JPS61268625A - ポリエン抗生物質エマルジヨン製剤 - Google Patents
ポリエン抗生物質エマルジヨン製剤Info
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- JPS61268625A JPS61268625A JP61111753A JP11175386A JPS61268625A JP S61268625 A JPS61268625 A JP S61268625A JP 61111753 A JP61111753 A JP 61111753A JP 11175386 A JP11175386 A JP 11175386A JP S61268625 A JPS61268625 A JP S61268625A
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
発明の分野
本発明は、ポリエン抗生物質の安全な非経口投与に適し
た新規なポリエン抗生物質エマルジョン製剤およびその
ような製剤の使用法に関する。
た新規なポリエン抗生物質エマルジョン製剤およびその
ような製剤の使用法に関する。
発明の背景
ポリエンは、膜にステロールを含有する微生物を選択的
に阻止するマクロライド抗生物質である。
に阻止するマクロライド抗生物質である。
該抗生物質は、酵母、真菌類および他の真核細胞に対し
て活性であるが、その細胞膜中にステロールを欠く原核
細胞細菌に対しては抑制活性を有しない。該ポリエンの
抗真菌活性は、抗生物質−スチロール相互作用によって
生じる該膜の透過性を変化させることによる。たとえば
、ポリエン抗生物質であるがアムホテリシンＢで処置し
た真菌細胞は、細胞膜にくぼみおよび小胞を生じさせる
が穴または孔を生じさせない。すなわち、透過性の変化
は、通常、膜機能を安定化している該膜のステロールに
該ポリエンが強く結合することにより生じる該膜の物理
特性の変化の結果である。ついで、該ポリエン−ステロ
ール相互作用は、通常の状態から溶融またはランダムな
状態へ相転位を伝達し、透過性を増加させる。
て活性であるが、その細胞膜中にステロールを欠く原核
細胞細菌に対しては抑制活性を有しない。該ポリエンの
抗真菌活性は、抗生物質−スチロール相互作用によって
生じる該膜の透過性を変化させることによる。たとえば
、ポリエン抗生物質であるがアムホテリシンＢで処置し
た真菌細胞は、細胞膜にくぼみおよび小胞を生じさせる
が穴または孔を生じさせない。すなわち、透過性の変化
は、通常、膜機能を安定化している該膜のステロールに
該ポリエンが強く結合することにより生じる該膜の物理
特性の変化の結果である。ついで、該ポリエン−ステロ
ール相互作用は、通常の状態から溶融またはランダムな
状態へ相転位を伝達し、透過性を増加させる。
ポリエン抗生物質であるアムホテリシンＢは抗真菌治療
の基礎となっている。それは、強固な感染症の原因とな
りつる大部分の真菌類に対して活性である。しかし、公
知の非経口投与製剤では、好ましい用量でさえ、アムホ
テリシンＢは多くの副作用を生じ、そのうち腎毒性は最
も重大である。
の基礎となっている。それは、強固な感染症の原因とな
りつる大部分の真菌類に対して活性である。しかし、公
知の非経口投与製剤では、好ましい用量でさえ、アムホ
テリシンＢは多くの副作用を生じ、そのうち腎毒性は最
も重大である。
そのような副作用は、アムホテリシンＢの量を安全に非
経口投与できる量を制限し、さらには、通常の製剤の使
用をも制限する。他のポリエン抗真菌剤であるナイスタ
チンも臨床的に有用である。
経口投与できる量を制限し、さらには、通常の製剤の使
用をも制限する。他のポリエン抗真菌剤であるナイスタ
チンも臨床的に有用である。
公知の処方で非経口投与した場合のその毒性のために、
その最も重要な用途は局所的または表在性感性症、特に
、カンジダに起因する感性症の治療である。他の全ての
公知のポリエン抗生物質は非経口投与した場合、強い毒
性を示すので、そのような送達経路で該抗生物質の治療
用景を投与することは不可能である。したがって、該抗
生物質の薬理活性を著しく減じることなく、公知の処方
では毒性を示すような通常のまたはより多くの用量のポ
リエン抗生物質を投与できる本発明の、より安全な非経
口製剤が現実に必要であることは明らかである。
その最も重要な用途は局所的または表在性感性症、特に
、カンジダに起因する感性症の治療である。他の全ての
公知のポリエン抗生物質は非経口投与した場合、強い毒
性を示すので、そのような送達経路で該抗生物質の治療
用景を投与することは不可能である。したがって、該抗
生物質の薬理活性を著しく減じることなく、公知の処方
では毒性を示すような通常のまたはより多くの用量のポ
リエン抗生物質を投与できる本発明の、より安全な非経
口製剤が現実に必要であることは明らかである。
発明の要旨
本発明は、水中油型エマルジョン中に配合した治療有効
量のポリエン抗生物質からなることを特徴とするポリエ
ン抗生物質エマルジョン製剤に関する。
量のポリエン抗生物質からなることを特徴とするポリエ
ン抗生物質エマルジョン製剤に関する。
本発明は、また、活性感染症がその細胞膜中にステロー
ルを有する微生物に起因する、動物の該感染の治療法に
