JP2002522392A - 低下された消化管毒性を有するカンプトテシン誘導体の使用 - Google Patents
低下された消化管毒性を有するカンプトテシン誘導体の使用Info
- Publication number
- JP2002522392A JP2002522392A JP2000563290A JP2000563290A JP2002522392A JP 2002522392 A JP2002522392 A JP 2002522392A JP 2000563290 A JP2000563290 A JP 2000563290A JP 2000563290 A JP2000563290 A JP 2000563290A JP 2002522392 A JP2002522392 A JP 2002522392A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- sodium chloride
- cpt
- administration
- chloride solution
- day
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical class C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 title claims abstract description 37
- 206010059024 Gastrointestinal toxicity Diseases 0.000 title description 2
- 231100000414 gastrointestinal toxicity Toxicity 0.000 title description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 128
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 55
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 22
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims abstract description 14
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 claims abstract 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 38
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 claims 2
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 claims 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 2
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N irinotecan hydrochloride (anhydrous) Chemical compound Cl.C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N 0.000 description 77
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 21
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 16
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 12
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 11
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 8
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 8
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 5
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 5
- 230000003903 intestinal lesions Effects 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 5
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 5
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 4
- 230000034994 death Effects 0.000 description 4
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 3
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 3
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 3
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 3
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 3
- 101150073133 Cpt1a gene Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 2
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- BKAYIFDRRZZKNF-VIFPVBQESA-N N-acetylcarnosine Chemical compound CC(=O)NCCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 BKAYIFDRRZZKNF-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 2
- 229950010538 irinotecan hydrochloride trihydrate Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 2
- 231100000607 toxicokinetics Toxicity 0.000 description 2
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010008674 Cholinergic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-VRPWFDPXSA-N D-Fructose Natural products OC[C@H]1OC(O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-VRPWFDPXSA-N 0.000 description 1
- 102000003915 DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000323 DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010053759 Growth retardation Diseases 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010038743 Restlessness Diseases 0.000 description 1
- 206010039424 Salivary hypersecretion Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N Tomudex Chemical compound C=1C=C2NC(C)=NC(=O)C2=CC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)S1 IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 230000002927 anti-mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000000918 epididymis Anatomy 0.000 description 1
- 201000010063 epididymitis Diseases 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- -1 for example Substances 0.000 description 1
