ES2219036T3

ES2219036T3 - Solucion que comprende prostaglandinas y alcohol bencilico.

Info

Publication number: ES2219036T3
Application number: ES99935286T
Authority: ES
Inventors: Robert G. Re
Original assignee: Pharmacia and Upjohn Co; Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1998-06-17
Filing date: 1999-06-08
Publication date: 2004-11-16
Anticipated expiration: 2019-06-08
Also published as: DE69916266D1; HK1036413A1; ATE263576T1; CN1188170C; JP4472175B2; KR20010052944A; US6187818B1; PT1085907E; AU752047B2; DK1085907T3; KR100608176B1; CA2331284C; EP1085907B1; JP2002518348A; CA2331284A1; DE69916266T2; WO1999065527A1; EP1085907A1; CN1301178A; AU5079699A

Abstract

Esta invención comprende nuevas formulaciones, tanto composiciones per se como productos mediante procesamiento, así como nuevos procedimientos para hacer estas formulaciones. Las formulaciones incluyen una solución que comprende una prostaglandina tal como dinoprost trometamina y alcohol bencílico, el alcohol bencílico puede estar entre, aproximadamente, 1, 2 a 2, 0%, la solución entera se ajusta a un pH entre, aproximadamente, 5, 5-7, 5 o, más preferido a un pH entre, aproximadamente, 6-7 y, lo más preferido es entre, aproximadamente, 6, 4-6, 6 o, aproximadamente, 6, 5. La concentración de dinoprost trometamina puede ser 1-10 mg/ml, preferentemente, es 3-7 mg/ml y, más preferentemente, es 5 mg/ml. La concentración de alcohol bencílico puede estar entre, aproximadamente, 12-20 mg/ml y la concentración de dinoprost trometamina puede estar entre, aproximadamente, 4-6 mg/ml. Preferentemente, la concentración de dinoprost trometamina es, aproximadamente, 5 mg/ml y la concentración de alcohol bencílico es, aproximadamente, 16, 5 mg/ml en la solución final. La solución puede ajustarse a un pH de, aproximadamente, 6, 5 o 6, 6.

Description

Solución que comprende prostaglandinas y alcohol bencílico.

Esta invención se refiere a la fabricación de una formulación mejorada para prostaglandinas tales como dinoprost trometamina, un compuesto comercializado con el nombre comercial Lutalyse®.

Antecedentes de la invención

La dinoprost trometamina, un compuesto comercializado con el nombre comercial Lutalyse®, se describe y se reivindica en la patente de Estados Unidos Nº 3.917.864 (incorporada en el presente documento por referencia). Cuando se administra apropiadamente este compuesto es capaz de inducir la regresión del cuerpo lúteo de muchos mamíferos, especialmente, animales de granja tales como caballos, vacas y cerdos. Frecuentemente, el ingrediente activo se formula en forma de una solución destinada para la administración mediante inyección. Aquí se presenta una formulación nueva y sorprendente de una solución de dinoprost trometamina para inyección que proporciona ventajas con respecto a las formulaciones actualmente disponibles. Este nuevo método de formulación parece adecuado para la dinoprost trometamina y para otros fármacos de prostaglandinas.

Resumen de la invención

Esta invención comprende nuevas formulaciones, tanto composiciones per se como productos mediante procesamiento, así como nuevos procedimientos para hacer estas formulaciones. Las formulaciones incluyen una solución que comprende una prostaglandina tal como dinoprost trometamina y alcohol bencílico, el alcohol bencílico puede estar entre, aproximadamente, 1,2 a 2,0%, la solución entera se ajusta a un pH entre, aproximadamente, 5,5-7,5 o, más preferido a un pH entre, aproximadamente, 6-7 y, lo más preferido es entre, aproximadamente, 6,4-6,6 o, aproximadamente, 6,5. La concentración de dinoprost trometamina puede ser 1-10 mg/ml, preferentemente, es 3-7 mg/ml y, más preferentemente, es 5 mg/ml. La concentración de alcohol bencílico puede estar entre, aproximadamente, 12-20 mg/ml y la concentración de dinoprost trometamina puede estar entre, aproximadamente, 4-6 mg/ml. Preferentemente, la concentración de dinoprost trometamina es, aproximadamente, 5 mg/ml y la concentración de alcohol bencílico es, aproximadamente, 16,5 mg/ml en la solución final. La solución puede ajustarse a un pH de, aproximadamente, 6,5 o 6,6.