関し、水中油型エマルジョン中に配合した治療有効量の
そのような抗生物質を含有するポリエン抗生物質エマル
ジョン製剤をそのような動物に非経口投与することを特
徴とする治療法に関する。
ルを有する微生物に起因する、動物の該感染の治療法に
関し、水中油型エマルジョン中に配合した治療有効量の
そのような抗生物質を含有するポリエン抗生物質エマル
ジョン製剤をそのような動物に非経口投与することを特
徴とする治療法に関する。
発明の詳細
な説明の製剤および方法に有用な該ポリエン抗生物質に
は、ナイスタチンのようなテトラエン、アリオマ゛イシ
ンのようなペンタエン、フィリピンのようなメチルペン
タエン、マイコチシンのようなカルボニルペンタエン、
クリプトシジンのようなヘキサエン、ダーモスタチンの
ようなカルボニルヘキサエンおよびアムホテリシンＢの
ようなヘプタエンが含まれるがそれらに限定されない。
は、ナイスタチンのようなテトラエン、アリオマ゛イシ
ンのようなペンタエン、フィリピンのようなメチルペン
タエン、マイコチシンのようなカルボニルペンタエン、
クリプトシジンのようなヘキサエン、ダーモスタチンの
ようなカルボニルヘキサエンおよびアムホテリシンＢの
ようなヘプタエンが含まれるがそれらに限定されない。
そのような抗生物質は商業的に入手できるかまたは公知
の方法により常法で製造できる。好ましいポリエン抗生
物質としてはアムホテリシンＢおよびナイスタチンが挙
げられる。最も好ましいポリエン抗生物質はアムホテリ
シンＢである。
の方法により常法で製造できる。好ましいポリエン抗生
物質としてはアムホテリシンＢおよびナイスタチンが挙
げられる。最も好ましいポリエン抗生物質はアムホテリ
シンＢである。
水中油型エマルジョンが非経口投与できる非毒性油また
は脂肪を含有する場合には、いずれの該エマルジョンも
本発明の製剤に用いることができる。そのような油また
は脂肪には大豆油、ごま種子油、ピーナッツ油、コーン
油、ミリスチン酸イソプロピルおよびトリペラルゴン酸
グリセリンが含まれるがそれらに限定されない。そのよ
うな水中油型エマルジョンは商業的に入手できるかまた
は公知の方法゛により常法で製造できる。該水中油型エ
マルジョン中の油または脂肪の量は約５〜約４０％の範
囲とすることができる。該水中油型エマルジョン中の好
ましい油または脂肪の量は約１０〜約２０％である。
イントラリビド（Ｉｎｔｒａｌｉｐｉｄ（ｇ）） ｌ
０％およびイントラリピド２０％である、大豆油水中油
型エマルジョンは好ましい水中油型エマルジョンであり
、カッター・ラボラトリーズ、インコーポレーティッド
、バークレー、カリホルニア（Ｃｕｔｔｅｒ Ｌａｂｓ
、 、 Ｉ ｎｃ、 、 Ｂｅｒｋｅｌｅｙ 、 Ｃ
ａ１ｉｆｏｒｎｉａ ）から商業的に入手できる。イン
トラリピドに用いられている乳化剤は卵黄ホスホリピド
である。イントラリビド２０％は最も好ましい水中油型
エマルジョンである。
は脂肪を含有する場合には、いずれの該エマルジョンも
本発明の製剤に用いることができる。そのような油また
は脂肪には大豆油、ごま種子油、ピーナッツ油、コーン
油、ミリスチン酸イソプロピルおよびトリペラルゴン酸
グリセリンが含まれるがそれらに限定されない。そのよ
うな水中油型エマルジョンは商業的に入手できるかまた
は公知の方法゛により常法で製造できる。該水中油型エ
マルジョン中の油または脂肪の量は約５〜約４０％の範
囲とすることができる。該水中油型エマルジョン中の好
ましい油または脂肪の量は約１０〜約２０％である。
イントラリビド（Ｉｎｔｒａｌｉｐｉｄ（ｇ）） ｌ
０％およびイントラリピド２０％である、大豆油水中油
型エマルジョンは好ましい水中油型エマルジョンであり
、カッター・ラボラトリーズ、インコーポレーティッド
、バークレー、カリホルニア（Ｃｕｔｔｅｒ Ｌａｂｓ
、 、 Ｉ ｎｃ、 、 Ｂｅｒｋｅｌｅｙ 、 Ｃ
ａ１ｉｆｏｒｎｉａ ）から商業的に入手できる。イン
トラリピドに用いられている乳化剤は卵黄ホスホリピド
である。イントラリビド２０％は最も好ましい水中油型
エマルジョンである。
所望のポリエン抗生物質を所望の水中油型エマルジョン
に配合して本発明のエマルジョン製剤を製造するために
は、まず、所望の抗生物質を適当な溶媒に可溶化させる
ことが必要である。「適当な溶媒」とは、所望の抗生物
質を所望の水中油型エマルシコンにミクロエマルジョン
として配合できるいずれもの非毒性溶媒を意味する。適
当な溶媒には、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ピリ
ジン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスル
ホキシド（ＤＭＳＯ）、ポリエチレングリコール（ＰＥ
Ｇ）またはジエチルカーボネートのような極性溶媒が含
まれるがそれらに限定されない。溶媒の選択は該ポリエ
ン抗生物質の溶解度に依存する。
に配合して本発明のエマルジョン製剤を製造するために
は、まず、所望の抗生物質を適当な溶媒に可溶化させる
ことが必要である。「適当な溶媒」とは、所望の抗生物
質を所望の水中油型エマルシコンにミクロエマルジョン
として配合できるいずれもの非毒性溶媒を意味する。適
