KR100608176B1 - 프로스타글란딘 및 벤질 알코올을 포함하는 용액제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 pH가 약 5.5 내지 7.5로 조절되며 벤질 알코올의 농도가 약 1.2 내지 2.0인 프로스타글란딘, 특히 디노프로스트 트로메타민의 신규 제제 및 이 신규 제제의 제조 방법에 관한 것이다.

프로스타글란딘, 디노프로스트 트로메타민

Description

프로스타글란딘 및 벤질 알코올을 포함하는 용액제 {Solution Comprising Prostaglandins and Benzyl Alcohol}

본 발명은 등록상표명 루탈라이즈(Lutalyse)로 시판되는 화합물인 디노프로스트 트로메타민 등의 프로스타글란딘을 위한 개선된 제제의 제조 방법에 관한 것이다.

등록상표명 루탈라이즈(Lutalyse)로 시판되는 화합물인 디노프로스트 트로메타민은 미국 특허 제3,917,864호 (이 명세서에 거명에 의해 도입됨)에 설명되고 특허청구되어 있다. 이 화합물은 적절히 투여되면 여러 포유동물, 특히 말, 소, 돼지 등 가축의 황체 퇴행을 유도할 수 있다. 이 활성 성분은 종종 주사 투여용 용액제로 제제화된다. 여기서 본 발명자들은 현재 이용되는 제제보다 더 큰 이점을 제공하는 디노프로스트 트로메타민 주사용 용액제의 놀라운 새 제제화 방법을 제시한다. 이 새로운 제제화 방법은 디노프로스트 트로메타민 및 그외 프로스타글란딘 약물에 적접한 것으로 보인다.

<발명의 요약>

본 발명은 조성물 자체로서의 신규 제제 및 방법에 의해 정의된 생성물로서의 신규 제제와 이들 제제를 제조하는 새로운 방법을 포괄한다. 이러한 신규 제제 로는, 디노프로스트 트로메타민 등의 프로스타글란딘과 벤질 알코올을 포함하되 벤질 알코올이 약 1.2 내지 2.0 %일 수 있고, 전체 용액의 pH가 약 5.5 내지 7.5로 조정된 용액제가 있으며, 바람직하게는 pH가 약 6 내지 7이고, 가장 바람직하게는 약 6.4 내지 6.6, 또는 약 6.5이다. 디노프로스트 트로메타민의 농도는 1 내지 10 mg/ml이고, 바람직하게는 3 - 7 mg/ml이고, 더욱 바람직하게는 5 mg/ml이다. 벤질 알코올의 농도는 약 12 - 20 mg/ml일 수 있으며, 디노프로스트 트로메타민의 농도는 약 4 - 6 mg/ml일 수 있다. 바람직하게는 디노프로스트 트로메타민의 농도가 약 5 mg/ml이며, 벤질 알코올의 농도는 완성된 용액제 내에서 약 16.5 mg/ml이다. 이 용액제의 pH는 약 6.5 또는 6.6일 수 있다.