- 231100001014 gastrointestinal tract lesion Toxicity 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 231100000001 growth retardation Toxicity 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 229960004432 raltitrexed Drugs 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 208000026451 salivation Diseases 0.000 description 1
- 208000026775 severe diarrhea Diseases 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 231100000057 systemic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 239000003734 thymidylate synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/14—Alkali metal chlorides; Alkaline earth metal chlorides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
(57)【要約】
本発明は、消化管の癌を治療するための医薬を投与する間もしくはその前に塩化ナトリウム溶液を投与することを特徴とする、より少ない消化管の副作用を引き起こす前記医薬を製造するためのカンプトテシンの使用に関する。
Description
【０００１】 本発明は、いかなる消化管の耐えられない副作用も伴わないか、もしくは低下
された消化管の副作用を伴う、カンプトテシン誘導体の使用に関する。本発明は
、カンプトテシン誘導体の投与に伴う消化管の副作用を低下させるための塩化ナ
トリウム溶液の使用にもまた関する。
された消化管の副作用を伴う、カンプトテシン誘導体の使用に関する。本発明は
、カンプトテシン誘導体の投与に伴う消化管の副作用を低下させるための塩化ナ
トリウム溶液の使用にもまた関する。
【０００２】 カンプトテシン誘導体の投与が多くの副作用を引き起こすことが知られている
。とりわけ、消化管においては、それらは、非常に一般的には、治療の中断につ
ながる可能性のある非常に重い嘔吐および下痢を引き起こす。
。とりわけ、消化管においては、それらは、非常に一般的には、治療の中断につ
ながる可能性のある非常に重い嘔吐および下痢を引き起こす。
【０００３】 欧州特許第ＥＰ １３７１４５号は下記一般式のカンプトテシン誘導体を記述
する：
する：
【０００４】
【化１】
【０００５】 上式中、とりわけ、Ｒ1は水素、ハロゲンもしくはアルキルであり、Ｘは塩素原
子もしくはＮＲ2Ｒ3であり、ここで、同一もしくは異なってよいＲ2およびＲ3は
、水素原子、場合によっては置換されるアルキル基、場合によっては置換される
炭素環もしくは複素環、または、それらが結合している窒素原子と共に、Ｏ、Ｓ
および／もしくはＮＲ4（Ｒ4は水素原子もしくはアルキル基である）から選ばれ
る別のヘテロ原子を場合によっては含む複素環を形成する、（場合によっては置
換される）アルキル基を表すことができ、そして、ここで、Ｘ−ＣＯ−Ｏ−基は
環Ａの位置９、１０もしくは１１に配置される。これらのカンプトテシン誘導体
はトポイソメラーゼＩを阻害する抗癌剤であり、それらのなかで、Ｘ−ＣＯ−Ｏ
−が［４−（１−ピペリジノ）−１−ピペリジノ］カルボニルオキシであるイリ
ノテカンは、充実性腫瘍および特に結腸直腸癌に対しとりわけ有効である有効成
分である。
子もしくはＮＲ2Ｒ3であり、ここで、同一もしくは異なってよいＲ2およびＲ3は
、水素原子、場合によっては置換されるアルキル基、場合によっては置換される
炭素環もしくは複素環、または、それらが結合している窒素原子と共に、Ｏ、Ｓ
および／もしくはＮＲ4（Ｒ4は水素原子もしくはアルキル基である）から選ばれ
る別のヘテロ原子を場合によっては含む複素環を形成する、（場合によっては置
換される）アルキル基を表すことができ、そして、ここで、Ｘ−ＣＯ−Ｏ−基は
環Ａの位置９、１０もしくは１１に配置される。これらのカンプトテシン誘導体
はトポイソメラーゼＩを阻害する抗癌剤であり、それらのなかで、Ｘ−ＣＯ−Ｏ
−が［４−（１−ピペリジノ）−１−ピペリジノ］カルボニルオキシであるイリ
ノテカンは、充実性腫瘍および特に結腸直腸癌に対しとりわけ有効である有効成
分である。
【０００６】 特許出願第ＥＰ ７４２５６号もまた、抗癌剤としてまた挙げられている他の
カンプトテシン誘導体、とりわけ、上に与えられた構造に類似の構造を有しかつ
Ｘ−ＣＯ−Ｏ−が基−Ｘ’Ｒ’［Ｘ’がＯもしくはＳでありかつＲ’が水素原子
またはアルキルもしくはアシル基である］で置き換えられている誘導体を記述す
る。他のカンプトテシン誘導体も、例えば、特許もしくは特許出願、第ＥＰ ５
６６９２号、第ＥＰ ８８６４２号、第ＥＰ ２９６６１２号、第ＥＰ ３２１
１２２号、第ＥＰ ３２５２４７号、第ＥＰ ５４００９９号、第ＥＰ ７３７
６８６号、第ＷＯ ９００３１６９号、第ＷＯ ９６３７４９６号、第ＷＯ ９
６３８１４６号、第ＷＯ ９６３８４４９号、第ＷＯ ９７００８７６号、第Ｕ
Ｓ ７１０４８９４号、第ＪＰ ５７ １１６０１５号、第ＪＰ ５７ １１６
０７４号、第ＪＰ ５９ ００５１８８号、第ＪＰ ６０ ０１９７９０号、第
ＪＰ ０１ ２４９７７７号、第ＪＰ ０１２４６２８７号、第ＪＰ ９１／１
２０７０号、あるいはＣａｎｃ．Ｒｅｓ．、３８（１９９７）Ａｂｓｔ．１５２
６もしくは９５（サンディエゴ、４月１２〜１６日）、Ｃａｎｃ．Ｒｅｓ．、５
５（３）、６０３−６０９（１９９５）またはＡＦＭＣ Ｉｎｔ．Ｍｅｄ．Ｃｈ
ｅｍ．Ｓｙｍｐ．（１９９７）Ａｂｓｔ．ＰＢ−５５（ソウル、７月２７日〜８
月１日）に記述されている。
カンプトテシン誘導体、とりわけ、上に与えられた構造に類似の構造を有しかつ
Ｘ−ＣＯ−Ｏ−が基−Ｘ’Ｒ’［Ｘ’がＯもしくはＳでありかつＲ’が水素原子
またはアルキルもしくはアシル基である］で置き換えられている誘導体を記述す
る。他のカンプトテシン誘導体も、例えば、特許もしくは特許出願、第ＥＰ ５
６６９２号、第ＥＰ ８８６４２号、第ＥＰ ２９６６１２号、第ＥＰ ３２１
１２２号、第ＥＰ ３２５２４７号、第ＥＰ ５４００９９号、第ＥＰ ７３７
６８６号、第ＷＯ ９００３１６９号、第ＷＯ ９６３７４９６号、第ＷＯ ９
６３８１４６号、第ＷＯ ９６３８４４９号、第ＷＯ ９７００８７６号、第Ｕ
Ｓ ７１０４８９４号、第ＪＰ ５７ １１６０１５号、第ＪＰ ５７ １１６
０７４号、第ＪＰ ５９ ００５１８８号、第ＪＰ ６０ ０１９７９０号、第
ＪＰ ０１ ２４９７７７号、第ＪＰ ０１２４６２８７号、第ＪＰ ９１／１
２０７０号、あるいはＣａｎｃ．Ｒｅｓ．、３８（１９９７）Ａｂｓｔ．１５２
６もしくは９５（サンディエゴ、４月１２〜１６日）、Ｃａｎｃ．Ｒｅｓ．、５
５（３）、６０３−６０９（１９９５）またはＡＦＭＣ Ｉｎｔ．Ｍｅｄ．Ｃｈ
ｅｍ．Ｓｙｍｐ．（１９９７）Ａｂｓｔ．ＰＢ−５５（ソウル、７月２７日〜８
月１日）に記述されている。
【０００７】 カンプトテシン誘導体は、通常、注入により、より具体的には滅菌の溶液もし
くは乳剤の形態で静脈内に投与される。カンプトテシン誘導体はまた、固体もし
くは液体の組成物の形態で経口でも投与することが可能である。
くは乳剤の形態で静脈内に投与される。カンプトテシン誘導体はまた、固体もし
くは液体の組成物の形態で経口でも投与することが可能である。
【０００８】 カンプトテシン誘導体は、例えばシスプラチン、オキザリプラチン、トミュデ
ックス［Ｔｏｍｕｄｅｘ］（商標）、タキソテア［Ｔａｘｏｔｅｒｅ］（商標）
、５−フルオロウラシルおよびチミジル酸シンターゼ阻害剤のような他の抗癌剤
と組み合わせで投与することもまた可能である。
ックス［Ｔｏｍｕｄｅｘ］（商標）、タキソテア［Ｔａｘｏｔｅｒｅ］（商標）
、５−フルオロウラシルおよびチミジル酸シンターゼ阻害剤のような他の抗癌剤
と組み合わせで投与することもまた可能である。
【０００９】 不運なことに、カンプトテシン誘導体での治療に関連する臨床的副作用のなか
で、（第３もしくは４度の）下痢、コリン作動性症候群、悪心もしくは嘔吐の発
症が特に言及されている。とりわけ、患者の３８％で重症の下痢が観察され、こ
れは脱水および／もしくは関連する感染症の結果として患者の生命を危険にさら
す可能性がある。
で、（第３もしくは４度の）下痢、コリン作動性症候群、悪心もしくは嘔吐の発
症が特に言及されている。とりわけ、患者の３８％で重症の下痢が観察され、こ
れは脱水および／もしくは関連する感染症の結果として患者の生命を危険にさら
す可能性がある。
【００１０】 該有効成分の投与による腸の毒性と闘うため、およびそれを低下させるための
多くの戦略が実施されているが、しかし、これらは今までのところ不成功と判明
している。これの結果は、カンプトテシン誘導体は非常に経験を積んだ腫瘍学者
によってのみ、また、それらを耐えることが可能である、ある範疇の患者に対し
てのみ使用することが可能であることである。
多くの戦略が実施されているが、しかし、これらは今までのところ不成功と判明
している。これの結果は、カンプトテシン誘導体は非常に経験を積んだ腫瘍学者
によってのみ、また、それらを耐えることが可能である、ある範疇の患者に対し
てのみ使用することが可能であることである。
【００１１】 今や、カンプトテシン誘導体での治療により誘発される消化管の病変に対する
保護を、塩化ナトリウム溶液の投与により得ることができることが見出され、そ