当な溶媒には、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ピリ
ジン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスル
ホキシド（ＤＭＳＯ）、ポリエチレングリコール（ＰＥ
Ｇ）またはジエチルカーボネートのような極性溶媒が含
まれるがそれらに限定されない。溶媒の選択は該ポリエ
ン抗生物質の溶解度に依存する。
ＤＭＡは所望のポリエン抗生物質、特に、アムホテリシ
ンＢまたはナイスタチンの溶解に好ましい溶媒である。
ンＢまたはナイスタチンの溶解に好ましい溶媒である。
該ポリエン抗生物質の通常の用量より高用量を該水中油
型エマルジョンに配合するた゛ めには、デオキシコ
ール酸ナトリウム塩、ポリソルベート８０、ポリエチレ
ングリコール、ツイーン８０のような溶解補助剤または
選択した溶解剤と相溶性であるいずれかの他の溶解補助
剤を用いる必要がある。
型エマルジョンに配合するた゛ めには、デオキシコ
ール酸ナトリウム塩、ポリソルベート８０、ポリエチレ
ングリコール、ツイーン８０のような溶解補助剤または
選択した溶解剤と相溶性であるいずれかの他の溶解補助
剤を用いる必要がある。
本発明の製剤は、該抗生物質の効力に顕著な影響を及ぼ
さずに動物に通常の用量のポリエン抗生物質を安全に非
経口投与できる。さらに、本発明の製剤は、通常の用量
のポリエン抗生物質より高用量を動物に安全に非経口投
与できる。すなわち、本発明の製剤は、該ポリエン抗生
物質の最大耐容薬量を増加させるので、それが含有する
ポリエン抗生物質の治療係数を増大させる。
さずに動物に通常の用量のポリエン抗生物質を安全に非
経口投与できる。さらに、本発明の製剤は、通常の用量
のポリエン抗生物質より高用量を動物に安全に非経口投
与できる。すなわち、本発明の製剤は、該ポリエン抗生
物質の最大耐容薬量を増加させるので、それが含有する
ポリエン抗生物質の治療係数を増大させる。
明らかなように、本発明の製剤に用いられるポリエン抗
生物質の実際の好ましい用量は、用いる特定のポリエン
抗生物質、非経口投与法および用いられる特定の部位、
治療する特定の宿主および治療する特定の病態により変
更することができる。
生物質の実際の好ましい用量は、用いる特定のポリエン
抗生物質、非経口投与法および用いられる特定の部位、
治療する特定の宿主および治療する特定の病態により変
更することができる。
与えられた条件での最適用量は、通常の用量決定を用い
てまたは後記実施例３および４に示した実験データを適
当に採用して、当業者によって確定されうる。
てまたは後記実施例３および４に示した実験データを適
当に採用して、当業者によって確定されうる。
本発明は、また、活性感染症がその細胞膜中にステロー
ルを有する微生物に起因する、ヒトを含む動物の該感染
の治療法に関し、水中油型エマルジョン中に配合した治
療有効量のそのような抗生物質を含有するそのような抗
生物質エマルジョン製剤をそのような動物に非経口投与
することを特徴とする治療法に関する。明らかなように
、特定の感染症の治療過程間にそれぞれの用量にて投与
される特定のポリエン抗生物質の実際の好ましい量は、
前記の変形に従って変更できる。明らかなように、最適
治療単位、すなわち、ある限定された期間に１日当たり
投与される本発明の製剤の投与回数もまた通常の治療決
定法を用いてまたは後記実施例３または４の実験データ
を適当に採用して当業者によって確定できる。通常、治
療過程の期間中に投与される日々の全用量は、０．２５
ｍｇ／ｋｇ〜９ ｍｇ／ ｋｇ全体重の範囲である。
ルを有する微生物に起因する、ヒトを含む動物の該感染
の治療法に関し、水中油型エマルジョン中に配合した治
療有効量のそのような抗生物質を含有するそのような抗
生物質エマルジョン製剤をそのような動物に非経口投与
することを特徴とする治療法に関する。明らかなように
、特定の感染症の治療過程間にそれぞれの用量にて投与
される特定のポリエン抗生物質の実際の好ましい量は、
前記の変形に従って変更できる。明らかなように、最適
治療単位、すなわち、ある限定された期間に１日当たり
投与される本発明の製剤の投与回数もまた通常の治療決
定法を用いてまたは後記実施例３または４の実験データ
を適当に採用して当業者によって確定できる。通常、治
療過程の期間中に投与される日々の全用量は、０．２５
ｍｇ／ｋｇ〜９ ｍｇ／ ｋｇ全体重の範囲である。
本発明の製剤および方法によって効果的に治療できる活
性感染症には、酵母、他の真菌類および他の真核細菌微
生物のようなその細胞膜中にステロールを含む微生物に
起因する全ての感染症が含まれるが、原核細胞微生物は
その細胞膜中に必要なステロールを欠いているので、い
ずれものこれらの微生物に起因する感染症は含まれない
。カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉ
ｃａｎｓ）、カンジダ・トロピカリス（Ｃａｎｄｉｄａ
ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ）のようなカンジダ（Ｃａｎｄ
ｉｄａ）のいずれもの種に起因する感染症、トルロプシ