이에 더하여, 본원에서는 특정 방법으로 제조된 생성물이 개시된다. 프로스타글란딘 및 벤질 알코올을 포함하며, pH가 약 5.5 - 7.5, 바람직하게는 약 6 - 7, 가장 바람직하게는 약 6.4 - 6.7, 또는 약 6.5이며, 벤질 알코올의 농도가 약 1.2 - 2 %, 더욱 바람직하게는 1.4 - 1.8 %, 가장 바람직하게는 1.65 %이며, 디노프로스트 트로메타민의 농도가 1 - 10 mg/ml인 용액제는 (a) 디노프로스트 트로메타민을 물에 용해하고 희석된 벤질 알코올을 첨가하거나 또는 벤질 알코올을 희석하고 디노프로스트 트로메타민을 벤질 알코올 수용액에 첨가하는 방법에 의해 제조하거나 (여기서 희석된 벤질 알코올은 약 4 - 1.2 %의 벤질 알코올 용액, 더욱 바람직하게는 1.2 -3.3 % 의 벤질 알코올 용액, 더욱더 바람직하게는 1.8 - 2.6 % 벤질 알코올 용액, 가장 바람직하게는 2.0 %의 벤질 알코올 용액일 수 있음), (b) 한 용기에 디노프로스트 트로메타민을 용해하고, 다른 용기에서 벤질 알코올을 물에 용 해하고, 벤질 알코올 용액은 약 4.0 - 1.2 %, 더 바람직하게는 1.2 - 3.3 %, 더욱더 바람직하게는 1.8 - 2.6 %, 가장 바람직하게는 2.0 %의 벤질 알코올 용액을 사용하여, 그 다음 두 용기의 내용물을 혼합하는 방법으로 제조한다. 그 다음 약산 또는 약염기를 써서 pH를 약 5.5 내지 7.5로, 더욱 바람직하게는 약 6 내지 7로 조절하고, 필요하다면 최종 pH를 5.5 - 7.5 또는 더 좋게는 약 6 - 7, 더 좋게는 정확히 약 6.5로 조절한다. 이 방법으로 제제화되는 프로스타글란딘은 디노프로스트 트로메타민일 수 있다. 이 방법에서 벤질 알코올 수용액의 pH는 수용액인 디노프로스트 트로메타민과 혼합하기 전이나 후에 5.5 내지 7.5로 조절될 수 있다. pH는 HCl 또는 NaOH 등의 산 또는 염기로 조절할 수 있다. 벤질 알코올의 최종 농도는 약 1.2 내지 2.0 %일 수 있으며, 더 바람직하게는 약 1.4 내지 1.8 %, 더욱더 바람직하게는 약 1.6 내지 1.7 % 또는 약 1.65 % (이는 완성된 용액제에서 수중 벤질 알코올 용도 약 16.5 mg/ml와 동일함)일 수 있다.

본원에서는 또한 (I) 프로스타글란딘을 먼저 물에 용해시킨 후, 벤질 알코올을 첨가하거나 (II) 벤질 알코올을 물에 희석시켜서 약 4 % 이하의 용액으로 만든 후 프로스타글란딘을 첨가하는 것을 포함하는 프로스타글란딘의 제약 제제의 제조 방법도 개시한다. 상기 (I) 방법을 사용할 경우에는 (a) 물에 디노프로스트 트로메타민을 용해시키고, 희석된 벤질 알코올 용액 (4 % - 1.2 %)를 첨가하고, pH를 약 5.5 - 7.5, 또는 6 - 7, 또는 약 6.5로 조절하거나 (b) 한 용기에서 디노프로스트 트로메타민을 물에 용해시키고, 다른 용기에서 벤질 알코올을 물에 용해시킨 후, 두 용기의 내용물을 서로 혼합하고, 약산 또는 약염기를 써서 pH가 약 5.5 - 7.5, 또는 약 6 - 7, 또는 약 6.5이 되게 조절함으로써 수행될 수 있다. 프로스타글란딘은 디노프로스트 트로메타민일 수 있다. 이 방법에서 벤질 알코올의 농도는 약 1.2 - 2.0 % 또는 1.4 - 1.8 %, 1.5 - 1.7 %, 1.6 - 1.7 %일 수 있으며, 바람직하게는 1.65 % 또는 16.5 mg/ml이다.

상기 방법과 다르긴 하지만 관련된 방법을 사용할 수도 있다. 이 방법은 디노프로스트 트로메타민을 물에 첨가한 후 pH를 pH 8.0 이상으로 조절하고 나서 벤질 알코올 (순수 벤질 알코올 또는 희석 벤질 알코올)을 첨가하고 약산 또는 약염기를 써서 pH를 약 5.5 - 7.5 또는 6 - 7 또는 약 6.5로 낮추는 것이다.