して本発明の主題を形成するものはこれである。該保護は、有効成分への全身の
曝露もしくは抗腫瘍活性が低下されることを伴わずに、消化管の副作用の低下も
しくは特異的な排除さえもたらす。
保護を、塩化ナトリウム溶液の投与により得ることができることが見出され、そ
して本発明の主題を形成するものはこれである。該保護は、有効成分への全身の
曝露もしくは抗腫瘍活性が低下されることを伴わずに、消化管の副作用の低下も
しくは特異的な排除さえもたらす。
【００１２】 本発明は、カンプトテシン誘導体の投与により誘発される消化管の副作用を低
下もしくは排除するよう意図されている作用物質を製造するための塩化ナトリウ
ムの使用に関する。本発明によれば、カンプトテシン誘導体の投与により誘発さ
れる消化管の副作用を低下もしくは排除するよう意図されている作用物質は、水
性塩化ナトリウム溶液である。
下もしくは排除するよう意図されている作用物質を製造するための塩化ナトリウ
ムの使用に関する。本発明によれば、カンプトテシン誘導体の投与により誘発さ
れる消化管の副作用を低下もしくは排除するよう意図されている作用物質は、水
性塩化ナトリウム溶液である。
【００１３】 該保護は、カンプトテシン誘導体の投与と同時の、あるいは、カンプトテシン
誘導体の投与の数日前およびその後それと同時の塩化ナトリウム溶液の投与によ
り得られる。
誘導体の投与の数日前およびその後それと同時の塩化ナトリウム溶液の投与によ
り得られる。
【００１４】 この驚くべき効果は全く好都合な結果を有し、そして、とりわけ、過度に重症
の消化管の副作用に関連する治療の中断を回避することを可能にする。
の消化管の副作用に関連する治療の中断を回避することを可能にする。
【００１５】 本発明によれば、使用される塩化ナトリウム溶液は、１リットル当り４〜１３
ｇの濃度を有する水溶液である。それは経口で投与する。
ｇの濃度を有する水溶液である。それは経口で投与する。
【００１６】 好ましくは、塩化ナトリウム溶液は０．９ｇ／ｌの濃度で使用する。
【００１７】 塩化ナトリウム溶液は、塩化ナトリウムを水（例えば純水、滅菌水）に溶解す
ることによる慣習的方法より製造する。それは、とりわけ甘味料もしくは香料の
ような他の作用物質もまた含むことが可能である。
ることによる慣習的方法より製造する。それは、とりわけ甘味料もしくは香料の
ような他の作用物質もまた含むことが可能である。
【００１８】 塩化ナトリウム溶液は、投与あたり５ないし１０ｍｌ／ｋｇの比率で１日１回
もしくは２回、治療開始の５日前から治療を停止後１日まで、１〜５の連続する
日のカンプトテシン誘導体での治療の期間中、投与することが可能である。別の
投与方法に従えば、投与あたり５ないし１０ｍｌ／ｋｇの比率で、１日１回もし
くは２回、治療の期間の間、好ましくは、投与あたり１０ｍｌ／ｋｇの比率で１
日２回、１〜１４の連続する日のカンプトテシン誘導体での治療の期間中、塩化
ナトリウム溶液を投与する。好ましくは、塩化ナトリウム溶液はこの第二の投与
方法に従って使用する。
もしくは２回、治療開始の５日前から治療を停止後１日まで、１〜５の連続する
日のカンプトテシン誘導体での治療の期間中、投与することが可能である。別の
投与方法に従えば、投与あたり５ないし１０ｍｌ／ｋｇの比率で、１日１回もし
くは２回、治療の期間の間、好ましくは、投与あたり１０ｍｌ／ｋｇの比率で１
日２回、１〜１４の連続する日のカンプトテシン誘導体での治療の期間中、塩化
ナトリウム溶液を投与する。好ましくは、塩化ナトリウム溶液はこの第二の投与
方法に従って使用する。
【００１９】 カンプトテシン誘導体は注入、好ましくは静脈内注入により、もしくは経口で
投与する。
投与する。
【００２０】 カンプトテシン誘導体を静脈内投与する場合、これらの組成物は補助物質、と
りわけ湿潤剤、等張剤、乳化剤、分散助剤および安定剤もまた含有することが可
能である。イリノテカン（ＣＰＴ−１１）は、とりわけ、１７５と５００ｍｇ／
ｍ2との間の用量で、静脈内注入のための媒体中の溶液で投与する。
りわけ湿潤剤、等張剤、乳化剤、分散助剤および安定剤もまた含有することが可
能である。イリノテカン（ＣＰＴ−１１）は、とりわけ、１７５と５００ｍｇ／
ｍ2との間の用量で、静脈内注入のための媒体中の溶液で投与する。
【００２１】 カンプトテシン誘導体はまた、例えばゼラチンから作成された硬カプセルのよ
うな固体の組成物、もしくは半固形の親水性マトリックスの形態で経口投与する
ことも可能である。それらはまた、錠剤、丸剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、
散剤もしくは顆粒剤の形態でも投与することが可能である。好ましくは、経口組
成物は錠剤であることができる。全部のこれらの組成物において、とりわけ、糖
類、糖誘導体もしくは親水性の巨大分子、とりわけショ糖、乳糖、ブドウ糖、麦
芽糖、Ｄ−果糖、ソルビトール、コムギデンプン、トウモロコシデンプンもしく
はコメデンプンのようなデンプン類、セルロース、および例えばエチルセルロー
ス、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセル
ロース、メチルヒドロキシメチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロ
ースもしくはカルボキシメチルセルロースのようなその誘導体、または例えばア
ラビアゴム、トラガカントガム、グアールガム、アルギネート、カラゲネートも
しくはデキストリンのようなガム、またはタンパク質、ポリビニルピロリドン、
高分子量ＰＥＧのような合成生成物のような、あるいは無機生成物、例えばコロ
イド状シリカもしくはケイ酸塩のような１種もしくはそれ以上の不活性の希釈剤
もしくは補助物質と、有効成分を混合する。これらの組成物は、例えばステアリ
ン酸マグネシウムのような滑沢剤もしくは制御放出に向けられるコーティングの
ような他の物質を含むことが可能である。それらは、水、もしくは流動パラフィ
ンのような油のような不活性の希釈剤を含有する製薬学的に許容できる溶液、懸
濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキシル剤の形態で投与することもまた可能で
ある。これらの組成物は、とりわけ糖類もしくは多価アルコールのような湿潤、
甘味もしくは着香生成物のような希釈剤以外の物質もまた含むことが可能である
。
うな固体の組成物、もしくは半固形の親水性マトリックスの形態で経口投与する
ことも可能である。それらはまた、錠剤、丸剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、
散剤もしくは顆粒剤の形態でも投与することが可能である。好ましくは、経口組
成物は錠剤であることができる。全部のこれらの組成物において、とりわけ、糖
類、糖誘導体もしくは親水性の巨大分子、とりわけショ糖、乳糖、ブドウ糖、麦
芽糖、Ｄ−果糖、ソルビトール、コムギデンプン、トウモロコシデンプンもしく
はコメデンプンのようなデンプン類、セルロース、および例えばエチルセルロー
ス、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセル
ロース、メチルヒドロキシメチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロ
ースもしくはカルボキシメチルセルロースのようなその誘導体、または例えばア
ラビアゴム、トラガカントガム、グアールガム、アルギネート、カラゲネートも
しくはデキストリンのようなガム、またはタンパク質、ポリビニルピロリドン、
高分子量ＰＥＧのような合成生成物のような、あるいは無機生成物、例えばコロ
イド状シリカもしくはケイ酸塩のような１種もしくはそれ以上の不活性の希釈剤
もしくは補助物質と、有効成分を混合する。これらの組成物は、例えばステアリ
ン酸マグネシウムのような滑沢剤もしくは制御放出に向けられるコーティングの
ような他の物質を含むことが可能である。それらは、水、もしくは流動パラフィ
ンのような油のような不活性の希釈剤を含有する製薬学的に許容できる溶液、懸
濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキシル剤の形態で投与することもまた可能で
ある。これらの組成物は、とりわけ糖類もしくは多価アルコールのような湿潤、
甘味もしくは着香生成物のような希釈剤以外の物質もまた含むことが可能である
。
【００２２】 カンプトテシン誘導体、および塩化ナトリウムに基づく作用物質（これは、カ
ンプトテシン誘導体の投与により誘発される消化管の副作用を低下もしくは排除
することを意図している）の処方のための提示キット(presentation kit)もまた
本発明の態様内にあることが理解されている。
ンプトテシン誘導体の投与により誘発される消化管の副作用を低下もしくは排除
することを意図している）の処方のための提示キット(presentation kit)もまた
本発明の態様内にあることが理解されている。
【００２３】 いずれの形態の提示キットも適することができる（とりわけ、例として、対の
瓶(twin bottle)もしくは複数の瓶の形態での提示、カンプトテシン誘導体を含
有する１本の瓶および作用物質を含有する１本もしくはそれ以上のバイアルの形
態での提示、カンプトテシン誘導体を含有する１個の注入袋および作用物質を含
有する１本もしくはそれ以上の瓶もしくはバイアルの形態での提示、カンプトテ