ス、ゲラブラタ（Ｔｏｒｕｌｏｐｓｉｓ ｇｌａｂｒａ
ｔａ ）に起因する感染症およびアスペルギルス（Ａ
ｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）のいずれもの種に起因する感染
症は、免疫不全患者および／または第３世界の多くの人
々に広まっているので特に重要である。
性感染症には、酵母、他の真菌類および他の真核細菌微
生物のようなその細胞膜中にステロールを含む微生物に
起因する全ての感染症が含まれるが、原核細胞微生物は
その細胞膜中に必要なステロールを欠いているので、い
ずれものこれらの微生物に起因する感染症は含まれない
。カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉ
ｃａｎｓ）、カンジダ・トロピカリス（Ｃａｎｄｉｄａ
ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ）のようなカンジダ（Ｃａｎｄ
ｉｄａ）のいずれもの種に起因する感染症、トルロプシ
ス、ゲラブラタ（Ｔｏｒｕｌｏｐｓｉｓ ｇｌａｂｒａ
ｔａ ）に起因する感染症およびアスペルギルス（Ａ
ｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）のいずれもの種に起因する感染
症は、免疫不全患者および／または第３世界の多くの人
々に広まっているので特に重要である。
寒籠鳳
つぎに実施例をあげて本発明をさらに詳しく説明する。
実施例１
通常の濃度のアムホテリシンＢを含有するアムホテリシ
ンＢ−イントラリピド２０％製剤次の方法にしたがって
アムホテリシンＢ（シグマ・ケミカル・コーポレーショ
ン、セントルイス。
ンＢ−イントラリピド２０％製剤次の方法にしたがって
アムホテリシンＢ（シグマ・ケミカル・コーポレーショ
ン、セントルイス。
ミズーリ（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ、、
Ｓｔ、Ｌｏｕｉｓ。
Ｓｔ、Ｌｏｕｉｓ。
Ｍ １ｓｓｏｕｒｉ））をイントラリピド２０％水中油
型エマルジタン（カッター・ラボラトリーズ・インツボ
レーテッド。バークレー、カリホルニア）中に配合する
：アムホテリシンＢ（ＡＭＢ）を１１０−１４ｆｆ１／
１１１の濃度にてジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）中に
溶解する。この溶液をアクロディスク・シー・アール（
Ａ ｃｒｏｄｉｓｃ −ＣＲ）膜濾過（０，４５μ、ゲ
ルマン（Ｇ ｅｌｍａｎ））を介して濾過し、不溶性薬
剤を除去する。無菌条件下、フルオロボア（Ｆ １ｕｏ
ｒｏｐｏｒｅ）・フィルターを介してＤＭＡ中の該ＡＭ
Ｂ溶液を濾過する。無菌条件下、所定量の該ＡＭＢ／Ｄ
ＭＡ溶液（０，６０ｍ１）を滅菌バイアル中のイントラ
リビド２０％エマルジョン２０ｍ１に加え、０．２２ｍ
ｇ／ｍｌの最終薬剤（Ａ Ｍ Ｂ ）／エマルジョン（
イ°ントラリピド２０％）＃度を得、該バイアルをテフ
ロン被覆ラバー・ストッパーで密栓する。該バイアルを
充分振とうし、アルミホイルで覆ってＡＭＨの露光を防
ぐ。最終エマルジョンは室温にて貯蔵する。
型エマルジタン（カッター・ラボラトリーズ・インツボ
レーテッド。バークレー、カリホルニア）中に配合する
：アムホテリシンＢ（ＡＭＢ）を１１０−１４ｆｆ１／
１１１の濃度にてジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）中に
溶解する。この溶液をアクロディスク・シー・アール（
Ａ ｃｒｏｄｉｓｃ −ＣＲ）膜濾過（０，４５μ、ゲ
ルマン（Ｇ ｅｌｍａｎ））を介して濾過し、不溶性薬
剤を除去する。無菌条件下、フルオロボア（Ｆ １ｕｏ
ｒｏｐｏｒｅ）・フィルターを介してＤＭＡ中の該ＡＭ
Ｂ溶液を濾過する。無菌条件下、所定量の該ＡＭＢ／Ｄ
ＭＡ溶液（０，６０ｍ１）を滅菌バイアル中のイントラ
リビド２０％エマルジョン２０ｍ１に加え、０．２２ｍ
ｇ／ｍｌの最終薬剤（Ａ Ｍ Ｂ ）／エマルジョン（
イ°ントラリピド２０％）＃度を得、該バイアルをテフ
ロン被覆ラバー・ストッパーで密栓する。該バイアルを
充分振とうし、アルミホイルで覆ってＡＭＨの露光を防
ぐ。最終エマルジョンは室温にて貯蔵する。
実施例２
通常の濃度より高濃度のアムホテリシンＢを含有するア
ムホテリシンＢ−イントラリピド２０％製剤の調製 ＡＭＢを通常の量より多量にイントラリビド２０％に配
合するため、次の方法を用いる：ＤＭＡ１ｍ１当たりデ
オキシコール酸ナトリウム塩（ＤＯＣＮａ）２０ｍｇの
濃度にてデオキシコール酸ナトリウム塩（シグマ・ケミ
カル・コーポレーション、セント・ルイス、ミズーリ）
をジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）に溶解する。この溶
液を用い、二者を混合し、３０℃湯浴中にて２〜４時間
攪拌することによりアムホテリシンＢ（シグマ・ケミカ
ル・コーポレーション、セント・ルイス・ミズーリ）を
溶解する。ＤＯＣＮａ／ＤＭＡ中のＡＭＢ濃度約４５ｍ
ｇ／ｍｌがこの方法によって達成できる。
ムホテリシンＢ−イントラリピド２０％製剤の調製 ＡＭＢを通常の量より多量にイントラリビド２０％に配