이 방법에서 디노프로스트 트로메타민의 농도는 1 - 10 mg/ml, 바람직하게는 3 - 7 mg/ml, 더욱 바람직하게는 4 - 6 mg/ml, 더욱더 바람직하게는 5 mg/ml이다. 이 방법에서는 벤질 알코올을 물과 혼합한 후 디노프로스트 트로메타민 수용액을 벤질 알코올 수용액에 첨가하기 전에, 및(또는) 벤질 알코올 수용액을 디노프로스트 트로메타민 수용액에 첨가한 후 벤질 알코올 수용액의 pH를 조절할 수 있거나, 또는 벤질 알코올 수용액을 만들기 전이나 후와 디노프로스트 트로메타민를 희석된 벤질 알코올 수용액에 첨가하기 전이나 후에 (이 방법이 사용되는 경우) pH를 조절할 수 있다. 이들 방법 중 어느 것을 사용하더라도 최종 pH는 (pH 조절 어느 하나 또는 둘 다에 있어서) 약 pH 5.5 - 7.5, 더욱 바람직하게는 6.0 또는 7.0, 또는 더욱 바람직하게는 약 6.4 - 6.6, 또는 약 6.5로 조절될 수 있다. 이 방법에서 벤질 알코올의 농도는 약 1.2 - 2.0 % 또는 1.4 - 1.8 %, 1.5 - 1.7 %, 1.6 - 1.7 %, 바람직하게는 약 1.65 % 또는 16.5 mg/ml일 수 있다.

<발명에 대한 추가 설명>

디노프로스트 트로메타민은 프로스타글란딘의 일종이다 (이 명세서에 거명에 의해 도입된 미국 특허 제3,917,864호 참조). 이 발명 이전에는 대부분의 프로스타글란딘 및 특히 디노프로스트 트로메타민의 화학적 물리적으로 안정한 용액제를 제조하기 위해 이 약을 알칼리성 용액으로 제제화될 필요가 있다고 널리 인정되었다. 이와 관련해서는 문헌 (Mats Hamberg, Lian-Ying Zhang, Sune Bergstroem, "On the pH-dependent degradation of 15(S)-15 methyl-prostaglandin F2 alpha (Carboprost)" Eur. J. Pharm. Sci., 3(1), 27-38 (English) 1995) 등을 참조한다. 이 연구에서 프로스타글란딘의 트로메타민염의 안정성은, 사용된 완충액의 pH 값이 9.1 이상으로 증가했을 때 점차 향상되는 것으로 발견되었으며, 그 결과, 이 약은 완충액이 pH 9.55로 유지된다면 37 ℃에서 보관될 때 분해율 3-4 %만으로 1년 이상 보관할 수 있다는 결론이 얻어졌다. 이 연구는 프로스타글란딘에 대해 믿어지는 것, 즉 프로스타글란딘은 pH가 높을수록 더 안정하다는 믿음을 대표적으로 보여준다. 여기서 본 발명자들은 알칼리성 제제를 더 이상 필요로 하지 않는 디노프로스트 트로메타민의 신규 제제의 새로운 제조 방법을 발견했다. 디노프로스트 트로메타민 및 그외 프로스타글란딘을 화학적으로 안정하게 용액 상태로 유지하는 데 일반적으로 사용되었던 알칼리성 물질을 제거하면, pH가 높은 용액에 비해 주사 부위의 합병증이 더 적은 주사제를 얻을 수가 있다.

이 신규 제제 및 프로스타글란딘의 제조 방법에 대해 이루어진 pH 관련한 이와 같은 중요 개선점 이외에도, 본 발명자들은 주사액제의 미생물 오염을 감소시키 는 데 있어서 우수한 주사액제를 제조하는 신규 방법을 발견했다. 본 발명자들은 벤질 알코올의 농도가 높으면서도 투명한 용액으로 유지되는 디노프로스트 트로메타민의 멸균 용액제를 제조하는 새로운 방법을 개발했다. 사용된 벤질 알코올의 양 및 pH에 따라 의레 그러하듯, 프로스타글란딘은 용액으로부터 분리되어 침전물을 형성하는데, 독특한 제제 방식으로 인해 저장 및 주사에 적합한 제제인 본 발명에서 제조된 제제는 진정 (true) 용액제이며, 투명하고, 약물이 침전물이 아니라 용해된 상태로 포함된다.