シン誘導体を含んで成る１種の経口の提示および作用物質を含んで成る１本もし
くはそれ以上の瓶もしくはバイアルを巻き込む提示）。上の瓶もしくはバイアル
中で、塩化ナトリウムが希釈されるべき粉末の形態で、もしくは溶液、とりわけ
すぐに使用できる溶液の形態にあることができることが理解される。 実験的研究： 本発明は、下述される条件下で、マウスおよびイヌで実施された多様な研究で
立証された。 注入可能な溶液の製造： 塩酸イリノテカン三水和物に基づく注入のための溶液を、以下の成分の存在下
で２０ｍｇ／ｍｌの比率で製造する： ・塩酸イリノテカン三水和物 ２０ｍｇ ・Ｄ−ソルビトール ４５ｍｇ ・乳酸 ０.９ｍｇ ・塩化ナトリウム 適量、ｐＨ＝３.５ ・注入可能な製剤用の水 適量、１ｍｌ １／マウスでの実験的研究 １．１／研究Ｉ 静脈内に投与されたＣＰＴ−１１の腸毒性に対する経口で投与された塩化ナト
リウム溶液の保護効果の評価。
瓶(twin bottle)もしくは複数の瓶の形態での提示、カンプトテシン誘導体を含
有する１本の瓶および作用物質を含有する１本もしくはそれ以上のバイアルの形
態での提示、カンプトテシン誘導体を含有する１個の注入袋および作用物質を含
有する１本もしくはそれ以上の瓶もしくはバイアルの形態での提示、カンプトテ
シン誘導体を含んで成る１種の経口の提示および作用物質を含んで成る１本もし
くはそれ以上の瓶もしくはバイアルを巻き込む提示）。上の瓶もしくはバイアル
中で、塩化ナトリウムが希釈されるべき粉末の形態で、もしくは溶液、とりわけ
すぐに使用できる溶液の形態にあることができることが理解される。 実験的研究： 本発明は、下述される条件下で、マウスおよびイヌで実施された多様な研究で
立証された。 注入可能な溶液の製造： 塩酸イリノテカン三水和物に基づく注入のための溶液を、以下の成分の存在下
で２０ｍｇ／ｍｌの比率で製造する： ・塩酸イリノテカン三水和物 ２０ｍｇ ・Ｄ−ソルビトール ４５ｍｇ ・乳酸 ０.９ｍｇ ・塩化ナトリウム 適量、ｐＨ＝３.５ ・注入可能な製剤用の水 適量、１ｍｌ １／マウスでの実験的研究 １．１／研究Ｉ 静脈内に投与されたＣＰＴ−１１の腸毒性に対する経口で投与された塩化ナト
リウム溶液の保護効果の評価。
【００２４】 １０匹の２群に分割されたＣＤ１雄性マウス（５ないし６週齢）は、２群のそ
れぞれで、９ｇ／ｌの塩化ナトリウム中のＣＰＴ−１１の水溶液の静脈内注入（
０．５ｍｌ／分の速度で２０ｍｌ／ｋｇ）を、４０ｍｇ／ｋｇ（およそ１２０ｍ
ｇ／ｍ2体表面積）の用量で、第６日から第１０日までの５連続日の間、受ける
。この治療期間の後に治療を伴わない３日の期間が続く（第１３日まで）。一方
の群のマウスはまた、経口で、９ｇ／ｌの水性塩化ナトリウム溶液を、２０ｍｌ
／ｋｇ／日（すなわち投与あたり１０ｍｌ／ｋｇ、およそ１０時間おいて１日２
回）の体積で、１０連続日（第１ないし１０日）の間、受ける（ＣＰＴ−１１／
ＮａＣｌ群）。第二の群の動物は経口で９ｇ／ｌの塩化ナトリウムを受けていな
い（ＣＰＴ−１１群）。
れぞれで、９ｇ／ｌの塩化ナトリウム中のＣＰＴ−１１の水溶液の静脈内注入（
０．５ｍｌ／分の速度で２０ｍｌ／ｋｇ）を、４０ｍｇ／ｋｇ（およそ１２０ｍ
ｇ／ｍ2体表面積）の用量で、第６日から第１０日までの５連続日の間、受ける
。この治療期間の後に治療を伴わない３日の期間が続く（第１３日まで）。一方
の群のマウスはまた、経口で、９ｇ／ｌの水性塩化ナトリウム溶液を、２０ｍｌ
／ｋｇ／日（すなわち投与あたり１０ｍｌ／ｋｇ、およそ１０時間おいて１日２
回）の体積で、１０連続日（第１ないし１０日）の間、受ける（ＣＰＴ−１１／
ＮａＣｌ群）。第二の群の動物は経口で９ｇ／ｌの塩化ナトリウムを受けていな
い（ＣＰＴ−１１群）。
【００２５】 死亡および臨床症状を毎日観察する。第１、６、１１および１３日に体重を記
録する。第１３日にマウスを殺しかつ剖検する。全部のマウスから完全な消化管
を取り出す。観察期間の終了まで生存したマウスの消化管を、顕微鏡下での検査
にかける。
録する。第１３日にマウスを殺しかつ剖検する。全部のマウスから完全な消化管
を取り出す。観察期間の終了まで生存したマウスの消化管を、顕微鏡下での検査
にかける。
【００２６】 第６および７日に観察されたＣＰＴ−１１の投与に結びつけられる死亡は、Ｃ
ＰＴ−１１群の１５匹中７匹のマウスおよびＣＰＴ−１１／ＮａＣｌ群の１０匹
中２匹のみのマウスで観察される。ＣＰＴ−１１の投与に結びつけられる運動活
動の低下、振戦、痙攣および／もしくは呼吸困難は、ＣＰＴ−１１の投与後にと
きに観察される。ＣＰＴ−１１での治療の間中、体重の減少がＣＰＴ−１１およ
びＣＰＴ−１１／ＮａＣｌ群で観察される。体重の減少はＣＰＴ−１１／ＮａＣ
ｌ群でよりもＣＰＴ−１１群でより大きく、また、ＣＰＴ−１１群では治療の終
了後に持続する。
ＰＴ−１１群の１５匹中７匹のマウスおよびＣＰＴ−１１／ＮａＣｌ群の１０匹
中２匹のみのマウスで観察される。ＣＰＴ−１１の投与に結びつけられる運動活
動の低下、振戦、痙攣および／もしくは呼吸困難は、ＣＰＴ−１１の投与後にと
きに観察される。ＣＰＴ−１１での治療の間中、体重の減少がＣＰＴ−１１およ
びＣＰＴ−１１／ＮａＣｌ群で観察される。体重の減少はＣＰＴ−１１／ＮａＣ
ｌ群でよりもＣＰＴ−１１群でより大きく、また、ＣＰＴ−１１群では治療の終
了後に持続する。
【００２７】 腸中で観察される微視的病変の性質は抗癌剤で期待されるものに対応する。病
変は、２群で主として小腸においてである。全体で中程度ないし顕著であるこれ
らの病変は、小窩の喪失および絨毛の短縮を特徴とする。腸の病変はＣＰＴ−１
１／ＮａＣｌ群で重症度がより低く、とりわけ、この小窩の最小限の喪失はとき
に観察されるのみである。
変は、２群で主として小腸においてである。全体で中程度ないし顕著であるこれ
らの病変は、小窩の喪失および絨毛の短縮を特徴とする。腸の病変はＣＰＴ−１
１／ＮａＣｌ群で重症度がより低く、とりわけ、この小窩の最小限の喪失はとき
に観察されるのみである。
【００２８】 結論として、５日間のＣＰＴ−１１の静脈内投与の前５日およびその間の１日
２回の投与あたり１０ｍｌ／ｋｇ（２０ｍｌ／ｋｇ／日）の等張の塩化ナトリウ
ム溶液（９ｇ／ｌ）の経口投与は、ＣＰＴ−１１により誘発される腸の組織病理
学的病変の発生を予防する。 １．２／研究ＩＩ ＣＰＴ−１１の腸毒性に対する塩化ナトリウム溶液の経口投与の多様なプロト
コルの保護効果の評価。
２回の投与あたり１０ｍｌ／ｋｇ（２０ｍｌ／ｋｇ／日）の等張の塩化ナトリウ
ム溶液（９ｇ／ｌ）の経口投与は、ＣＰＴ−１１により誘発される腸の組織病理
学的病変の発生を予防する。 １．２／研究ＩＩ ＣＰＴ−１１の腸毒性に対する塩化ナトリウム溶液の経口投与の多様なプロト
コルの保護効果の評価。
【００２９】 ＣＤ１雄性マウス（５もしくは６週齢）を動物１０匹の５群に分割し、そして
、９ｇ／ｌの塩化ナトリウム中のＣＰＴ−１１の水溶液の静脈内注入（０．５ｍ
ｌ／分の速度で２０ｍｌ／ｋｇ）を、４０ｍｇ／ｋｇ（およそ１２０ｍｇ／ｍ2
体表面積）の用量で、第６日から第１０日までの５連続日の間、受ける。第１群
では第１日から第１０日まで投与あたり１０ｍｌ／ｋｇの比率で１日２回（およ
そ１０時間おいて）、第２群では第１日から第１０日まで投与あたり５ｍｌ／ｋ
ｇの比率で１日２回、第３群では第１日から第１０日まで投与あたり２０ｍｌ／
ｋｇの比率で１日１回、そして第４群では第６日から第１０日まで投与あたり１
０ｍｌ／ｋｇの比率で１日２回、９ｇ／ｌの塩化ナトリウム溶液を投与する。第
５群の動物は９ｇ／ｌの塩化ナトリウム溶液を受けていない。
、９ｇ／ｌの塩化ナトリウム中のＣＰＴ−１１の水溶液の静脈内注入（０．５ｍ
ｌ／分の速度で２０ｍｌ／ｋｇ）を、４０ｍｇ／ｋｇ（およそ１２０ｍｇ／ｍ2
体表面積）の用量で、第６日から第１０日までの５連続日の間、受ける。第１群
では第１日から第１０日まで投与あたり１０ｍｌ／ｋｇの比率で１日２回（およ
そ１０時間おいて）、第２群では第１日から第１０日まで投与あたり５ｍｌ／ｋ
ｇの比率で１日２回、第３群では第１日から第１０日まで投与あたり２０ｍｌ／
ｋｇの比率で１日１回、そして第４群では第６日から第１０日まで投与あたり１
０ｍｌ／ｋｇの比率で１日２回、９ｇ／ｌの塩化ナトリウム溶液を投与する。第
５群の動物は９ｇ／ｌの塩化ナトリウム溶液を受けていない。
【００３０】 死亡および臨床症状を毎日観察する。第３、６、１０および１３日に体重を測
定する。第１３日にマウスを殺しかつ剖検する。全部のマウスから完全な消化管
を取り出す。観察期間の終了まで生存したマウスの消化管を、顕微鏡下での検査
にかける。
定する。第１３日にマウスを殺しかつ剖検する。全部のマウスから完全な消化管
を取り出す。観察期間の終了まで生存したマウスの消化管を、顕微鏡下での検査
にかける。
【００３１】 全部の群で観察された臨床症状は、上の研究（研究Ｉ）で記録されたものと類
似である。全部の群で体重の減少が観察される。
似である。全部の群で体重の減少が観察される。
【００３２】 腸中で観察された微視的病変は抗癌剤で期待されるものに対応する。病変は全
部の群で主として小腸においてである。腸の病変は、ＣＰＴ−１１単独で治療し
た群でよりも、経口で９ｇ／ｌの塩化ナトリウム溶液を受けた群で重症度がより
小さい。他方、腸の病変の頻度および重症度は、異なる投与プロトコルを使用し
て経口で９ｇ／ｌの塩化ナトリウム溶液を受けた第１ないし４群で同一である。
部の群で主として小腸においてである。腸の病変は、ＣＰＴ−１１単独で治療し
た群でよりも、経口で９ｇ／ｌの塩化ナトリウム溶液を受けた群で重症度がより