También se describe un producto fabricado mediante un procedimiento particular. Una solución de prostaglandina y alcohol bencílico ajustada a un pH entre, aproximadamente, 5,5-7,5, más preferido es entre, aproximadamente, 6-7 y lo más preferido es entre, aproximadamente, 6,4-6,7 o, aproximadamente, 6,5, en la que la concentración de alcohol bencílico está entre, aproximadamente, 1,2 a 2%, más preferido es 1,4 a 1,8%, siendo lo más preferido 1,65% y en la que la concentración de dinoprost trometamina es 1-10 mg/ml, hecha mediante el procedimiento de a) disolver la dinoprost trometamina en agua y, seguidamente, añadir alcohol bencílico diluido o diluir alcohol bencílico y añadir la dinoprost a la solución en agua de alcohol bencílico (en el que el alcohol bencílico diluido puede ser una solución entre, aproximadamente, 4 y 1,2% de alcohol bencílico, más preferido es 1,2-3,3%, incluso más preferido es 1,8 a 2,6% y lo más preferido es una solución al 2,0% de alcohol bencílico) o bien b) disolver la dinoprost en un vaso y disolver alcohol bencílico en agua en otro vaso, usando una solución de alcohol bencílico entre, aproximadamente, 4,0%-1,2%, más preferido es 1,2-3,3%, incluso más preferido es 1,8 a 2,6% y lo más preferido es una solución al 2,0% de alcohol bencílico, seguido de la mezcla de los contenidos de los dos vasos. Esto es seguido por el ajuste del pH entre, aproximadamente, 5,5 y 7,5 o, más preferentemente, entre, aproximadamente, 6 y 7 con un ácido o base débil y, si fuera necesario, con un ajuste final de pH entre 5,5-7,5 o mejor entre, aproximadamente, 6-7 o incluso mejor justo a, aproximadamente, 6,5. La prostaglandina formulada mediante este procedimiento puede ser dinoprost trometamina. En este procedimiento el pH de la solución en agua de alcohol bencílico puede ajustarse entre 5,5-7,5 antes o después de mezclarlo con la dinoprost trometamina en solución de agua. El pH puede ajustarse con un ácido o una base tal como HCl o NaOH. La concentración final de alcohol bencílico puede estar entre, aproximadamente, 1,2 y 2,0% o más preferido es entre, aproximadamente, 1,4 y 1,8%, incluso más preferido es entre, aproximadamente, 1,6-1,7% o, aproximadamente, 1,65% que también es, aproximadamente, 16,5 mg/ml de alcohol bencílico en agua en la solución final.

También se describe un procedimiento para preparar una formulación farmacéutica de una prostaglandina que comprende: I) disolver la prostaglandina primero en agua y, seguidamente, añadir alcohol bencílico o II) diluir el alcohol bencílico en agua hasta una solución de, aproximadamente, 4% o menor y, seguidamente, añadir la prostaglandina. Si se usa el procedimiento anterior, puede hacerse mediante a) disolver la dinoprost trometamina en agua y añadir alcohol bencílico diluido (solución de 4% a 1,2%) y ajustar el pH entre, aproximadamente ,5,5-7,5 ó 6-7 o, aproximadamente, 6,5 o bien b) disolver la dinoprost trometamina en agua en un vaso y disolver el alcohol bencílico en agua en otro vaso, seguido de la mezcla de los contenidos de los dos vasos y ajustar el pH entre, aproximadamente, 5,5-7,5 o, aproximadamente, 6,0-7,0 o, aproximadamente, 6,5 con un ácido o base débil. La prostaglandina puede ser la dinoprost trometamina. La concentración de alcohol bencílico en este procedimiento puede estar entre, aproximadamente, 1,2 a 2,0% ó 1,4-1,8%, 1,5-1,7%, 1,6-1,7%, preferentemente es 1,65% o 16,5 mg/ml.