주사용 프로스타글란딘 의약 제제를 제조하는 과학자들은 많은 어려움에 직면한다. 첫째, 앞서 언급한 바와 같이 프로스타글란딘 의약은 전형적으로 pH가 높을수록 더욱 안정하다. pH가 감소할수록 바람직하지 못한 두 가지 주요 효과가 초래된다. 프로스타글란딘 약물은 불안정해지며 점차 화학적으로는 분해되고 물리적으로는 용액으로부터 침전된다. pH가 약 6 이하에서는 대부분의 프로스타글란딘 약물들, 예컨대 디노프로스트 트로메타민 등은 액체 용액제 상태에서 안정하지 못하다. 그러나 pH 값을 높이면 불행하게도 다른 문제가 발생한다. 주사용 의약 용액제는 다회용 바이알로 사용되면, 미생물이 증식하고 미생물에 의해 오염된다. 주사를 목적으로 바늘을 약물에 반복해서 넣었다 뺐다하면 약물 바이알에 오염물이 들어갈 수 있다. 이런 용액제에 벤질 알코올 등의 방부제를 첨가하여 있을지 모르는 오염으로 인한 미생물 증식을 억제한다. 그러나 벤질 알코올의 미생물 증식 억제 효과는 높은 pH에서는 그 자체가 억제된다. 벤질 알코올이 함유된 용액제의 pH가 증가하면, 그 용액제에서 미생물의 증식도 증가한다. 프로스타글란딘 약물 제조자에게는 홉슨의 선택 (Hobson's choice) 즉, pH가 높아 약물 안정성이 양호하지만 오염 가능성이 크고 약물 침전이 일어나는 경우, 또는 pH가 낮아 미생물 오염은 잘 억제되지만 화학적 안정성 기간 또는 반감기가 짧은 경우 중 하나의 선택권이 주어진다.

보통 미생물 증식을 억제하거나 원하는 치사율을 달성하기에 충분한 pH 8 정도의 표준 용액과 약 9 또는 10 mg/ml의 전형적인 벤질 알코올 농도로 시작한다면, pH의 저하만으로는 적절한 제약 제제가 제조되지 않을 것이다. 미생물의 공격으로 인해 벤질 알코올 농도는 pH에 따라 높아져야 하지만, 벤질 알코올의 농도를 증가시키는 방식은 디노프로스트 트로메타민 등의 프로스타글란딘을 용액 상태로 유지하기 위해 중요하다.

본 발명자들은 본원에서 벤질 알코올의 유효량을 갖는 최적의 제제로 안정한 약물의 투명 용액제를 가능하게 하는 비알칼리성 환경의 프로스타글란딘 제제를 제조하는 비밀을 발견했으며, 이제 그 비밀을 공개한다.

프로스타글란딘 제제는 벤질 알코올의 농도가 전형적인 농도보다 높으며 성분들의 혼합 순서가 본원에 개시된 바와 같다면, 벤질 알코올을 포함하는 비알칼리성 환경에서 제조될 수 있다.