小さい。他方、腸の病変の頻度および重症度は、異なる投与プロトコルを使用し
て経口で９ｇ／ｌの塩化ナトリウム溶液を受けた第１ないし４群で同一である。
【００３３】 結論として、５日間のＣＰＴ−１１の静脈内投与の前およびその間、もしくは
その間のみの、多様な投与体積（投与あたり５ないし２０ｍｌ／ｋｇ）での１日
１回もしくは２回の等張の塩化ナトリウム溶液（９ｇ／ｌ）の経口投与は、ＣＰ
Ｔ−１１により誘発される腸の組織病理学的病変の発生を共通点のある様式で予
防する。 １．３／研究ＩＩＩ ＣＰＴ−１１の腸および全身の毒性、ならびにＣＰＴ−１１およびその主要代
謝物ＳＮ−３８の毒物動態(toxicokinetics)に対する経口で投与された等張の塩
化ナトリウム溶液の効果の評価。
その間のみの、多様な投与体積（投与あたり５ないし２０ｍｌ／ｋｇ）での１日
１回もしくは２回の等張の塩化ナトリウム溶液（９ｇ／ｌ）の経口投与は、ＣＰ
Ｔ−１１により誘発される腸の組織病理学的病変の発生を共通点のある様式で予
防する。 １．３／研究ＩＩＩ ＣＰＴ−１１の腸および全身の毒性、ならびにＣＰＴ−１１およびその主要代
謝物ＳＮ−３８の毒物動態(toxicokinetics)に対する経口で投与された等張の塩
化ナトリウム溶液の効果の評価。
【００３４】 ＣＤ１雄性マウス（５ないし６週齢）を１０匹の３群に分割する。２群の動物
は、９ｇ／ｌの塩化ナトリウム中のＣＰＴ−１１の水溶液の静脈内注入（０．５
ｍｌ／分の速度で２０ｍｌ／ｋｇ）を、４０ｍｇ／ｋｇ（およそ１２０ｍｇ／ｍ2 体表面積）の用量で、第１日から第５日までの５連続日の間、受ける。この治
療期間に、治療を伴わない３日の期間が続く（第８日まで）。これら２群の一方
において、マウスはまた、経口で、９ｇ／ｌの水性塩化ナトリウム溶液を、２０
ｍｌ／ｋｇ／日（すなわち投与あたり１０ｍｌ／ｋｇ、およそ１０時間おいて１
日２回）の体積で、５連続日（第１ないし５日）の間、受ける（ＣＰＴ−１１／
ＮａＣｌ群）。第二の群の動物は経口での９ｇ／ｌの塩化ナトリウムを受けてい
ない（ＣＰＴ−１１群）。ＣＰＴ−１１を受けなかった第三の群では、マウスは
、経口で、９ｇ／ｌの水性塩化ナトリウム溶液を、２０ｍｌ／ｋｇ／日（すなわ
ち投与あたり１０ｍｌ／ｋｇ、およそ１０時間おいて１日２回）の体積で、５連
続日（第１ないし５日）の間、受ける（対照群）。ＣＰＴ−１１およびＣＰＴ−
１１／ＮａＣｌ群の追加の３６匹の動物を使用して、ＣＰＴ−１１およびその主
要代謝物ＳＮ−３８の血漿濃度を測定する。
は、９ｇ／ｌの塩化ナトリウム中のＣＰＴ−１１の水溶液の静脈内注入（０．５
ｍｌ／分の速度で２０ｍｌ／ｋｇ）を、４０ｍｇ／ｋｇ（およそ１２０ｍｇ／ｍ2 体表面積）の用量で、第１日から第５日までの５連続日の間、受ける。この治
療期間に、治療を伴わない３日の期間が続く（第８日まで）。これら２群の一方
において、マウスはまた、経口で、９ｇ／ｌの水性塩化ナトリウム溶液を、２０
ｍｌ／ｋｇ／日（すなわち投与あたり１０ｍｌ／ｋｇ、およそ１０時間おいて１
日２回）の体積で、５連続日（第１ないし５日）の間、受ける（ＣＰＴ−１１／
ＮａＣｌ群）。第二の群の動物は経口での９ｇ／ｌの塩化ナトリウムを受けてい
ない（ＣＰＴ−１１群）。ＣＰＴ−１１を受けなかった第三の群では、マウスは
、経口で、９ｇ／ｌの水性塩化ナトリウム溶液を、２０ｍｌ／ｋｇ／日（すなわ
ち投与あたり１０ｍｌ／ｋｇ、およそ１０時間おいて１日２回）の体積で、５連
続日（第１ないし５日）の間、受ける（対照群）。ＣＰＴ−１１およびＣＰＴ−
１１／ＮａＣｌ群の追加の３６匹の動物を使用して、ＣＰＴ−１１およびその主
要代謝物ＳＮ−３８の血漿濃度を測定する。
【００３５】 死亡および臨床症状を毎日観察する。第１、３、６および８日に体重を測定す
る。毒物動態分析のための血漿サンプルを第１および５日に採取する。マウスを
第８日に殺しかつ剖検する。胸腺、脾および精巣の相対および絶対重量を測定し
、そして、完全な消化管、胸骨骨髄、胸腺、脾、精巣および副睾丸を全部のマウ
スから取り出し、そして顕微鏡下での検査にかける。
る。毒物動態分析のための血漿サンプルを第１および５日に採取する。マウスを
第８日に殺しかつ剖検する。胸腺、脾および精巣の相対および絶対重量を測定し
、そして、完全な消化管、胸骨骨髄、胸腺、脾、精巣および副睾丸を全部のマウ
スから取り出し、そして顕微鏡下での検査にかける。
【００３６】 ＣＰＴ−１１およびその主要代謝物ＳＮ−３８について測定された最大血漿濃
度（Ｃmax）および曲線下面積（ＡＵＣ）は、第１および５日でのＣＰＴ−１１
およびＣＰＴ−１１／ＮａＣｌ群の動物について同一である。
度（Ｃmax）および曲線下面積（ＡＵＣ）は、第１および５日でのＣＰＴ−１１
およびＣＰＴ−１１／ＮａＣｌ群の動物について同一である。
【００３７】 第８日に観察された、ＣＰＴ−１１の投与に関連する死亡は、ＣＰＴ−１１／
ＮａＣｌ群で動物１０匹中１匹で観察される。ＣＰＴ−１１の投与に関連する運
動活動の低下および呼吸困難は、ＣＰＴ−１１およびＣＰＴ−１１／ＮａＣｌ群
でＣＰＴ−１１の投与後にときに観察され、ＣＰＴ−１１／ＮａＣｌ群で重症度
がより高い。ＣＰＴ−１１での治療の間中、ＣＰＴ−１１およびＣＰＴ−１１／
ＮａＣｌ群で同一の体重減少が観察され、そして治療の終了後継続する。
ＮａＣｌ群で動物１０匹中１匹で観察される。ＣＰＴ−１１の投与に関連する運
動活動の低下および呼吸困難は、ＣＰＴ−１１およびＣＰＴ−１１／ＮａＣｌ群
でＣＰＴ−１１の投与後にときに観察され、ＣＰＴ−１１／ＮａＣｌ群で重症度
がより高い。ＣＰＴ−１１での治療の間中、ＣＰＴ−１１およびＣＰＴ−１１／
ＮａＣｌ群で同一の体重減少が観察され、そして治療の終了後継続する。
【００３８】 胸腺および腸で観察される微視的病変は抗癌剤で期待されるものに対応する。
ＣＰＴ−１１およびＣＰＴ−１１／ＮａＣｌ群の動物の胸腺で観察される微視的
病変は類似であり、そして、この器官の重量および大きさの減少を伴うリンパ節
状組織の枯渇を特徴とする。腸の微視的病変は、ＣＰＴ−１１およびＣＰＴ−１
１／ＮａＣｌ群で主として小腸においてであり、そして、小窩の喪失および絨毛
の萎縮を主に特徴とする。腸の病変は、ＣＰＴ−１１群でよりもＣＰＴ−１１／
ＮａＣｌ群で重症度がより小さい。
ＣＰＴ−１１およびＣＰＴ−１１／ＮａＣｌ群の動物の胸腺で観察される微視的
病変は類似であり、そして、この器官の重量および大きさの減少を伴うリンパ節
状組織の枯渇を特徴とする。腸の微視的病変は、ＣＰＴ−１１およびＣＰＴ−１
１／ＮａＣｌ群で主として小腸においてであり、そして、小窩の喪失および絨毛
の萎縮を主に特徴とする。腸の病変は、ＣＰＴ−１１群でよりもＣＰＴ−１１／
ＮａＣｌ群で重症度がより小さい。
【００３９】 結論として、５日間のＣＰＴ−１１の静脈内投与の間の投与あたり１０ｍｌ／
ｋｇの１日２回（２０ｍｌ／ｋｇ／日）の等張の９ｇ／ｌの塩化ナトリウム溶液
の経口投与は、ＣＰＴ−１１およびＳＮ−３８に対する全身の曝露を変化させず
、ＣＰＴ−１１の胸腺毒性を変えないが、しかし、ＣＰＴ−１１により誘発され
る腸の病変の重症度を選択的に低下させる。 １．４／研究ＩＶ 静脈内に投与されたＣＰＴ−１１の抗腫瘍活性に対する塩化ナトリウム溶液の
経口投与の効果の評価。
ｋｇの１日２回（２０ｍｌ／ｋｇ／日）の等張の９ｇ／ｌの塩化ナトリウム溶液
の経口投与は、ＣＰＴ−１１およびＳＮ−３８に対する全身の曝露を変化させず
、ＣＰＴ−１１の胸腺毒性を変えないが、しかし、ＣＰＴ−１１により誘発され
る腸の病変の重症度を選択的に低下させる。 １．４／研究ＩＶ 静脈内に投与されたＣＰＴ−１１の抗腫瘍活性に対する塩化ナトリウム溶液の
経口投与の効果の評価。
【００４０】 第１日に皮下に移植された乳房腺癌ＭＡ１６／Ｃを担持するＣ３Ｈ／ＨｅＮ雌
性マウスを２群に分割し、そして、２群のそれぞれで、５％ブドウ糖中のＣＰＴ
−１１の水溶液の静脈内注入（２０ｍｌ／ｋｇ）を、１４．６、２３．６、３８
．０もしくは６１．３ｍｇ／ｋｇの用量で、第６日から第１０日まで５連続日の
間、受ける。一方の群において、マウスはまた、経口で、９ｇ／ｌの水性塩化ナ
トリウム溶液を、２０ｍｌ／ｋｇ／日（すなわち投与あたり１０ｍｌ／ｋｇ、お
よそ１０時間おいて１日２回）の体積で、１０連続日（第１ないし１０日）の間
、受けた（群ＣＰＴ−１１／ＮａＣｌ）。第二の群の動物は９ｇ／ｌの塩化ナト
リウムを経口で受けていない（ＣＰＴ−１１群）。
性マウスを２群に分割し、そして、２群のそれぞれで、５％ブドウ糖中のＣＰＴ
−１１の水溶液の静脈内注入（２０ｍｌ／ｋｇ）を、１４．６、２３．６、３８
．０もしくは６１．３ｍｇ／ｋｇの用量で、第６日から第１０日まで５連続日の
間、受ける。一方の群において、マウスはまた、経口で、９ｇ／ｌの水性塩化ナ
トリウム溶液を、２０ｍｌ／ｋｇ／日（すなわち投与あたり１０ｍｌ／ｋｇ、お
よそ１０時間おいて１日２回）の体積で、１０連続日（第１ないし１０日）の間
、受けた（群ＣＰＴ−１１／ＮａＣｌ）。第二の群の動物は９ｇ／ｌの塩化ナト
リウムを経口で受けていない（ＣＰＴ−１１群）。
【００４１】 最大非毒性用量でＣＰＴ−１１の抗腫瘍活性を評価する。２０％以上の体重の
減少、もしくはＣＰＴ−１１の投与に関連する２０％以上の死亡率を生じさせる
用量を、毒性が大きすぎる(too toxic)とみなす。評価されたパラメータは、パ
ーセンテージとして表現される腫瘍成長の阻害（Ｔ／Ｇ）、腫脹成長の遅延（Ｔ
−Ｇ）および殺された腫瘍細胞の数（腫瘍細胞死亡の対数＝Ｔ−Ｇ／３．３２×
腫瘍倍加時間）を包含する。０．７という腫瘍細胞死亡の対数値は最小限の活性
