 B NO 155428B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- heparin
- salts
- solution
- stated
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 claims description 21
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 claims description 20
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 7
- HESHRHUZIWVEAJ-JGRZULCMSA-N dihydroergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)C1)C)C1=CC=CC=C1 HESHRHUZIWVEAJ-JGRZULCMSA-N 0.000 claims description 7
- 229960004704 dihydroergotamine Drugs 0.000 claims description 7
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 claims description 7
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 7
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 claims description 6
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N N-phenyl amine Natural products NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- NQRDVLDEYJYWQR-SZGCSELGSA-N dihydroergovaline Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(C)[C@@H]2C2)C(=O)N[C@]3(C(=O)N4[C@H](C(N5CCC[C@H]5[C@]4(O)O3)=O)C(C)C)C)=C3C2=CNC3=C1 NQRDVLDEYJYWQR-SZGCSELGSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- ADYPXRFPBQGGAH-UMYZUSPBSA-N dihydroergotamine mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC=C(C=34)C2)C1)C)C1=CC=CC=C1 ADYPXRFPBQGGAH-UMYZUSPBSA-N 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 3
- WROUIBGUWODUPA-UHFFFAOYSA-N 2-(butylamino)-n-(2-chloro-6-methylphenyl)acetamide;hydrochloride Chemical compound [Cl-].CCCC[NH2+]CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl WROUIBGUWODUPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- LIWOWASNSWUKPF-UHFFFAOYSA-N Tolycaine hydrochloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C(=O)OC LIWOWASNSWUKPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N triethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCO ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 2
- -1 CaNa2EDTA hexahydrate Chemical class 0.000 description 1
- SHWNNYZBHZIQQV-UHFFFAOYSA-J EDTA monocalcium diisodium salt Chemical compound [Na+].[Na+].[Ca+2].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O SHWNNYZBHZIQQV-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- OHJKXVLJWUPWQG-PNRHKHKDSA-N Heparinsodiumsalt Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](NS(O)(=O)=O)[C@@H](O)O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@H]1O[C@H]1[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](C(O)=O)O1 OHJKXVLJWUPWQG-PNRHKHKDSA-N 0.000 description 1
- RXDLGFMMQFNVLI-UHFFFAOYSA-N [Na].[Na].[Ca] Chemical compound [Na].[Na].[Ca] RXDLGFMMQFNVLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 229940039407 aniline Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229960001290 butanilicaine Drugs 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002242 chlorocresol Drugs 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N heparin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 description 1
- 229960001008 heparin sodium Drugs 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GXHMMDRXHUIUMN-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O GXHMMDRXHUIUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- BITYAPCSNKJESK-UHFFFAOYSA-N potassiosodium Chemical compound [Na].[K] BITYAPCSNKJESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000011085 pressure filtration Methods 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av stabil løsning av en blanding av en ergotforbind-
else med formel I
hvori R står for hydrogen eller alkyl med 1-4 karbonatomer,
R^ står for metyl, etyl eller isopropyl,
R^ står for isopropyl, sek. butyl, isobutyl eller benzyl,
og
X står for hydrogen eller metoksy,
henholdsvis dens salter, med heparin henholdsvis dets salter,
og det særegne ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er at forbindelsen med formel I henholdsvis dens salter, og heparin henholdsvis dets salter oppløses i en blanding bestå-
ende av vann og alifatiske mono- og/eller polyalkoholer sammen med en stabilisator av gruppen N-acylderivater av anilin, urea og/ eller kalsiumsaltet av etylen-diamintetra-eddiksyre, og den erholdte løsning innstilles eventuelt til en pH-verdi på
4-6 .
Disse og andre trekk ved oppfinnelsen fremgår av patent-
kravene.
Ved kombinasjonen av fobindelsen med formel I, spesielt dihydroergotamin henholdsvis dets salter, som metansulfonatet, dihydroergovalin henholdsvis dets salter som metansulfonatet og 6-nor-6-isopropyl-9 ,10-dihydro-2 ' |& -metyl-5 ' <=( -benzyl-ergo-petin henholdsvis dets salter som maleatet, og heparin henholdsvis dets salter, spesielt natriumsaltet i et farmasøytisk preparat, var det tidligere ikke mulig å fremstille klare og over lengere tidsrom holdbare løsninger. De to komponenter er ved siden av hverandre i fysiologisk tålbare løsningsmidler henholdsvis deres blandinger dårlig holdbare og reagerer under dannelse av et tungtløselig salt.