Puede usarse un procedimiento diferente pero relacionado en el que la dinoprost se añade al agua y, seguidamente, el pH se aumenta hasta pH 8,0 o aproximado, seguidamente, se añade alcohol bencílico (alcohol bencílico puro o bien diluido) y, seguidamente, el pH se baja hasta, aproximadamente, 5,5-7,5 o 6-7 o, aproximadamente, 6,5 con un ácido o base débil.

La concentración de dinoprost trometamina es 1-10 mg/ml en el procedimiento, preferentemente, 3-7 mg/ml, más preferentemente, es 4-6 mg / ml e incluso más preferentemente, 5 mg/ml. En este procedimiento el pH puede ajustarse en la solución en agua de alcohol bencílico después de mezclar el alcohol bencílico con el agua pero antes de añadir la solución en agua de dinoprost trometamina a la solución en agua de alcohol bencílico y/o después de añadir la solución en agua de alcohol bencílico a la solución en agua de dinoprost trometamina o bien el pH puede ajustarse antes o bien después de hacer la solución en agua de alcohol bencílico y antes o después de añadir la dinoprost a la solución en agua de alcohol diluido si se usa ese procedimiento y con cualquiera de estos procedimientos, el pH final puede ajustarse entre, aproximadamente, pH 5,5-7,5 o, más preferentemente, 6,0 o 7,0, o más preferido entre, aproximadamente ,6,4-6,6 o, aproximadamente, 6,5 para cada uno o ambos de los ajustes de pH. La concentración de alcohol bencílico en este procedimiento puede estar entre, aproximadamente, 1,2 a 2,0% o 1,4-1,8%, 1,5-1,7%, 1,6-1,7%, preferentemente es, aproximadamente, 1,65% o 16,5 mg/ml.

Descripción adicional de la invención

La dinoprost trometamina es un tipo de prostaglandina, véase la patente de Estados Unidos Nº 3.917.864, incorporada como referencia. Antes de esta invención, se creía ampliamente que la mayoría de las prostaglandinas y, en particular, la dinoprost trometamina, necesitaban formularse en una solución alcalina para producir soluciones química y físicamente estables del fármaco. Por ejemplo, véase Mats Hamberg, Lian-Ying Zhang, Sune Bergstroem, "On the pH-dependent degradation of 15(S)-15-methyl-prostaglandin F2 alpha (Carboprost)" Eur. J. Pharm. Sci., 3 (1), 27-38 (English) 1995. Este estudio encuentra un incremento gradual en la estabilidad de una sal de trometamina de una prostaglandina cuando los valores de pH de los tampones usados aumentan a partir de 9,1 hacia valores mayores y se concluye que el fármaco podría guardarse durante, al menos, un año con sólo una degradación del 3-4% cuando se mantiene a 37ºC con la condición de que el tampón se mantenga a pH 9,55. El estudio es típico de lo que se creía acerca de las prostaglandinas, que eran más estables cuando se mantenían a un pH mayor. Los autores de la presente invención han descubierto un nuevo método para hacer una nueva formulación de dinoprost trometamina que ya no requiere una formulación alcalina. La eliminación de la base que se usaba normalmente para mantener la dinoprost trometamina y otras prostaglandinas químicamente estables y en solución podría incluso permitir una formulación inyectable con menos complicaciones en el sitio de la inyección que las de una solución a pH mayor.

Además de estas importantes mejoras relacionadas con el pH de esta nueva formulación y el método de fabricación de las prostaglandinas, los autores de la invención han descubierto un método novedoso para producir una solución inyectable que es superior a la hora de reducir la contaminación microbiana de la solución. Los autores de la invención han creado un método novedoso para producir una solución estéril de dinoprost trometamina que contiene una alta concentración de alcohol bencílico y que aún permanece como una solución clara. Típicamente, con los niveles de alcohol bencílico y el pH usado en el presente documento, se esperaría que la prostaglandina precipitara en la solución y formara un precipitado; sin embargo, debido al extraordinario modo de formulación, las formulaciones adecuadas para almacenar y para inyección no precipitan; las formulaciones producidas en el presente documento son verdaderas soluciones, claras y contienen el fármaco disuelto.