合するため、次の方法を用いる：ＤＭＡ１ｍ１当たりデ
オキシコール酸ナトリウム塩（ＤＯＣＮａ）２０ｍｇの
濃度にてデオキシコール酸ナトリウム塩（シグマ・ケミ
カル・コーポレーション、セント・ルイス、ミズーリ）
をジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）に溶解する。この溶
液を用い、二者を混合し、３０℃湯浴中にて２〜４時間
攪拌することによりアムホテリシンＢ（シグマ・ケミカ
ル・コーポレーション、セント・ルイス・ミズーリ）を
溶解する。ＤＯＣＮａ／ＤＭＡ中のＡＭＢ濃度約４５ｍ
ｇ／ｍｌがこの方法によって達成できる。
このＤＯＣＮａ／ＤＭＡ中のＡＭＢ溶液を無菌条件下、
フルオロボア・フィルター（０，２２μ、ミリボア）を
介して濾過する。時には、アクロディスク・シー・アー
ルフィルター（０，４５μ、ゲルマン）を用いた予備濾
過も凝集を防ぐために必要である。所定量の該薬剤溶液
（０，３０ｍ１）を無菌条件下滅菌バイアル中のイ゛ン
トラリピド２０％エマルシロン１０ｍ１に加える；最終
ＤＭＡ濃度は全量の３％を越えない。該薬剤溶液をゆっ
くり加え、バイアルをゆっくり回しながら、該溶液およ
びエマルジョンを混合する。１〜９ｍｇ／ｍｌの間の最
終ＡＭＢ濃度が、この方法で得られる。該パイアルをテ
フロン被覆ラバー・ストッパーで密栓し、アルミニウム
ホイルで覆ってそれを直接露光しないように防ぐ。 該
エマルジョンは室温にて貯蔵する。
フルオロボア・フィルター（０，２２μ、ミリボア）を
介して濾過する。時には、アクロディスク・シー・アー
ルフィルター（０，４５μ、ゲルマン）を用いた予備濾
過も凝集を防ぐために必要である。所定量の該薬剤溶液
（０，３０ｍ１）を無菌条件下滅菌バイアル中のイ゛ン
トラリピド２０％エマルシロン１０ｍ１に加える；最終
ＤＭＡ濃度は全量の３％を越えない。該薬剤溶液をゆっ
くり加え、バイアルをゆっくり回しながら、該溶液およ
びエマルジョンを混合する。１〜９ｍｇ／ｍｌの間の最
終ＡＭＢ濃度が、この方法で得られる。該パイアルをテ
フロン被覆ラバー・ストッパーで密栓し、アルミニウム
ホイルで覆ってそれを直接露光しないように防ぐ。 該
エマルジョンは室温にて貯蔵する。
実施例３
定着したカンジダ・アルビカンス （Ｃａｎｄｉｄａａ
ｌｂｉｃａｎｓ）感染マウスへのアムホテリシンＢ−イ
ントラリピド２０％製剤の使用 該感染の定着のため、チャールス・リバー・ラボラトリ
ーズからのウェブスター由来ＣＤ−１雄マウス（〜２５
ｇ）に生理食塩水中のシー・アルビカンス（Ｃ，ａｌｂ
ｉｃａｎｓ）３１５３ Ａの約１．２Ｘ１０６コロニ一
形成単位（ｃｆｕ）を腹腔内注射する。シー・アルビカ
ンス（Ｃ，ａｌｂｉｃａｎｓ）３１５３ Ａはスミス・
クライン・アンド・ラボラトリーズのクリニカル・カル
チ千−・コレクションからの菌株セある。いずれのシー
・アルビカンス（Ｃ、ａｌｂｉｃａｎｓ）の菌株も進行
性感染を定着させるために用いるのに適している。
ｌｂｉｃａｎｓ）感染マウスへのアムホテリシンＢ−イ
ントラリピド２０％製剤の使用 該感染の定着のため、チャールス・リバー・ラボラトリ
ーズからのウェブスター由来ＣＤ−１雄マウス（〜２５
ｇ）に生理食塩水中のシー・アルビカンス（Ｃ，ａｌｂ
ｉｃａｎｓ）３１５３ Ａの約１．２Ｘ１０６コロニ一
形成単位（ｃｆｕ）を腹腔内注射する。シー・アルビカ
ンス（Ｃ，ａｌｂｉｃａｎｓ）３１５３ Ａはスミス・
クライン・アンド・ラボラトリーズのクリニカル・カル
チ千−・コレクションからの菌株セある。いずれのシー
・アルビカンス（Ｃ、ａｌｂｉｃａｎｓ）の菌株も進行
性感染を定着させるために用いるのに適している。
前記の感染マウスに、実施例１に従って調製したアムポ
テリシンＢ−イントラリピド２０％製剤または通常のア
ムホテリンンＢ製剤（ファンギゾンーイー・アール、ス
クイブ・アンド・サン、プリンストン、ニューシャーシ
ー（Ｆ ｕｎｇｉｚｏｎｅ −Ｅ 、 Ｒ。
テリシンＢ−イントラリピド２０％製剤または通常のア
ムホテリンンＢ製剤（ファンギゾンーイー・アール、ス
クイブ・アンド・サン、プリンストン、ニューシャーシ
ー（Ｆ ｕｎｇｉｚｏｎｅ −Ｅ 、 Ｒ。
５ｑｕｉｂｂ ａｎｄ Ｓｏｎ、 Ｐｒ１ｎｃｅｔｏｎ
、 Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ））または実施例１の方法に
従って調製したイントラリピド２０％２０ｍ１中のＤＭ
Ａ０．６ｍｌからなる毒性対照製剤のいずれかを後記の
ようにして注射する。１０匹の感染マウスからなる群を
各薬剤濃度または対照に用いる。２０匹の感染マウスか
らなる群を毒性対照に用い、１０匹の感染マウスからな
る群を接種力価測定に用いる。アムホテリシンの製剤（
すなわち、エマルジョン処方したまたはファンギゾン製
剤）は、感染後４８時間目に単一静脈内注射する。っぎ
の用量範囲を用いる：アムホテリシンーＢ（ファンギゾ
ン）は２倍増量にて０．２５〜４ 、０ ｍｇ／ ｋｇ
投与する。イントラリピド２０％中のアムホテリシンー
Ｂは２倍増量にて０゜１１−１．７６ｍｇ／ｋｇ投与す
る。生存数を毎日記録する。
、 Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ））または実施例１の方法に