に対応する一方、２．８より大きい値は高レベルの活性に対応する。
減少、もしくはＣＰＴ−１１の投与に関連する２０％以上の死亡率を生じさせる
用量を、毒性が大きすぎる(too toxic)とみなす。評価されたパラメータは、パ
ーセンテージとして表現される腫瘍成長の阻害（Ｔ／Ｇ）、腫脹成長の遅延（Ｔ
−Ｇ）および殺された腫瘍細胞の数（腫瘍細胞死亡の対数＝Ｔ−Ｇ／３．３２×
腫瘍倍加時間）を包含する。０．７という腫瘍細胞死亡の対数値は最小限の活性
に対応する一方、２．８より大きい値は高レベルの活性に対応する。
【００４２】 ＣＰＴ−１１群の動物について、ＣＰＴ−１１の最大非毒性用量は２３．６ｍ
ｇ／ｋｇ／日（すなわち１１８ｍｇ／ｋｇの合計累積用量）であり、最大の体重
減少は第１１日に１０％であり、そして細胞死亡の対数値は１．７である。ＣＰ
Ｔ−１１／ＮａＣｌ群の動物について、ＣＰＴ−１１の最大非毒性用量は３８．
０ｍｇ／ｋｇ／日（すなわち１９０ｍｇ／ｋｇの合計累積用量）であり、最大の
体重減少は第１２日に１４．１％であり、そして細胞死亡の対数値は２．３であ
る。
ｇ／ｋｇ／日（すなわち１１８ｍｇ／ｋｇの合計累積用量）であり、最大の体重
減少は第１１日に１０％であり、そして細胞死亡の対数値は１．７である。ＣＰ
Ｔ−１１／ＮａＣｌ群の動物について、ＣＰＴ−１１の最大非毒性用量は３８．
０ｍｇ／ｋｇ／日（すなわち１９０ｍｇ／ｋｇの合計累積用量）であり、最大の
体重減少は第１２日に１４．１％であり、そして細胞死亡の対数値は２．３であ
る。
【００４３】 結論として、５日間のＣＰＴ−１１の静脈内投与前５日間およびその間の投与
あたり１０ｍｌ／ｋｇで１日２回（２０ｍｌ／ｋｇ／日）での等張の塩化ナトリ
ウム溶液（９ｇ／ｌ）の経口投与は、ＣＰＴ−１１の抗腫瘍活性を低下させない
。 ２／イヌでの実験的研究 静脈内経路によるＣＰＴ−１１の腸毒性に対する経口で投与された塩化ナトリ
ウム溶液の保護効果の評価。
あたり１０ｍｌ／ｋｇで１日２回（２０ｍｌ／ｋｇ／日）での等張の塩化ナトリ
ウム溶液（９ｇ／ｌ）の経口投与は、ＣＰＴ−１１の抗腫瘍活性を低下させない
。 ２／イヌでの実験的研究 静脈内経路によるＣＰＴ−１１の腸毒性に対する経口で投与された塩化ナトリ
ウム溶液の保護効果の評価。
【００４４】 ６匹の雌性ビーグル犬（１０ないし１２月齢）を３匹の２群に分割し、そして
、２群のそれぞれで、９ｇ／ｌの塩化ナトリウム中のＣＰＴ−１１の水溶液の単
回静脈内注入（２ｍｌ／分の速度で５ｍｌ／ｋｇ）を、２０ｍｇ／ｋｇ（およそ
４００ｍｇ／ｍ2体表面積）の用量で第６日に受ける。一方の群において、動物
はまた、経口で、９ｇ／ｌの水性塩化ナトリウム溶液を、２０ｍｌ／ｋｇ／日（
すなわち投与あたり１０ｍｌ／ｋｇ、およそ８時間おいて１日２回）の体積で、
ＣＰＴ−１１の投与５日前から１日後まで７連続日（第１ないし７日）の間、受
ける（ＣＰＴ−１１／ＮａＣｌ群）。第二の群の動物は経口で９ｇ／ｌの塩化ナ
トリウムを受領しない（ＣＰＴ−１１群）。動物は、９ｇ／ｌの塩化ナトリウム
の最終投与後２日間（第９日まで）は投与せずに飼育する。
、２群のそれぞれで、９ｇ／ｌの塩化ナトリウム中のＣＰＴ−１１の水溶液の単
回静脈内注入（２ｍｌ／分の速度で５ｍｌ／ｋｇ）を、２０ｍｇ／ｋｇ（およそ
４００ｍｇ／ｍ2体表面積）の用量で第６日に受ける。一方の群において、動物
はまた、経口で、９ｇ／ｌの水性塩化ナトリウム溶液を、２０ｍｌ／ｋｇ／日（
すなわち投与あたり１０ｍｌ／ｋｇ、およそ８時間おいて１日２回）の体積で、
ＣＰＴ−１１の投与５日前から１日後まで７連続日（第１ないし７日）の間、受
ける（ＣＰＴ−１１／ＮａＣｌ群）。第二の群の動物は経口で９ｇ／ｌの塩化ナ
トリウムを受領しない（ＣＰＴ−１１群）。動物は、９ｇ／ｌの塩化ナトリウム
の最終投与後２日間（第９日まで）は投与せずに飼育する。
【００４５】 死亡および臨床症状を毎日観察する。試験前期間の間ならびに第５および９日
に体重を記録する。第９日に動物を殺しかつ剖検する。消化管から採取される代
表的組織サンプルを全部の動物から取り出し、そして顕微鏡下での検査にかける
。
に体重を記録する。第９日に動物を殺しかつ剖検する。消化管から採取される代
表的組織サンプルを全部の動物から取り出し、そして顕微鏡下での検査にかける
。
【００４６】 治療の期間の間のＣＰＴ−１１の投与に関連する影響は、流涎、不穏状態、嘔
吐（ＣＰＴ−１１の投与の間もしくはその直後）、下痢およびわずかな体重減少
を含む。大腸の観察結果は粘膜の発赤を示し、これはＣＰＴ−１１／ＮａＣｌ群
でよりもＣＰＴ−１１群でより一般的である。観察された病変は増殖区画の原発
性の変化(modification)から生じ、そして粘膜の変性より成り、かつ、ＣＰＴ−
１１群で中程度ないし顕著であり、また、ＣＰＴ−１１／ＮａＣｌ群で最小限な
いし軽度である。
吐（ＣＰＴ−１１の投与の間もしくはその直後）、下痢およびわずかな体重減少
を含む。大腸の観察結果は粘膜の発赤を示し、これはＣＰＴ−１１／ＮａＣｌ群
でよりもＣＰＴ−１１群でより一般的である。観察された病変は増殖区画の原発
性の変化(modification)から生じ、そして粘膜の変性より成り、かつ、ＣＰＴ−
１１群で中程度ないし顕著であり、また、ＣＰＴ−１１／ＮａＣｌ群で最小限な
いし軽度である。
【００４７】 結論として、２０ｍｇ／ｋｇの用量での雌性イヌへのＣＰＴ−１１の単回用量
の静脈内投与は、該生成物の抗有糸分裂活性と矛盾のない消化管毒性を生成する
。ＣＰＴ−１１の投与５日前から１日［欠落］までの１日２回の投与あたり１０
ｍｌ／ｋｇ（２０ｍｌ／ｋｇ／日）の等張の塩化ナトリウム溶液（９ｇ／ｌ）の
経口投与は、ＣＰＴ−１１により誘発される組織病理学的病変の発生を予防する
。
の静脈内投与は、該生成物の抗有糸分裂活性と矛盾のない消化管毒性を生成する
。ＣＰＴ−１１の投与５日前から１日［欠落］までの１日２回の投与あたり１０
ｍｌ／ｋｇ（２０ｍｌ／ｋｇ／日）の等張の塩化ナトリウム溶液（９ｇ／ｌ）の
経口投与は、ＣＰＴ−１１により誘発される組織病理学的病変の発生を予防する
。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年８月１１日（２０００．８．１１）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＤ，ＧＥ， ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，Ｋ Ｒ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，Ｙ Ｕ，ＺＡ Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 CB09 HA02 MA02 MA04 MA17 MA52 MA66 NA06 ZB26
Claims (11)
- 【請求項１】 消化管の癌の抗癌治療に向けられかつ低下された消化管の副
作用をもたらす医薬生成物の投与の間、もしくはその前および間に塩化ナトリウ
ム溶液を投与することを特徴とする、該医薬生成物を調製するためのカンプトテ
シン誘導体の使用。 - 【請求項２】 カンプトテシン誘導体の投与により誘発される消化管の副作
用を低下もしくは排除するよう意図されている作用物質を製造するための塩化ナ
トリウムの使用。 - 【請求項３】 カンプトテシン誘導体の投与により誘発される消化管の副作
用を低下もしくは排除するよう意図されている作用物質が塩化ナトリウム水溶液
であることを特徴とする、請求項２に記載の使用。 - 【請求項４】 塩化ナトリウム溶液が１リットル当り４〜１３ｇの濃度を有
することを特徴とする、請求項１および３のいずれかに記載の使用。 - 【請求項５】 塩化ナトリウム溶液が９ｇ／ｌの濃度を有することを特徴と
する、請求項４に記載の使用。 - 【請求項６】 塩化ナトリウム溶液を、投与あたり５ないし１０ｍｌ／ｋｇ
の比率で投与することを特徴とする、請求項１および３のいずれかに記載の使用
。 - 【請求項７】 カンプトテシン誘導体の投与の間、もしくはその前および間
に塩化ナトリウム溶液を投与することを特徴とする、請求項１もしくは３ないし
６の一つに記載の使用。 - 【請求項８】 塩化ナトリウム溶液を経口で投与することを特徴とする、請
求項１もしくは３ないし７の一つに記載の使用。 - 【請求項９】 カンプトテシン誘導体を注入によりもしくは経口で投与する
ことを特徴とする、請求項１に記載の使用。 - 【請求項１０】 カンプトテシン誘導体、および、カンプトテシン誘導体の
投与により誘発される消化管の副作用を低下もしくは排除するよう意図されてい
る塩化ナトリウムに基づく作用物質の処方のための提示キット。 - 【請求項１１】 カンプトテシン誘導体の投与により誘発される消化管の副
作用を低下もしくは排除するよう意図されている塩化ナトリウムに基づく作用物
質が水性塩化ナトリウム溶液であることを特徴とする、請求項１０に記載の提示
キット。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9810043A FR2782009B1 (fr) | 1998-08-05 | 1998-08-05 | Utilisation de derives de la comptothecine, avec une toxicite gastro-intestinale reduite |
| US9631898P | 1998-08-12 | 1998-08-12 | |
| US60/096,318 | 1998-08-12 | ||
| US98/10043 | 1998-08-12 | ||