Un científico que haga una formulación inyectable de un fármaco de prostaglandina se enfrenta a muchos problemas. Primero, como se menciona anteriormente, los fármacos de prostaglandinas son, típicamente, más estables a pH mayor. A medida que el pH desciende suceden dos efectos indeseables por norma. El fármaco de prostaglandinas se hace inestable y, progresivamente, se degrada químicamente y se separa físicamente por precipitación de la solución. Por debajo de un pH de, aproximadamente, 6, la mayoría de los fármacos de prostaglandinas, tales como la dinoprost trometamina, no son estables en soluciones líquidas. Desafortunadamente, la elevación del pH presenta otros problemas. Las soluciones inyectables de fármacos están sometidas a crecimiento y contaminación microbianas cuando las soluciones se utilizan en forma de viales de uso múltiple. La inserción y extracción repetida de agujas en el fármaco para inyectar permite, a veces, la entrada de contaminantes al vial del fármaco. Frecuentemente, se añaden conservantes, tales como alcohol bencílico, a tales soluciones para inhibir el crecimiento microbiano que procede de la posible contaminación. Desafortunadamente, el efecto inhibidor del alcohol bencílico sobre el crecimiento microbiano se inhibe por sí solo a un pH alto. A medida que el pH de una solución que contiene alcohol bencílico aumenta el crecimiento de los organismos microbianos en esa solución también aumenta. Al formulador del fármaco de prostaglandina se le presenta, de este modo, una elección de Hobson: un pH alto con una buena estabilidad del fármaco pero con una probabilidad de contaminación y de precipitación del fármaco mayores o bien un pH menor con mejor inhibición de la contaminación microbiana pero un período corto de estabilidad química o semivida.

Si se comienza con una solución estándar de, aproximadamente, pH 8 y una concentración típica de alcohol bencílico de, aproximadamente, 9 o 10 mg / ml, normalmente suficiente para prevenir el crecimiento microbiano, o conseguir la letalidad deseada, solamente el descenso del pH no producirá una formulación farmacéutica adecuada. Debido al reto microbiano, el nivel de alcohol bencílico debe aumentarse a un pH mayor; sin embargo, el modo en el que la concentración de alcohol bencílico se aumenta es crítico para mantener a la prostaglandina, tal como la dinoprost trometamina, en solución.

Los inventores presentes han descubierto y ahora describen el secreto de hacer una formulación de prostaglandina en un ambiente no alcalino que permite tener niveles eficaces de alcohol bencílico en soluciones claras del fármaco estable con una formulación opcional.

Las formulaciones de prostaglandinas pueden hacerse en ambientes no alcalinos que contengan alcohol bencílico, con la condición de que el alcohol bencílico aumente a una concentración mayor que la típica y con la condición de que el orden de mezclamiento de los ingredientes sea como se describe en el presente documento.

Típicamente, en las soluciones en formulación, la adición de los ingredientes menos solubles se hace primero en solución, añadiéndose por último los ingredientes más solubles. En el presente documento se cambia el procedimiento típico para mantener a la dinoprost trometamina en solución. Si la dinoprost trometamina se añade al agua seguido de la adición de alcohol bencílico directamente, la dinoprost trometamina se separará por precipitación de la solución. En el presente documento se enseña la disolución de la dinoprost trometamina en agua seguido de adición de una solución de alcohol bencílico disuelto en agua. De un modo alternativo, el alcohol bencílico puede disolverse en agua seguido de disolución de la dinoprost trometamina en la solución de alcohol bencílico diluido. El alcohol bencílico tiene una solubilidad de, aproximadamente, 4% en agua. Cualquier solución de alcohol bencílico debería ser aceptable y es posible que también sean aceptables las emulsiones de 5, 6, 7, 8, 9 ó 10% de alcohol bencílico. Se prefiere el alcohol bencílico diluido (el alcohol bencílico diluido puede ser una solución entre, aproximadamente, 4 y 1,2% de alcohol bencílico, más preferido es 1,2-3,3%, incluso más preferido es 1,8 a 2,6% y lo más preferido es una solución al 2,0% de alcohol bencílico) o b) disolviendo la dinoprost en un vaso y disolviendo el alcohol bencílico en agua en otro vaso, usando una solución entre, aproximadamente, 4,0%-1,2%, más preferido es, aproximadamente, 1,2-3,3%, incluso más preferido es, aproximadamente, 1,8 a 2,6% y lo más preferido es, aproximadamente, una solución del 2,0% de alcohol bencílico. El pH final se ajusta entre, aproximadamente, 5,5-7,7, 6,0-7,0 ó 6,5. Esto puede llevarse a cabo en un vaso o dos usando cualquiera de los siguientes procedimientos.