Denne saltdannelse kan tidsmessig forsinkes ved anvendelse av f.eks. dihydroergotamin-metansulfonat i form av en fast løs-ning med polyvinylpyrrolidon, men kan i lengden ikke fullsten-dig undertrykkes og dette forhold har ført til utvikling av lyofilisatet som legemiddelform for injeksjon. Videre er det også mulig å forsinke reaksjonene av de to virkestoffer ved utvelgelse av en passende løsningsmiddelblanding. På dette forhold beror utviklingen av et preparat i form av en tokam-mersprøyte. Dette inneholder i separate avdelinger hver en løsning av forbindelsen med formel I henholdsvis deres salter,
■spesielt av dihydroergotaminmetansulfonatet og heparin henholdsvis dets salter, spesielt heparin-natrium. Løsningen er blandbar i sprøyten og blandingen er holdbar i noen timer.
Det ble videre funnet at løsninger av forbindelser med formel I og heparin kan fremstilles med et forhold mellom forbindelsen med formel I (i mg) og heparin (i I.E.) mellom 1 - 500 og 1 - 70 000, foretrukket mellom 1 til 2000 og 1-til 20 000, idet begge bestanddeler foreligger i form av deres salter, og at disse løsninger kan holdes stabile over lengere tidsrom, hvis man som stabiliserende middel anvender en blanding av vann og alifatiske mono- og/eller polyalkoholer sammen med en stabilisator fra klassen av N-acylderivater av anilin såvel som urea og/eller kalsiumsaltet av etylendiamin-tetraeddiksyre og løsningen innstilles deretter eventuelt til en pH-verdi fra 4-6. •
I det stabiliserende medium som anvendes i henhold til oppfinnelsen, anvendes sammen med vann, som kommer til anvendelse i en mengdeandel på 45 til 72%, de alifatiske mono- og/eller poly-alkoholer i en mengdeandel på 28-55% (i det aktuelle til-felle regnet på sluttvolumet av løsningsmiddelblandingen), idet man som alkoholer henholdsvis polyalkoholer anvender etanol, propylenglykol, polyetylenglykol (midlere molekylvekt 400), dietylenglykol og glycerol. Kombinasjonen av etanol og trietylenglykol (vektforhold fra 1:6 til 1:10, spesielt 1:8) og glycerol og propylenglykol (vektforhold 1:8 til 1:12, spesielt 1:10) foretrekkes derved. som stabilisatorer fra gruppen av N-acyl-derivater av anilin anvendes foretrukket lidokain, hostakain og baykain henholdvis deres salter, som hydrokloridene. Disse stoffer skal være tilstede i en konsentrasjon på 1 - 2% regnet på den totale mengde av det ferdige preparat. Urea henholdsvis kalsiumsaltet av etylendiamin-tetra-eddiksyre skal foretrukket være tilstede i en andel på minst 2 - 20 mg pr. andel av 5000 IE heparin.
Fremgangsmåten gjennomføres foretrukket ved at man først under beskyttelsesgass, spesielt CC^-gass, fremstiller en løsning av forbindelsen med formel I henholdsvis dens salter, spesielt metansulfonatet (mesylatet) i alkoholblandingen f.eks. blandingen av glycerol og propylenglykol, i nærvær av stabilisa-toren og denne løsning deretter likeledes under gassbeskytt-else, spesielt CC^-gass tilsettes en vandig løsning av et heparinsalt, spesielt natrium-saltet, og urea og/eller kalsiumsaltet av etylendiamin-tetraeddiksyre (fås i handelen under betegnelsen "Kalsiumtitriplex" som er monokalsium-bis-natriumsaltet av etylendiamin-tetraeddiksyre).
Innstillingen av pH-verdien i det således erholdte stabili-serte medium til 4-6 skjer hensiktsmessig ved tilsetning av organiske syrer, spesielt metansulfonsyre.