従って調製したイントラリピド２０％２０ｍ１中のＤＭ
Ａ０．６ｍｌからなる毒性対照製剤のいずれかを後記の
ようにして注射する。１０匹の感染マウスからなる群を
各薬剤濃度または対照に用いる。２０匹の感染マウスか
らなる群を毒性対照に用い、１０匹の感染マウスからな
る群を接種力価測定に用いる。アムホテリシンの製剤（
すなわち、エマルジョン処方したまたはファンギゾン製
剤）は、感染後４８時間目に単一静脈内注射する。っぎ
の用量範囲を用いる：アムホテリシンーＢ（ファンギゾ
ン）は２倍増量にて０．２５〜４ 、０ ｍｇ／ ｋｇ
投与する。イントラリピド２０％中のアムホテリシンー
Ｂは２倍増量にて０゜１１−１．７６ｍｇ／ｋｇ投与す
る。生存数を毎日記録する。
ファンギゾン静脈注射に対する最大耐容薬量は、該感染
マウスの場合１ 、０ ｍｇ／ ｋｇである。イントラ
リピド２０％中のアムホテリシンＢは、最高投与景であ
る１、７６ｍｇ／ｋｇにて許容される。
マウスの場合１ 、０ ｍｇ／ ｋｇである。イントラ
リピド２０％中のアムホテリシンＢは、最高投与景であ
る１、７６ｍｇ／ｋｇにて許容される。
全ての毒性対照が死亡した感染後１５日口重゛イントラ
リピド２０％中のアムホテリシンＢはファ。
リピド２０％中のアムホテリシンＢはファ。
ンギゾンより優れた効力を発現しない。すなわち、ファ
ンギゾンのＥＤ５．は０ 、２５ ｍｇ／ｋｇであり、
イントラリピド２０％中のアムホテリシンＢのＥ［）ｓ
ｏは０ 、２２ ｍｇ／ｋｇである。しかし、イントラ
リピド２０％中に許容されるより高濃度のアムホテリシ
ンＢは、許容される最高濃度のファンギゾンにおいて達
成される以上に生存日数を延長する。
ンギゾンのＥＤ５．は０ 、２５ ｍｇ／ｋｇであり、
イントラリピド２０％中のアムホテリシンＢのＥ［）ｓ
ｏは０ 、２２ ｍｇ／ｋｇである。しかし、イントラ
リピド２０％中に許容されるより高濃度のアムホテリシ
ンＢは、許容される最高濃度のファンギゾンにおいて達
成される以上に生存日数を延長する。
さらに、イントラリピド２０％中のアムホテリシン８１
．７６ｍｇ／ｋｇは、ファンギゾン１ 、０ ｍｇ／ｋ
ｇにて処置した感染マウスの１００％生存期間である１
４日および毒性対照の９５％生存期間である５日と比べ
て、そのような処置をした感染マウスの１０−０％生存
期間を２２日に延長する。感染マウスにイントラリピド
２０％だけを投与しても生存期間は増加しない。
．７６ｍｇ／ｋｇは、ファンギゾン１ 、０ ｍｇ／ｋ
ｇにて処置した感染マウスの１００％生存期間である１
４日および毒性対照の９５％生存期間である５日と比べ
て、そのような処置をした感染マウスの１０−０％生存
期間を２２日に延長する。感染マウスにイントラリピド
２０％だけを投与しても生存期間は増加しない。
３１日後、イントラリビド２０％中のアムホテリシンＢ
ｌ 、７６ｍｇ／ｋｇにて処置したマウスの５０％お
主びファンギゾン１．０ ｍｇ／ｋｇにて処置したマウ
スの１０％がシー・アルビカンス（Ｃ。
ｌ 、７６ｍｇ／ｋｇにて処置したマウスの５０％お
主びファンギゾン１．０ ｍｇ／ｋｇにて処置したマウ
スの１０％がシー・アルビカンス（Ｃ。
ａｌｂｉｃａｎｓ）感染症から生き延びた。
実施例４
定着したカンジダ・アルビカンス （Ｃａｎｄｉｄａａ
ｌｂｔｃａｎｓ）感染症マウスへのアムホテリシンＢ−
イントラリピド２０％製剤の使用 前記実施例３のシー・アルビカンス（Ｃ，ａｌｂｉｃａ
ｎｓ）に感染したチ千−ルス・リバー・ラボラトリーズ
からのウェブスター由来ＣＤ−１雄マウス（〜２５ｇ）
に、前記実施例３（２０マウス）と同様に調製した毒性
対照、ファンギゾンに対する最大耐容薬量（１、０ｍｇ
／ｋｇＸ １０ マウス）または実施例２の方法に従っ
て調製したイントラリピド２０％中のアムホテリシンＢ
（９、０ｍｇ／ ｋｇ）、（マウス）のいずれかを感
染後４８時間目に単一静脈内注射する。
ｌｂｔｃａｎｓ）感染症マウスへのアムホテリシンＢ−
イントラリピド２０％製剤の使用 前記実施例３のシー・アルビカンス（Ｃ，ａｌｂｉｃａ
ｎｓ）に感染したチ千−ルス・リバー・ラボラトリーズ
からのウェブスター由来ＣＤ−１雄マウス（〜２５ｇ）
に、前記実施例３（２０マウス）と同様に調製した毒性
対照、ファンギゾンに対する最大耐容薬量（１、０ｍｇ
／ｋｇＸ １０ マウス）または実施例２の方法に従っ
て調製したイントラリピド２０％中のアムホテリシンＢ
（９、０ｍｇ／ ｋｇ）、（マウス）のいずれかを感
染後４８時間目に単一静脈内注射する。
全ての毒性対照は１４日目止でに死亡し、ファンギゾン
（１、０ｍｇ／ｋｇ）にて処置したマウスは３４日目に
２０％の生存率を示し、一方、イントラリビド２０％中
のアムホテリシンＢ （９、０ｍｇ／ｋｇ）にて処置し
たマウスは、観察期間の最終日である３４日目に１００
％の生存率を示すという結果が得られた。
（１、０ｍｇ／ｋｇ）にて処置したマウスは３４日目に
２０％の生存率を示し、一方、イントラリビド２０％中
のアムホテリシンＢ （９、０ｍｇ／ｋｇ）にて処置し
たマウスは、観察期間の最終日である３４日目に１００
％の生存率を示すという結果が得られた。
前記実施例３および４の結果は、イントラリピド２０％