Se describen diversos procedimientos generales.

I): Primero se disuelve una prostaglandina, tal como dinoprost trometamina, y cantidades apropiadas de alcohol bencílico diluido (aproximadamente, 4 a 1,2%) en agua. Se indica que el alcohol bencílico puede añadirse al agua primero o bien puede añadirse primero la prostaglandina y, seguidamente, se ajusta el pH con un ácido o base apropiados, tal como ácidos o bases minerales como ácido clorhídrico (HCl) o hidróxido sódico (NaOH), o ácidos o bases orgánicos.

II): Se puede disolver primero la dinoprost trometamina en agua en un vaso y diluir el alcohol bencílico con agua en otro vaso. Los vasos se mezclan y el pH se ajusta de nuevo entre, aproximadamente, 5,5-7,7, 6-7 o 6,5, se añade agua para obtener el volumen final y se mezcla la solución.

III): Alternativamente, la prostaglandina puede disolverse en agua y aumentar el pH hasta un pH de, aproximadamente, 8,0, preferentemente mayor, (o el pH se aumenta antes de añadir la prostaglandina) y, seguidamente se añade alcohol bencílico sin diluir (directamente) o diluido antes de bajar el pH.

Para repetir, con este método alternativo III se debe aumentar el pH después de disolver la prostaglandina y, seguidamente, añadir alcohol bencílico directamente o bien diluido, seguido del descenso del pH hasta el intervalo de, aproximadamente, 5,5-7,5, más preferentemente, aproximadamente, 6-7 o lo más preferentemente, aproximadamente, 6,5. La prostaglandina preferida es dinoprost trometamina.

Para cualquiera de los procedimientos anteriores se prefiere que la concentración final de alcohol bencílico esté en el intervalo de concentración de 1,2% a 2,0% peso/vol., más preferido entre 1,4 a 1,8% y siendo lo más preferido, aproximadamente, 1,65% o que cada mililitro final de volumen de la fórmula contenga 5 mg de dinoprost trometamina y 16-17 mg de alcohol bencílico, más preferido es 16,5 mg mezclados en cada mililitro de agua, con un ajuste de pH usando soluciones de HCl o bien NaOH. Puede usarse cualquier solución de ácidos; una solución al 1-10% de ácido o base funciona bien. Puede desearse una concentración mayor para volúmenes mayores. Para soluciones más grandes se pueden mezclar 4,0 kg de dinoprost trometamina y 13,2 kg de alcohol bencílico en una solución de agua con un ajuste de pH usando soluciones al 10% de HCl o bien NaOH y llevando el volumen final acuoso a 800 litros.

El intervalo de pH que es adecuado para esta invención está entre, aproximadamente, pH 5,5-7,5, con un pH preferido de, aproximadamente, 6,0-7,0, y un pH más preferido de 6,5 o 6,6.

La concentración de dinoprost trometamina puede ser 1-10 mg/ml, preferentemente, es 3-7 mg/ml, más preferentemente es 4-6 mg/ml e incluso más preferentemente es 5 mg/ml.

El intervalo final de alcohol bencílico es de 1,2% a 2,0% peso/vol. o, aproximadamente, 12 a 20 mg/ml, siendo preferido 14-18 mg/ml y más preferido, aproximadamente, 16-17 mg/ml o lo más preferido, aproximadamente, 16,5 mg/ml. La concentración de alcohol bencílico usada para hacer la solución final es una solución entre, aproximadamente, 4 y 1,2% de alcohol bencílico, más preferido es 1,2-3,3%, incluso más preferido es 1,8 a 2,6% y lo más preferido es una solución del 2,0% de alcohol bencílico.

A partir de la información proporcionada anteriormente un experto en la técnica debería ser capaz de poner en práctica todos los aspectos de esta invención. Los siguientes ejemplos específicos tienen la intención de ilustrar y no de limitar la descripción de esta invención.