용액제를 제제화하는 데 있어서는 의레, 잘 용해되지 않는 성분들을 우선 용액에 첨가하고, 가용성이 더 큰 성분들을 제일 끝으로 첨가한다. 여기서 본 발명자들은 디노프로스트 트로메타민을 용액 상태로 유지하기 위해 그러한 전형적인 순서를 변경한다. 디노프로스트 트로메타민을 물에 첨가한 후에 순수한 (straight) 벤질 알코올을 첨가하면, 디노프로스트 트로메타민은 용액으로부터 침전될 것이다. 여기서 우리는 디노프로스트 트로메타민을 물에 용해한 후에 물에 용해된 벤질 알코올 용액을 첨가하는 것을 교시한다. 이와 다르게는 벤질 알코올을 물에 용해시킨 후, 희석된 벤질 알코올 용액에 디노프로스트 트로메타민을 용해할 수 있다. 벤질 알코올의 물에 대한 용해도는 약 4 %이다. 벤질 알코올 용액은 어떠한 것이든 허용될 수 있으며, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 % 벤질 알코올 에멀젼도 허용될 수 있다. 본 발명자들은 희석된 벤질 알코올 (희석된 벤질 알코올이 약 4 내지 1.2 % 벤질 알코올 용액, 더 바람직하게는 1.2 내지 3.3 % 벤질 알코올 용액, 더욱 바람직하게는 1.8 내지 2.6 % 벤질 알코올 용액, 가장 바람직하게는 2.0 % 벤질 알코올 용액인 경우)을 선호한다. 또는 한 용기에 디노프로스트를 용해하고, 다른 용기에서 벤질 알코올을 물에 용해하여, 약 4.0 % 내지 1.2 %, 더욱 바람직하게는 약 1.2 내지 3.3 %, 더욱더 바람직하게는 약 1.8 내지 2.6 %, 가장 바람직하게는 약 2.0 %의 벤질 알코올 용액을 사용한다. 최종 pH는 약 5.5 내지 7.7, 6.0 내지 7.0, 또는 6.5로 조절된다. 이는 한 용기 또는 두 용기에서 다음의 절차 중 어느 한 절차를 통해 수행될 수 있다.

본 발명자들은 여러 가지 일반 절차를 설명한다.

I) 디노프로스트 트로메타민 등의 프로스타글란딘 및 희석된 (약 4 내지 1.2 %) 벤질 알코올의 적정량을 우선 물에 용해하는데, 주의해야 할 것은 벤질 알코올을 먼저 물에 첨가하거나 프로스타글란딘을 먼저 첨가한 후, 무기산 또는 무기 염기, 예컨데 염화수소산 (HCl) 또는 수산화나트륨 (NaOH), 또는 유기산 또는 유기 염기 등의 적절한 산 또는 염기를 써서 pH를 조절한다.

II) 먼저 한 용기에서 물에 디노프로스트 트로메타민을 용해하고, 다른 용기에서 벤질 알코올을 물에 용해한다. 두 용기를 혼합하고, pH를 약 5.5 - 7.5, 또는 6 - 7, 또는 6.5 정도로 재조절하고 물을 첨가하여 최종적인 양을 맞추고 용액을 혼합한다.

III) 또는 프로스타글란딘을 물에 용해하고 pH를 약 8.0 정도, 바람직하게는 그 이상으로 높인 후 (또는 pH를 높인 후 프로스타글란딘을 첨가함), 희석되지 않은 (순수한) 또는 희석된 벤질 알코올을 첨가한 후 pH를 낮춘다.

반복해서 설명하자면, 이 선택적 방법 III으로는 프로스타글란딘을 용해한 후 pH를 높이고, 이어서 순수하거나 또는 희석된 벤질 알코올을 첨가한 후, pH를 약 5.5 내지 7.5 범위로, 보다 바람직하게는 약 6 내지 7로, 가장 바람직하게는 약 6.5로 낮춘다. 바람직한 프로스타글란딘은 디노프로스트 트로메타민이다.