De erholdte løsninger kan ytterligere tilsettes konserverings-midler, spesielt klorkresol eller triklortertbutanol i en mengde på 0,2 - 1% regnet på det endelige preparat. De erholdte løsninger innfylles hensiktsmessig etter sterilfiltre-ring under septiske betingelser foretrukket under inert-gass i ampuller eller engangssprøyter. I denne form er de stabile løsninger av forbindelsen med formel I henholdsvis dens salter, som metansulfonatene, -maleatene eller tartratene, og heparin henholdsvis dets salter, som natrium-kalium- eller kalsium-saltene holdbare over lengere tidsrom dvs. 2-5 år. Tilførsel av de således erholdte stabile løsninger skjer ved subktane injeksjoner, som beskrevet i DOS 2 554 533.
Oppfinnelsen skal i det etterfølgende illustreres ved hjelp av utførelseseksempler på foretrukne utførelsesformer.
EKSEMPEL I
Fremstilling av en injiserbar 5. 000 I. E. heparin/ 0, 5 mg dihydroergotamin- oppløsning: 1) 18,4 kg propylenglykol og 1,84 kg vannfri glycerol helles inn i en 50 liters omrøringsbeholder og blandingen omrøres i 10 minutter med C02~gassing. 0,0286 kg dihydroergotamin-metansulfonat og 0,426 kg lidokainhydroklorid opp-løses i blandingen under omrøring og C^-gassing i løpet
av en periode på ytterligere 30 minutter.
2) 18,4 kg vann (egnet for injeksjon) helles i en 30 liters omrøringsbeholder og omrøres i 10 minutter med CO^-gassing. 1.896 kg heparin-natriumsalt (ca. 285,7 million I.E.) og 0,114 kg CaNa2EDTA heksahydrat (kommersielt tilgjengelig under handelsbetegnelsen kalsiumtitripleks)
oppløses så i vannet under omrøring og C02~gassing i løpet av ytterligere 30 minutter.
3) Oppløsningen oppnådd via trinn 2) ovenfor tilsettes under omrøring og C02~gassing til oppløsningen oppnådd via trinn 1). Beholderen hvori oppløsning 2) ble oppnådd vaskes så ut med 1 kg vann (egnet for injeksjon) og tilsettes også til oppløsningen fra trinn 1. Den kombinerte
oppløsningen omrøres i ytterligere 10 minutter med C02~ gassing. pH i oppløsningen er ca. 5,7. 4) Oppløsningen innstilles til en vekt på 42.810 kg (eller 40 liter) ved tilsetning av vann (egnet for injeksjon). 5) Den oppnådde oppløsning forfiltreres under anvendelse av et membranfilter (0,2 ^um: Ultipor nm. Pall) og føres så via et sterilisert trykkfiltreringsapparat med et membran filter (0,2 ^um: Ultipor nm. Pall) ved 1,7 bar med C02 direkte inn i en ampulle-fyllemaskin. Oppløsningen fylles i 0,8 ml doser i 1 ml ampuller under sterile betingelser.
Eksempel II ( injiserbar 2, 500 I. E. heparin/ 0, 5 mg dihydroergotamin- oppløsning) :
Trinn 1) til 4) i eksempel I gjentas nøyaktig under anvendelse av følgende mengder av bestanddeler:
Trinn 3) Ingen endring.
Trinn 4) Oppløsningen innstilles til en vekt på 32,040 kg (eller 30 liter) ved tilsetning av vann (for injeksjon) .
Trinn 5) Den resulterende oppløsning fylles inn i 1 ml ampuller i doser på 0,6 ml.
Eksempel III ( injiserbar 5, 000 I. E. heparin/ 0, 5 mg dihydroergotamin- oppløsning:
Trinn 1) til 4) i eksempel I gjentas nøyaktig under anvendelse av følgende emngder av bestanddeler:
Trinn 3) Ingen endring
Trinn 4) Oppløsningen innstilles til en vekt på 53,5 kg ved
tilsetning av vann (for injeksjon)
Trinn 5) Den resulterende oppløsning fylles i 1 ml ampuller i
0,7 ml doser - heparininnhold = 5,000 I.E.