Ejemplos específicos y realizaciones de la invención

Las cantidades requeridas de dinoprost trometamina y alcohol bencílico se disuelven en agua para inyecciones. El agua para inyecciones significa una solución en agua adecuada para inyección, de acuerdo con la farmacopea de Estados Unidos (U.S.P). El pH se ajusta con una solución de hidróxido sódico o ácido clorhídrico. La solución se esteriliza mediante filtración a través de un filtro de membrana de calidad para esterilizar y se llenan, asépticamente, viales a través de un filtro en línea. Los recipientes se esterilizan y se hacen apirógenos mediante calentamiento en seco.

Los parámetros del ciclo se establecen para proporcionar una letalidad mínima de procedimiento equivalente a una reducción logarítmica de tres grados de la concentración original de endotoxina. Los cierres de goma se esterilizan mediante esterilización al vapor. Los parámetros del ciclo se establecen para proporcionar una letalidad mínima de procedimiento equivalente a una reducción logarítmica de seis grados con respecto a la concentración original de esporas y un valor mínimo F0 de 15 minutos.

En las siguientes páginas se proporcionan esquemas para tener una descripción visual mejor de los procesos y procedimientos descritos anteriormente. Los esquemas proporcionan una descripción adicional y no deben ser vistos como limitantes de la memoria descriptiva anterior.

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(Esquema pasa a página siguiente)

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Esquema 1

El siguiente esquema se proporciona para describir una posible manera de mezclar la formulación. Más adelante se proporciona un diagrama de flujo del procedimiento de formulación.

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Esquema 2a

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Esquema 2b

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Esquema 3

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Esquema 4

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Descripción detallada de diversas etapas de la preparación de la formulación

Seleccionar y pesar los ingredientes necesarios para la formulación: alcohol bencílico y dinoprost trometamina. Calcular la cantidad de dinoprost trometamina necesaria a partir de la fórmula:

Cantidad necesaria = A/B

A = cantidad de actividad necesaria

B = potencia actual del total de dinoprost trometamina/100.

Para un total de 50,0 kg, se necesitan 250 g de actividad de dinoprost que son equivalentes a 335,5 g de dinoprost trometamina (si tiene el 100% como resultado de potencia). Usando un total de dinoprost trometamina con una potencia del 98,0%, la cantidad necesaria calculada es 335,5/0,98 = 342,35 g de dinoprost trometamina.

Seleccionar dos vasos de preparación y los ingredientes pesados. Añadir al vaso uno, aproximadamente, 10 litros de agua para inyección. Añadir la cantidad calculada y pesada de dinoprost trometamina y mezclar. Añadir al vaso dos, aproximadamente, 35 litros de agua para inyección.

Añadir la cantidad requerida de alcohol bencílico y mezclar. Ajustar el pH usando una solución de ácido clorhídrico 1% y/o una solución de hidróxido sódico 1% para ajustar el pH a 6,5.

Transferir el contenido del vaso uno al vaso dos y mezclar. Ajustar el pH usando una solución de ácido clorhídrico 1% y/o una solución de hidróxido sódico 1% para ajustar el pH a 6,6. Añadir agua para inyección para obtener el volumen final y mezclar, ajustando de nuevo el pH final si fuera necesario.

Con una formulación real también pueden tenerse en cuenta los siguientes procedimientos adicionales.

Puede extraerse una muestra para el análisis de Bioburden, como se requiera, y la solución puede filtrarse a través de un filtro de membrana para esterilizar, por ejemplo, puede usarse un filtro de 0,22 \mum, en un vaso estéril. La solución puede esterilizarse mediante filtración a través de un filtro de membrana para esterilizar y rellenar viales asépticamente a través de un filtro en línea. Los recipientes pueden esterilizarse y hacerse apirógenos mediante calentamiento en seco. Los parámetros del ciclo pueden establecerse para proporcionar una letalidad mínima de procedimiento equivalente a una reducción logarítmica de tres grados de la concentración original de endotoxina. Los cierres de goma pueden esterilizarse mediante esterilización al vapor. Los parámetros del ciclo pueden establecerse para proporcionar una letalidad mínima de procedimiento equivalente a una reducción logarítmica de seis grados con respecto a la concentración original de esporas y un valor mínimo F0 de 15 minutos. Extraer muestras a tiempos regulares para llenar peso. Cerrar los viales con cierres estériles y sellar con los tapones. Extraer muestras para análisis.