상기 절차들 중 어떤 것이든 벤질 알코올의 최종 농도는 1.2 % 내지 2.0 %w/v이 바람직하며, 더 바람직하게는 1.4 내지 1.8 %이고, 가장 바람직하게는 약 1.65 %이다. 또는 제제의 최종 부피의 1 ml 당 디노프로스트 트로메타민은 5 mg가 포함되는 것이 바람직하고, 벤질 알코올은 물 1 ml 당 16 - 17 mg, 더욱 바람직하게는 16.5 mg을 혼합하는 것이 바람직하며, pH는 HCl 또는 NaOH 용액을 써서 조절한다. 어떠한 산 용액이든 사용할 수 있는데, 1 내지 10 %의 산 또는 염기 용액이 적합하다. 부피가 클수록 더 높은 농도가 필요할 수 있다. 다량의 용액을 원한다면, 디노프로스트 트로메타민 4.0 kg과 벤질 알코올 13.2 kg을 수용액으로 혼합하 고, 10 %의 HCl 또는 NaOH 용액을 써서 pH를 조절하고, 최종 수용액 부피가 800 리터가 되게 할 수 있다.

본 발명에 적합한 pH 범위는 약 5.5 - 7.5이며, 바람직하게는 약 6.0 - 7.0이며, 가장 바람직하게는 6.5 또는 6.6이다.

디노프로스트 트로메타민의 농도는 1 내지 10 mg/ml일 수 있으며, 바람직하게는 3 내지 7 mg/ml, 더욱 바람직하게는 4 내지 6 mg/ml이며, 더욱더 바람직하게는 5 mg/ml이다.

최종 벤질 알코올 농도 범위는 1.2 % 내지 2.0 %w/v (중량/부피)이거나 약 12 내지 20 mg/ml이며, 바람직하게는 14 내지 18 mg/ml이며, 더욱 바람직하게는 약 16 내지 17 mg/ml이며, 가장 바람직하게는 약 16.5 mg/ml이다. 최종 용액제를 제조하는 데 사용되는 벤질 알코올 농도는 약 4 내지 1.2 % 벤질 알코올 용액, 더욱 바람직하게는 1.2 내지 3.3 %, 더욱더 바람직하게는 1.8 내지 2.6 %, 가장 바람직하게는 2.0 %의 벤질 알코올 용액이다.

당업자라면 위에서 제시한 정보로부터 본 발명의 모든 측면을 실시할 수 있을 것이다. 다음의 구체적인 예들은 본 발명을 예시하는 것이지, 제한하는 것이 아니다.

<본 발명의 구체적인 예 및 실시양태>

디노프로스트 트로메타민 및 벤질 알코올의 필요량을 주사용수에 용해시킨다. 주사용수란 미국 약전 (U.S.P.)에 따른, 주사에 적합한 수용액을 의미한다. pH는 수산화나트륨 또는 염화수소산 용액으로 조절한다. 이 용액은 멸균 등급 막 필터를 통해 멸균여과하고 직렬 필터를 통해 바이알로 무균 충전된다. 콘테이너를 건조 가열 (dry heat)로 멸균하고 발열물질을 제거한다.

사이클 파라미터는 기본 공정 (minimum process)에 본래 내독소 농도의 로그 3 감소와 동등한 치사율을 제공하도록 설정된다. 고무 마개를 증기 멸균을 통해 멸균처리한다. 사이클 파라미터는 기본 공정에 본래 포자 농도의 로그 6 감소에 상당하는 치사율 및 15분의 최소 F0 값을 제공하도록 설정된다.

다음 면에는 위에서 설명한 절차 및 공정을 더 가시적으로 설명하기 위해 차트를 제공한다. 이 차트들은 추가의 설명을 제공하는 것이지 위의 기재를 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다.

<차트 1>

다음 차트는 제제를 혼합하는 한가지 가능한 방식을 설명하기 위한 것이다. 아래는 제제화 공정의 흐름도이다.

<차트 2a>

다음 차트는 제제를 혼합하는 한가지 가능한 방식을 설명하기 위한 것이다. 아래는 제제화 공정의 흐름도이다.

<차트 2b>

다음 차트는 제제를 혼합하는 한가지 가능한 방식을 설명하기 위한 것이다. 아래는 제제화 공정의 흐름도이다.