| PCT/FR1999/001916 WO2000007605A1 (fr) | 1998-08-05 | 1999-08-03 | Utilisation de derives de la camptothecine, avec une toxicite gastro-intestinale reduite |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002522392A true JP2002522392A (ja) | 2002-07-23 |
Family
ID=26234482
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000563290A Pending JP2002522392A (ja) | 1998-08-05 | 1999-08-03 | 低下された消化管毒性を有するカンプトテシン誘導体の使用 |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6476043B1 (ja) |
| EP (1) | EP1102594B1 (ja) |
| JP (1) | JP2002522392A (ja) |
| KR (1) | KR20010072228A (ja) |
| AT (1) | ATE217531T1 (ja) |
| AU (1) | AU771195B2 (ja) |
| BG (1) | BG64641B1 (ja) |
| CA (1) | CA2340020A1 (ja) |
| CZ (1) | CZ295775B6 (ja) |
| DE (1) | DE69901506T2 (ja) |
| DK (1) | DK1102594T3 (ja) |
| EA (1) | EA002917B1 (ja) |
| EE (1) | EE04264B1 (ja) |
| ES (1) | ES2176009T3 (ja) |
| GE (1) | GEP20043254B (ja) |
| HU (1) | HUP0103314A3 (ja) |
| ID (1) | ID27253A (ja) |
| IL (1) | IL141232A0 (ja) |
| NO (1) | NO20010454L (ja) |
| NZ (1) | NZ509859A (ja) |
| PT (1) | PT1102594E (ja) |
| SK (1) | SK1732001A3 (ja) |
| TR (1) | TR200100331T2 (ja) |
| WO (1) | WO2000007605A1 (ja) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE60045114D1 (de) | 1999-05-17 | 2010-11-25 | Cancer Res Ventures Ltd | Zubereitungen zur Erhöhung der Bioverfügbarkeit von oral verabreichten pharmazeutischen Verbindungen |
| CA2295429A1 (en) * | 2000-01-06 | 2001-07-06 | Michael Michael | Treatment or prevention of diarrhea |
| WO2005077370A1 (ja) | 2004-02-13 | 2005-08-25 | Kabushiki Kaisha Yakult Honsha | カンプトテシン類含有水溶液製剤 |
| US20050197355A1 (en) * | 2004-03-02 | 2005-09-08 | Henegar Kevin E. | Compounds useful in preparing camptothecin derivatives |
| AU2005244768B2 (en) | 2004-04-27 | 2011-06-09 | Wellstat Biologics Corporation | Cancer treatment using viruses and camptothecins |
| JP2006151950A (ja) * | 2004-11-05 | 2006-06-15 | Oto Corporation:Kk | 納豆菌培養エキス含有製剤及び納豆菌培養エキスの保存方法 |
| PL1846412T3 (pl) * | 2005-02-07 | 2010-03-31 | Fermion Oy | Sposób wytwarzania 7-etylo-10-hydroksykamptotecyny |
| CA2591074C (en) * | 2005-02-08 | 2015-01-20 | Fermion Oy | Preparation method |
| US7662964B2 (en) * | 2005-02-08 | 2010-02-16 | Fermion Oy | Process for producing [1,4′] bipiperidinyl-1′-carbonyl chloride or hydrochloride thereof |
| CA2503099A1 (en) * | 2005-04-18 | 2006-10-18 | Kabushiki Kaisha Yakult Honsha | Pharmaceutical compositions containing camptothecins |
| ATE540698T1 (de) | 2005-07-14 | 2012-01-15 | Wellstat Biologics Corp | Krebsbehandlung mit viren, fluoropyrimidinen und camptothecinen |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4284579A (en) * | 1979-07-17 | 1981-08-18 | The United States Of America As Represented By The Of The Department Of Health & Human Services | (N-Phosphonacetyl-L-aspartato)(1,2-diaminocyclchexane)platinum(II) or alkali metal salt |
| US4399276A (en) * | 1981-01-09 | 1983-08-16 | Kabushiki Kaisha Yakult Honsha | 7-Substituted camptothecin derivatives |
| JPS58154582A (ja) * | 1982-03-10 | 1983-09-14 | Yakult Honsha Co Ltd | 新規なカンプトテシン誘導体およびその製造法 |
| JPS6019790A (ja) * | 1983-07-14 | 1985-01-31 | Yakult Honsha Co Ltd | 新規なカンプトテシン誘導体 |
| CH663353A5 (de) * | 1984-03-28 | 1987-12-15 | Joaquin Amat Larraz | Mittel gegen krebs. |
| CA1332413C (en) * | 1987-06-25 | 1994-10-11 | Kabushiki Kaisha Yakult Honsha | Camptothecin derivatives and process for preparing same |
| US5004758A (en) * | 1987-12-01 | 1991-04-02 | Smithkline Beecham Corporation | Water soluble camptothecin analogs useful for inhibiting the growth of animal tumor cells |
| US5225404A (en) | 1989-11-06 | 1993-07-06 | New York University | Methods of treating colon tumors with tumor-inhibiting camptothecin compounds |
| IT1247937B (it) * | 1991-05-16 | 1995-01-05 | Ist Naz Ric Sul Cancro | Associazione farmaceutica ad attivita' antineoplastica |
| JP3359955B2 (ja) * | 1992-07-16 | 2002-12-24 | 第一製薬株式会社 | 抗腫瘍剤 |
| AU3684395A (en) * | 1994-10-06 | 1996-05-02 | Leon T. Atlas | Use of camptothecin or derivatives thereof for the manufacture of a medicament for the treatment of viral diseases |
-
1999
- 1999-08-03 CA CA002340020A patent/CA2340020A1/fr not_active Abandoned