に処方したアムホテリシンＢのようなポリエン抗生物質
の通常の用量の投与は、ファンギゾンに処方したアムホ
テリシンＢのような通常の製剤中のそのような用量の投
与と比較して同等の該薬剤の効力を生じることを明確に
示している。
に処方したアムホテリシンＢのようなポリエン抗生物質
の通常の用量の投与は、ファンギゾンに処方したアムホ
テリシンＢのような通常の製剤中のそのような用量の投
与と比較して同等の該薬剤の効力を生じることを明確に
示している。
前記実施例３および４の結果は、また、ポリエン抗生物
質水中油型エマルジョン製剤が、安全に動物に非経口投
与できる該ポリエン抗生物質の通常の用量よりも高い用
量を許容するということを明確に示している。したがっ
て、本発明のポリエン抗生物質水中油型エマルジョン製
剤は、該ポリエン抗生物質が内包する該薬剤の治療係数
を有効に増加させる。
質水中油型エマルジョン製剤が、安全に動物に非経口投
与できる該ポリエン抗生物質の通常の用量よりも高い用
量を許容するということを明確に示している。したがっ
て、本発明のポリエン抗生物質水中油型エマルジョン製
剤は、該ポリエン抗生物質が内包する該薬剤の治療係数
を有効に増加させる。
最後に、前記実施例３および４の結果は、また、ポリエ
ン抗生物質水中油型エマルジョン製剤は、進行性感染症
がシー・アルビカンス（Ｃ、ａｌｂｉｃａｎｓ）のよう
なその細胞膜中にステロールを含有する微生物に起因す
る、動物の該感染を有効に治療するということを明確に
示している。
ン抗生物質水中油型エマルジョン製剤は、進行性感染症
がシー・アルビカンス（Ｃ、ａｌｂｉｃａｎｓ）のよう
なその細胞膜中にステロールを含有する微生物に起因す
る、動物の該感染を有効に治療するということを明確に
示している。
明らかなように、前記実施例３および４に示したデータ
から、当業者は、用いる所望のポリエン抗生物質、治療
する病態、関係する宿主動物、非経口投与経路および部
位ならびに他の関係する変更により最適の治療用量およ
び治療単位を確定することができる。
から、当業者は、用いる所望のポリエン抗生物質、治療
する病態、関係する宿主動物、非経口投与経路および部
位ならびに他の関係する変更により最適の治療用量およ
び治療単位を確定することができる。
実施例５
ナイスタチンーイントラリピド２０％エマルジョン製剤
の調製 ナイスタチンーイントラリビド２０％エマルジョン製剤
１ 、０６ ｍｇ／ｍｌは実施例１の方法に従って調製
する。ナイスタチンはシグマ・ケミカル・コーポレーシ
ョン、セント・ルイス・ミズーリから人手する。
の調製 ナイスタチンーイントラリビド２０％エマルジョン製剤
１ 、０６ ｍｇ／ｍｌは実施例１の方法に従って調製
する。ナイスタチンはシグマ・ケミカル・コーポレーシ
ョン、セント・ルイス・ミズーリから人手する。
実施例６
ナイスタチンーイントラリピド２０％エマルジタン製剤
の評価 実施例５にて調製したナイスタチンーイントラリピド２
０％エマルジョン製剤を毒性の薬力学的徴候について評
価した。可溶化ナイスタチン（すなわち通常の製剤）お
よびナイスタチンーイントラリピド２０％製剤は共にチ
ャールス・リバー・ラボラトリーズからのウェブスター
由来ＣＤ−１マウス（〜２５ｇ）で８ｍｇ／ｋｇにて許
容されたが、該エマルジョン製剤で処置した該実験動物
はあまり強い毒性の臨床的発現を示さないという結果が
得られた。
の評価 実施例５にて調製したナイスタチンーイントラリピド２
０％エマルジョン製剤を毒性の薬力学的徴候について評
価した。可溶化ナイスタチン（すなわち通常の製剤）お
よびナイスタチンーイントラリピド２０％製剤は共にチ
ャールス・リバー・ラボラトリーズからのウェブスター
由来ＣＤ−１マウス（〜２５ｇ）で８ｍｇ／ｋｇにて許
容されたが、該エマルジョン製剤で処置した該実験動物
はあまり強い毒性の臨床的発現を示さないという結果が
得られた。
実施例７
他のポリエン抗生物質イントラリピド２０％工−マルジ
ョン製剤の調製 ナイスタチン以外のテトラエン、アリオマイシンのよう
なペンタエン、フィリピンのようなメチルペンタエン、
マイコチシンのようなカルボニルペンタエン、クリプト
シジンのようなヘキサエン、ダーモスタチンのようなカ
ルボニルヘキサエンおよびアムホテリシンＢ以外のへブ
タエンを包含するがそれらに限定されない他のポリエン
抗生物質も実施例１または２の方法に従ってイントラリ
ピド２０％中に配合できる。
ョン製剤の調製 ナイスタチン以外のテトラエン、アリオマイシンのよう
なペンタエン、フィリピンのようなメチルペンタエン、
マイコチシンのようなカルボニルペンタエン、クリプト
シジンのようなヘキサエン、ダーモスタチンのようなカ
ルボニルヘキサエンおよびアムホテリシンＢ以外のへブ
タエンを包含するがそれらに限定されない他のポリエン
抗生物質も実施例１または２の方法に従ってイントラリ
ピド２０％中に配合できる。
実施例８
他のポリエン抗生物質水中油型エマルジョン製剤の調製
ごま種子油、または、２０％以上もしくは以下の大豆油
、コーン油、ピーナッツ油、ミリスチン酸イソプロピル
、トリペラルゴン酸グリセリンまたは非経口投与できる
いずれもの他の非毒性油または脂肪を含有する水中油型