Eksempel IV ( injiserbar 2, 500 I. E. heparin/ 0, 5 mg dihydroergotamin- oppløsning:
Trinn 1) til 4) i eksempel I gjentas nøyaktig under anvendelse av følgende mengder av bestanddeler:
Trinn 3) Ingen endring.
Trinn 4) Oppløsningen innstilles til en vekt på 53,4 kg ved
tilsetning av vann (for injeksjon).
Trinn 5) Den resulterende oppløsning fylles inn i 1 ml ampuller i 0,5 ml doser - heparininnhold = 2,500 I.E.
Eksempel V
I) Metoden i eksempel I gjentas under anvendelse av en ekvivalent mengde på 1:10 (vektdeler) blanding av etanol og trietylenglykol i stedet for propylenglycol
og glycerol i trinn 1).
II) Metoden i eksempel I gjentas under anvendelse av en ekvivalent mengde av 1:10 (vektdeler) blanding av etanol og polyetylenglykol med molekylvekt 400 i
stedet for propylenglykol og glycerol i trinn 1).
III) Metoden i eksempel I gjentas under anvendelse av en ekvivalent mengde "Hostakain" i stedet for lidokain i
trinn 1).
IV) Metoden i eksempel I gjentas under anvendelse av en ekvivalent mengde "Baykain" i stedet for lidokain i
trinn 1).
V) Metoden i eksempel I gjentas under anvendelse av en ekvivalent mengde dihydroergovalin-metansulfonat i
stedet for dihydroergotamin-metansulfonat i trinn 1). VI) Metoden i eksempel I gjentas under anvendelse av en ekvivalent mengde av 6-nor-6-isopropyl-9,10-dihydro-2 ' jB -metyl-5 ' «^.-benzyl-ergopeptin-maleat i stedet for dihydroergotamin-metansulfonat i trinn 1).
Eksempel VI
1) 0,025 g dihydroergotamin-metansulfonat og fra 1,066 til 2,13 g lidokain-HCl. H^ O oppløses under omrøring i 2,0
til 3,0 g vannfri glycerol og 20 til 30 g propylenglykol.
2) 125,000 til 250,000 I.E. heparin-Na salt og 0,2 til 0,5 g urea oppløses under omrøring i 53,2 g vann (for injeksjon) 3) Oppløsningen oppnådd fra trinn 2) tilsettes under omrøring til oppløsningen oppnådd fra trinn 1). 4) Den kombinerte oppløsning fylles i 1,0 ml mengder inn i 1,5 ml ampuller.
Trinnene 1) til 4) gjennomføres under en inert atmosfære med nitrogen eller C02~gassing.
Claims (7)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av en stabil løsning av en
blanding av en ergotforbindelse med formel I,
hvori
R står for hydrogen eller alkyl med 1-4 karbonatomer, R^ står for metyl, etyl eller isopropyl, R_ står for isopropyl, sek. butyl, isobutyl eller benzyl, og
X står for hydrogen eller metoksy,
henholdsvis dens salter, med heparin henholdsvis dets salter, karakterisert ved at en forbindelse med
formel I henholdsvis dens salter og heparin henholdsvis dets
salter løses i en blanding bestående av vann og alifatiske
mono- og/eller polyalkoholer sammen med en stabilisator av
gruppen N-acylderivater av anilin, urea og/eller kalsiumsaltet
av etylendiamin-tetraeddiksyre, og den erholdte løsning inn
stilles eventuelt til en pH-verdi på 4-6.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav I,
karakterisert ved at forbindelsen med formel
I (i mg) og heparin (i IE) løses i et forhold som ligger
mellom 1 til 500 og 1 til 70 000.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 eller 2, karakterisert ved at forbindelsen med formel 1 (i mg) og heparin (i IE) løses i et forhold på 0,5:2500 eller 0,5:5000.
4. Fremgangsmåte som angitt i kravene 1-3, karakterisert ved at vann i det stabiliserende medium anvendes i en mengde på 45 til 72% og de alifatiske mono- og/eller polyalkoholer anvendes i en mengde på 28 til 55%.
5. Fremgangsmåte som angitt i kravene 1 til 4, karakterisert ved at stabilisatorene anvendes i en konsentrasjon på 1 til 2% regnet på den totale mengde av den løsning som fremstilles.