<차트 3>

다음 차트는 제제를 혼합하는 한가지 가능한 방식을 설명하기 위한 것이다. 아래는 제제화 공정의 흐름도이다.

<차트 4>

다음 차트는 제제를 혼합하는 한가지 가능한 방식을 설명하기 위한 것이다. 아래는 제제화 공정의 흐름도이다.

<제제의 여러 제조 단계에 관한 상세한 설명>

제제에 필요한 성분들 즉, 벤질 알코올과 디노프로스트 트로메타민을 선택하고 중량을 측정한다. 제제에 필요한 디노프로스트 트로메타민의 양을 계산한다. 필요한 양 = A/B, A = 필요한 활성량, B = 주어진 디노프로스트 트로메타민의 실제 효능/100.

50.0 kg의 양에 대해, 250 g의 디노프로스트 활성이 필요하며, (만일 효능 결과가 100 %인 경우에) 이는 디노프로스트 트로메타민 335.5 g에 상당한다. 효능 98.0 %의 디노프로스트 트로메타민을 사용하는 경우에, 필요한 양의 계산치는 335.5/0.98 = 342.35 g 디노프로스트 트로메타민이다.

두 개의 제조 용기를 선택하고, 성분들의 중량을 측정한다. 용기에 약 10 리터의 주사용수를 첨가한다. 계산하고 측정된 양의 디노프로스트 트로메타민을 첨가하고 혼합한다. 두 용기에 주사용수를 약 35 리터 정도 첨가한다.

벤질 알코올의 필요량을 첨가하고 혼합한다. 1 %의 염화수소산 용액 및(또는) 1 %의 수산화나트륨 용액을 써서 pH를 6.5로 조절한다. 용기 1의 내용물을 용기 2로 옮겨서 혼합한다. 1 %의 염화수소산 용액 및(또는) 1 %의 수산화나트륨 용액을 써서 pH를 6.6으로 조절한다. 주사용수를 첨가하여 최종적인 양을 맞추고 혼합하고, 필요하다면 최종 pH를 재조절한다.

실제 제제화에는 다음의 추가 절차를 취할 수도 있다.

샘플은 필요하다면 생물학적 의무 테스트 (Bioburden testing)를 거칠 수 있으며, 용액은 멸균 막 필터를 통해 여과하여 멸균 용기에 담을 수 있다. 예컨데 0.22 마이크론 필터를 사용할 수 있다. 이 용액을 멸균 막 필터를 통해 멸균여과하고 직렬 필터를 통해 바이알 내로 멸균 충전할 수 있다. 콘테이터를 건조 가열을 통해 멸균하고 발열물질을 제거할 수 있다. 사이클 파라미터는 기본 공정에 본래 내독소 농도의 로그 3 감소에 상당하는 치사율을 제공하도록 설정될 수 있다. 고무 마개는 증기 멸균을 통해 멸균할 수 있다. 사이클 파라미터는 기본 공정에 본래 포자 농도의 로그 6 감소에 상당하는 치사율 및 15 분의 최소 F0 값을 제공하도록 설정된다. 샘플을 규칙적 횟수로 충전 중량에 맞게 넣는다. 바이알을 멸균 마개로 막고 캡으로 밀봉한다. 분석을 위해 샘플을 꺼낸다.

<기타 고려사항>

다음 사항이 고려되어야 한다. 여과하기 전에 전체 용액의 pH를 염화수소산 또는 수산화나트륨 등의 묽은 산 용액 또는 묽은 염기 용액을 써서 조절할 수 있다. 주사용수에 벤질알코올을 첨가한 지 5, 10 및 15 분 후에 유체 제조 탱크의 위아래로부터 공정 도중 샘플을 채취하여, 활성 성분인 디노프로스트 트로메타민을 첨가하기 전에 벤질 알코올의 균일한 용해 여부를 확인할 수 있다. 벤질 알코올 용액에 디노프로스트 트로메타민 용액을 첨가하고 용액의 부피를 맞추고 나서, 15 분 및 25 분 혼합 후, 유체 제조 탱크의 위아래로부터 샘플을 채취하여 효능 및 균일도를 확인할 수 있다.