エマルジョンをイントラリピド２０％のかわりに用いて
、実施例１゜２または７の方法に従って本発明の製剤を
調製することができる。
、コーン油、ピーナッツ油、ミリスチン酸イソプロピル
、トリペラルゴン酸グリセリンまたは非経口投与できる
いずれもの他の非毒性油または脂肪を含有する水中油型
エマルジョンをイントラリピド２０％のかわりに用いて
、実施例１゜２または７の方法に従って本発明の製剤を
調製することができる。
特許出願人 スミスクライン・ベックマン・コーポレー
ション
ション
Claims (18)
- （１）非経口投与に適した水中油型エマルジョンに配合
した治療有効量のポリエン抗生物質からなることを特徴
とするポリエン抗生物質エマルジョン製剤。 - （２）該ポリエン抗生物質がナイスタチンのようなテト
ラエン、アリオマイシンのようなペンタエン、フィリピ
ンのようなメチルペンタエン、マイコチシンのようなカ
ルボニルペンタエン、クリプトシジンのようなヘキサエ
ン、ダーモスタチンのようなカルボニルヘキサエンまた
はアムホテリシンＢのようなヘプタエンである前記第（
１）項の製剤。 - （３）該ポリエン抗生物質がアムホテリシンＢである前
記第（２）項の製剤。 - （４）該ポリエン抗生物質がナイスタチンである前記第
（２）項の製剤。 - （５）該油または脂肪がごま種子油、大豆油、コーン油
、ピーナッツ油、ミリスチン酸イソプロピルまたはトリ
ペラルゴン酸グリセリンである前記第（１）項の製剤。 - （６）水中油型エマルジョン中の油または脂肪の量が約
５〜約４０％である前記第（５）項の製剤。 - （７）該油または脂肪の量が約１０〜約２０％である前
記第（６）項の製剤。 - （８）該エマルジョンがイントラリピドである前記第（
７）項の製剤。 - （９）該ポリエン抗生物質がアムホテリシンＢである前
記第（８）項の製剤。 - （１０）該ポリエン抗生物質がナイスタチンである前記
第（９）項の製剤。 - （１１）該ポリエン抗生物質を適当な溶媒に溶解し、お
よび溶解したポリエン抗生物質を水中油型エマルジョン
中に配合することを特徴とする非経口投与に適したポリ
エン抗生物質エマルジョン製剤の製造法。 - （１２）該水中油型エマルジョン中の油がごま種子油、
大豆油、コーン油、ピーナッツ油、ミリスチン酸イソプ
ロピルまたはトリペラルゴン酸グリセリンである前記第
（１１）項の方法。 - （１３）該水中油型エマルジョンが大豆油水中油型エマ
ルジョンであり、該大豆油の濃度が約５〜４０％である
前記第（１２）項の方法。 - （１４）該大豆油の濃度が約１０〜２０％である前記第
（１３）項の方法。 - （１５）該ポリエン抗生物質がアムホテリシンＢである
前記第（１４）項の方法。 - （１６）該適当な溶媒がジメチルアセトアミドである前
記第（１５）項の方法。 - （１７）治療剤に用いる前記第（１）項のポリエン抗生
物質エマルジョン製剤。 - （１８）その細胞膜中にステロールを有する微生物に起
因する、ヒトを含む動物の感染症に対抗するための薬剤
として用いる前記第（１）項のポリエン抗生物質エマル
ジョン製剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US735492 | 1985-05-17 | ||
| US06/735,492 US4707470A (en) | 1985-05-17 | 1985-05-17 | Polyene antibiotic emulsion formulation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61268625A true JPS61268625A (ja) | 1986-11-28 |
Family
ID=24956040
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61111753A Pending JPS61268625A (ja) | 1985-05-17 | 1986-05-14 | ポリエン抗生物質エマルジヨン製剤 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4707470A (ja) |
| EP (1) | EP0202837B1 (ja) |
| JP (1) | JPS61268625A (ja) |
| AT (1) | ATE47312T1 (ja) |
| AU (1) | AU589961B2 (ja) |
| DE (1) | DE3666347D1 (ja) |
| DK (1) | DK223686A (ja) |
| ES (1) | ES8801578A1 (ja) |
| GR (1) | GR861225B (ja) |
| PT (1) | PT82564B (ja) |
| ZA (1) | ZA863639B (ja) |
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- 1986-05-12 GR GR861225A patent/GR861225B/el unknown
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