6. Fremgangsmåte som angitt i kravene 1 til 5, karakterisert ved at urea og/eller kalsiumsaltet av etylendiamin-tetraeddiksyre anvendes i en mengde på 2 til 5 mg når heparin anvendes i en mengde på 5000 IE og i en mengde på 5 til 10 mg når heparin anvendes i en mengde på 2500 IE .
7. Fremgangsmåte som angitt i kravene 1 til 6, karakterisert ved at det som forbindelse med formel I anvendes dihydroergotamin, dihydroergovalin og 6-nor-6-isopropyl-9 ,10-dihydro-2 1 P -metyl-5 'c*.-benzyl-ergopeptin henholdsvis deres salter, og spesielt dihydroergotamin henholdsvis dets salter.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO810142A NO155428C (no) | 1981-01-16 | 1981-01-16 | Fremgangsmaate for fremstilling av en stabil loesning av hydrogenerte ergotalkaloider. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO810142A NO155428C (no) | 1981-01-16 | 1981-01-16 | Fremgangsmaate for fremstilling av en stabil loesning av hydrogenerte ergotalkaloider. |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO810142L NO810142L (no) | 1982-07-19 |
| NO155428B true NO155428B (no) | 1986-12-22 |
| NO155428C NO155428C (no) | 1987-04-01 |
Family
ID=19885847
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO810142A NO155428C (no) | 1981-01-16 | 1981-01-16 | Fremgangsmaate for fremstilling av en stabil loesning av hydrogenerte ergotalkaloider. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| NO (1) | NO155428C (no) |
-
1981
- 1981-01-16 NO NO810142A patent/NO155428C/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO810142L (no) | 1982-07-19 |
| NO155428C (no) | 1987-04-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK2854768T3 (en) | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF PEMETREXED | |
| US4734284A (en) | Etoposide preparations | |
| AU2455195A (en) | Method for stabilizing duocarmycin derivatives | |
| IE852483L (en) | Piroxicam injections | |
| US4861786A (en) | Composition for a stable vein compatible injectable solution of torasemide process for the preparation and method of use | |
| CA1263398A (en) | 2-amino-3-ethoxycarbonylamino-6-(p-fluoro- benzylamino)-pyridine gluconate, process for its production and pharmaceutical preparations containing it | |
| US4402949A (en) | Stable solutions of hydrogenated ergotalkaloids | |
| US20020169199A1 (en) | Stabilized carvedilol injection solution | |
| NO153916B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av en stabil, injiserbar opploesning av et oksytetracyklin-chelat. | |
| EP1098646B1 (en) | Stabilized carvedilol injection solution | |
| NO155428B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av en stabil loesning av hydrogenerte ergotalkaloider. | |
| AU707220B2 (en) | Pharmaceutical composition for parenteral application containing an indole-carboxylic acid | |
| HU183244B (en) | Process for preparing stable solutions containing hydrogenated ergot alkaloids and salts thereof resp. and heparin | |
| CA1140048A (en) | Etomidate-containing compositions | |
| JPS6245524A (ja) | ナトリウムフエニトイン水性製剤 | |
| RU2038080C1 (ru) | Лекарственное средство для парентерального введения | |
| JP2003261449A (ja) | ファモチジン含有水性注射剤およびその製造法 | |
| LV11026B (en) | A pharmaceutical composition for lowering the blood pressure and a process for the preparation thereof | |
| KR100608176B1 (ko) | 프로스타글란딘 및 벤질 알코올을 포함하는 용액제 | |
| KR900002745B1 (ko) | 안정 주사용 진토제 조성물의 제조방법 | |
| IE50512B1 (en) | Pharmaceutical injectable composition and two-pack container for said composition | |
| HU190513B (en) | Process for producing of new preparates consisting of hydrogenised ergot-alcaloids and hepharine with therapeutical effect | |
| HU188202B (en) | Process for production of stabilized, injectable medical preparates consisting of - as reagents - 2-(4-)3-/2- chlorine-phentiazine-10-il/-propil)-1-piperazinil/-ethil /3,4,5-trimetoxi/benzoate-diethansulphonate | |
| NZ208091A (en) | Injectable solutions containing oxytetracycline and magnesium | |
| NO148623B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av en stabil vannloesning av natriumamoxycillin. |