- 1999-08-03 ES ES99936674T patent/ES2176009T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-03 IL IL14123299A patent/IL141232A0/xx unknown
- 1999-08-03 ID IDW20010273A patent/ID27253A/id unknown
- 1999-08-03 WO PCT/FR1999/001916 patent/WO2000007605A1/fr not_active Application Discontinuation
- 1999-08-03 AT AT99936674T patent/ATE217531T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-08-03 KR KR1020017001471A patent/KR20010072228A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-08-03 CZ CZ2001382A patent/CZ295775B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-08-03 TR TR2001/00331T patent/TR200100331T2/xx unknown
- 1999-08-03 PT PT99936674T patent/PT1102594E/pt unknown
- 1999-08-03 EP EP99936674A patent/EP1102594B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-03 NZ NZ509859A patent/NZ509859A/en unknown
- 1999-08-03 HU HU0103314A patent/HUP0103314A3/hu unknown
- 1999-08-03 EA EA200100214A patent/EA002917B1/ru unknown
- 1999-08-03 DE DE69901506T patent/DE69901506T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-08-03 DK DK99936674T patent/DK1102594T3/da active
- 1999-08-03 AU AU51687/99A patent/AU771195B2/en not_active Ceased
- 1999-08-03 JP JP2000563290A patent/JP2002522392A/ja active Pending
- 1999-08-03 US US09/762,092 patent/US6476043B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-08-03 SK SK173-2001A patent/SK1732001A3/sk unknown
- 1999-08-03 GE GEAP19995779A patent/GEP20043254B/en unknown
- 1999-08-03 EE EEP200100066A patent/EE04264B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-01-26 NO NO20010454A patent/NO20010454L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-02-05 BG BG105216A patent/BG64641B1/bg unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2340020A1 (fr) | 2000-02-17 |
| CZ295775B6 (cs) | 2005-11-16 |
| BG64641B1 (bg) | 2005-10-31 |
| EA200100214A1 (ru) | 2001-08-27 |
| EP1102594B1 (fr) | 2002-05-15 |
| ID27253A (id) | 2001-03-22 |
| NO20010454D0 (no) | 2001-01-26 |
| US6476043B1 (en) | 2002-11-05 |
| PT1102594E (pt) | 2002-10-31 |
| GEP20043254B (en) | 2004-06-25 |
| KR20010072228A (ko) | 2001-07-31 |
| BG105216A (en) | 2001-10-31 |
| IL141232A0 (en) | 2002-03-10 |
| DE69901506D1 (de) | 2002-06-20 |
| HUP0103314A3 (en) | 2002-07-29 |
| AU771195B2 (en) | 2004-03-18 |
| WO2000007605A1 (fr) | 2000-02-17 |
| NO20010454L (no) | 2001-01-26 |
| HUP0103314A2 (hu) | 2002-01-28 |
| DK1102594T3 (da) | 2002-08-26 |
| EP1102594A1 (fr) | 2001-05-30 |
| CZ2001382A3 (en) | 2001-05-16 |
| TR200100331T2 (tr) | 2001-07-23 |
| SK1732001A3 (en) | 2001-06-11 |
| EE200100066A (et) | 2002-06-17 |
| NZ509859A (en) | 2003-09-26 |
| DE69901506T2 (de) | 2002-11-28 |
| ES2176009T3 (es) | 2002-11-16 |
| EA002917B1 (ru) | 2002-10-31 |
| ATE217531T1 (de) | 2002-06-15 |
| AU5168799A (en) | 2000-02-28 |
| EE04264B1 (et) | 2004-04-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7115565B2 (en) | Chemotherapeutic microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability | |
| CN102018714B (zh) | 制剂 | |
| KR100292124B1 (ko) | 온단세트론을포함하는경구조성물 | |
| JP4890732B2 (ja) | 癌治療用パクリタキセル・リポソーム組成物およびその製造方法 | |
| EP3400072B1 (en) | Formulations for treating bladder cancer | |
| EP0359184B1 (en) | Etoposide solutions | |
| JP2002522392A (ja) | 低下された消化管毒性を有するカンプトテシン誘導体の使用 | |
| NZ539046A (en) | Chemotherapeutic self-emulsifying microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability | |
| KR890000907B1 (ko) | 안정한 현탁액 제조용 고체 약물 제형의 제조방법 | |
| KR102081176B1 (ko) | 타크로리무스를 포함하는 서방형 약제학적 제제 | |
| WO2001076603A1 (fr) | Compositions medicamenteuses contenant un derive de camptothecine et un agent de regulation de ph | |
| CN111432821A (zh) | 治疗细菌感染的方法 | |
| EP1227795B1 (en) | Lipid complex of alkycyclines | |
| CN1144592C (zh) | 低胃肠毒性喜树碱衍生物的应用 | |
| MXPA01000689A (en) | Use of camptothecin derivatives, with reduced gastrointestinal toxicity | |
| JP2024518225A (ja) | 医薬組成物及びアプレピタント注射液並びに凍結乾燥粉末注射剤 | |
| TWI619716B (zh) | 含維生素ｃ或其衍生物的替莫唑胺醫藥組成物及其製備方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20050816 |
|
| RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20080726 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090310 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20090804 |