Otras consideraciones

Se indican las siguientes consideraciones. Puede ajustarse el pH de la solución a granel antes de filtrar con soluciones diluidas de ácido o base como ácido clorhídrico o hidróxido sódico. Se pueden tomar muestras durante el procedimiento a partir de la parte superior e inferior del tanque de preparación de fluidos en los minutos 5, 10 y 15 después de la adición del alcohol bencílico al agua de inyección para confirmar la uniformidad de la disolución antes de la adición del componente activo, dinoprost trometamina. Después de la adición de la solución de dinoprost a la solución de alcohol bencílico y de enrasar el volumen de la solución, se pueden tomar muestras a partir de la parte superior e inferior del tanque de preparación de fluidos después de los minutos 15 y 25 de mezclamiento para confirmar tanto la potencia como la uniformidad.

Los estudios científicos han mostrado que los procedimientos descritos en el presente documento producen formulaciones que tienen niveles aceptables de eficacia conservadora según se determina tanto por la farmacopea de la Unión Europea como por la farmacopea de Estados Unidos.

Claims

1. Una solución acuosa que comprende una prostaglandina y 12 a 20 mg/ml de alcohol bencílico, y que tiene un pH de 6,0 a 7,0.

2. La solución de la reivindicación 1, en la que la prostaglandina es dinoprost trometamina.

3. La solución de la reivindicación 2, que comprende 1 a 10 mg/ml de dinoprost trometamina.

4. La solución de la reivindicación 2, que comprende 4 a 6 mg/ml de dinoprost trometamina y 14 a 18 mg/ml de alcohol bencílico.

5. La solución de la reivindicación 2, que comprende, aproximadamente, 5 mg/ml de dinoprost trometamina y, aproximadamente, 16,5 mg/ml de alcohol bencílico.

6. La solución de cualquier reivindicación precedente, que tiene un pH de 6,5 a 6,6.

7. Un procedimiento para la preparación de una solución de cualquier reivindicación precedente, que comprende disolver la prostaglandina y el alcohol bencílico en agua, y ajustar el pH de la solución entre 6,0 y 7,0 con un ácido o base, en el que la concentración final de prostaglandina es 1 a 10 mg/ml.

8. El procedimiento de la reivindicación 7, en el que el alcohol bencílico se diluye con agua hasta una concentración de 12 a 40 mg/ml, antes de añadirse a una mezcla de la prostaglandina y agua.

9. El procedimiento de la reivindicación 7, en el que el alcohol bencílico se añade al agua, para proporcionar una emulsión de 40 a 100 mg/ml o una solución de 12 a 40 mg/ml, antes de disolver la prostaglandina en la mezcla de alcohol bencílico y agua.

10. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en el que la prostaglandina y el alcohol bencílico se disuelven, cada uno de ellos, separadamente, en agua y se combinan las dos soluciones.

11. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, en el que el alcohol bencílico se diluye con agua hasta una concentración de 18 a 26 mg/ml, el pH se ajusta con HCl o NaOH, y el alcohol bencílico se ajusta a una concentración final de 16 a 17 mg/ml.

12. El procedimiento de la reivindicación 11, en el que el alcohol bencílico se diluye con agua hasta una concentración de, aproximadamente, 2 mg/ml, y la concentración final de alcohol bencílico es, aproximadamente, 16,5 mg/ml.

13. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 7 a 12, en el que la prostaglandina es dinoprost trometamina.

14. El procedimiento de la reivindicación 13, en el que el pH de una solución de alcohol bencílico y agua se ajusta entre 6 y 7 antes de mezclarse con una solución de dinoprost trometamina en agua.

15. El procedimiento de la reivindicación 13, en el que el alcohol bencílico se diluye con agua hasta una concentración de 12 a 33 mg/ml, la concentración final de alcohol bencílico se ajusta a 14 a 18 mg/ml, el pH se ajusta entre 6,0 y 7,0, y la concentración de dinoprost trometamina es 4 a 6 mg/ml.