과학적 연구 결과, 여기에 기재된 절차가 유럽연합 약전 및 미국 약전 양쪽에 의해 측정되었을 때 허용가능한 수준의 보존 효험을 갖는 제제가 제조됨이 밝혀졌다.

Claims (37)

1. 프로스타글란딘 및 12 내지 20 mg/ml의 벤질 알코올을 포함하고, pH가 6.0 내지 7.0인 수성 용액제.
2. 제1항에 있어서, 프로스타글란딘이 디노프로스트 트로메타민인 용액제.
3. 삭제
4. 제2항에 있어서, 1 내지 10 mg/ml의 디노프로스트 트로메타민을 포함하는 용액제.
5. 제2항에 있어서, 4 내지 6 mg/ml의 디노프로스트 트로메타민 및 14 내지 18 mg/ml의 벤질 알코올을 포함하는 용액제.
6. 제2항에 있어서, 5 mg/ml의 디노프로스트 트로메타민 및 16.5 mg/ml의 벤질 알코올을 포함하는 용액제.
7. 제1항, 제2항, 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, pH가 6.5 내지 6.6인 용액제.
8. 삭제
9. 삭제
10. 삭제
11. 삭제
12. 삭제
13. 삭제
14. 삭제
15. 삭제
16. 삭제
17. 삭제
18. 삭제
19. 삭제
20. 삭제
21. 삭제
22. 삭제
23. 프로스타글란딘 및 벤질 알코올을 물에 용해하는 단계, 및 산 또는 염기로 용액의 pH를 6.0 내지 7.0으로 조절하는 단계를 포함하고, 최종 프로스타글란딘 농도가 1 내지 10 mg/ml인, 제1항, 제2항, 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항의 용액제의 제조 방법.
24. 제23항에 있어서, 벤질 알코올을 프로스타글란딘과 물의 혼합물에 첨가하기 전에, 벤질 알코올을 12 내지 40 mg/ml의 농도로 물로 희석하는 방법.
25. 삭제
26. 삭제
27. 삭제
28. 삭제
29. 제23항에 있어서, 벤질 알코올을 물에 첨가하여 40 내지 100 mg/ml의 에멀젼 또는 12 내지 40 mg/ml의 용액이 되게 한 후에 벤질 알코올-물 혼합물에 프로스타글란딘을 용해하는 방법.
30. 삭제
31. 삭제
32. 제23항에 있어서, 벤질 알코올을 18 내지 26 mg/ml의 농도로 물로 희석하고, pH는 HCl 또는 NaOH로 조절하며, 벤질 알코올의 최종 농도를 약 16 내지 17 mg/ml로 조절하는 방법.
33. 제23항에 있어서, 프로스타글란딘 및 벤질 알코올을 각각 따로 물에 용해하고, 두 용액을 합하는 방법.
34. 제23항에 있어서, 프로스타글란딘이 디노프로스트 트로메타민인 방법.
35. 제34항에 있어서, 벤질 알코올을 12 내지 33 mg/ml의 농도로 물로 희석하고, 벤질 알코올의 최종 농도를 14 내지 18 mg/ml로 조절하며, pH는 6.0 내지 7.0으로 조절하고, 디노프로스트 트로메타민의 농도는 4 내지 6 mg/ml인 방법.
36. 제32항에 있어서, 벤질 알코올을 20 mg/ml의 농도로 물로 희석하고, 벤질 알코올의 최종 농도가 16.5 mg/ml인 방법.
37. 제34항에 있어서, 벤질 알코올-물 용액을 디노프로스트 트로메타민 수용액과 혼합하기 전에, 벤질 알코올-물 용액의 pH를 6 내지 7로 조절하는 방법.